Содержание к диссертации
Введение
Обзор литературы
1.1. Современное состояние проблемы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом
1.2. Роль иммунного воспаления в развитии патологии желудочно-кишечного тракта при ревматоидном артрите
1.3. Роль оксида азота и эндотелиальной дисфункции в развитии патологии желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом
1.4. Helicobacter pylori и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта
1.5. Противовоспалительные препараты и патология ' верхних отделов желудочно-кишечного тракта
1.6. Секреция соляной кислоты и патология желудочно-кишечного тракта
Материалы и методы исследования
2.1. Клиническая характеристика больных
2.2. Методы исследования
2.2.1. Клинические методы
2.2.2. Лабораторные методы
2.2.3. Инструментальные методы
Синдром диспепсии, эндоскопические изменения верхних отделов желудочно-кишечного тракта, хеликобактерная инфекция и клинические особенности ревматоидного артрита
3.1. Синдром диспепсии у больных ревматоидным артритом
3.2. Эндоскопические изменения верхних отделов желудочно-кишечного тракта и клинические особенности больных ревматоидным артритом
3.3. Хеликобактерная инфекция и клинические особенности больных ревматоидным артритом
Глава 4. Кислотообразующая функция желудка у больных ревматоидным артритом
4.1. Кислотообразующая функция желудка и клинические особенности больных ревматоидным артритом
4.2. Влияние ингибитора протонной помпы на кислотопродукцию в желудке у больных ревматоидным артритом
Глава 5. Внутрипищеводная кислотность у больных ревматоидным артритом
5.1. Внутрипищеводный уровень кислотности и клинические особенности больных ревматоидным артритом
5.2. Влияние ингибитора протонной помпы на внутрипищеводную кислотность у больных ревматоидным артритом
Глава 6. Стабильные метаболиты оксида азота, кислотообразующая функция желудка и внутриігйщеводньій уровень кислотности у больных ревматоидным артритом
6.1. Стабильные метаболиты оксида азота и клинические особенности ревматоидного артрита
6.2. Показатели стабильных метаболитов оксида азота и кислотообразующая функция желудка у больных ревматоидным артритом 117
6.3. Показатели стабильных метаболитов оксида азота и внутрипищеводная кислотность у больных ревматоидным артритом 118
Обсуждение 120
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литературы 151
- Современное состояние проблемы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом
- Синдром диспепсии у больных ревматоидным артритом
- Кислотообразующая функция желудка и клинические особенности больных ревматоидным артритом
- Внутрипищеводный уровень кислотности и клинические особенности больных ревматоидным артритом
Введение к работе
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Современное состояние проблемы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом
Роль иммунного воспаления в развитии патологии желудочно-кишечного тракта при ревматоидном артрите
Роль оксида азота и эндотелиальной дисфункции в развитии патологии желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом
Helicobacter pylori и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Противовоспалительные препараты и патология ' верхних отделов желудочно-кишечного тракта
Секреция соляной кислоты и патология желудочно-кишечного тракта МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Клиническая характеристика больных
Методы исследования
Клинические методы
Лабораторные методы
Инструментальные методы
СИНДРОМ ДИСПЕПСИИ, ЭНДОСКОПИЧЕСКИЕ
ИЗМЕНЕНИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-
КИШЕЧНОГО ТРАКТА, ХЕЛИКОБАКТЕРНАЯ
ИНФЕКЦИЯ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ
Стр.
РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Синдром диспепсии у больных ревматоидным артритом
Эндоскопические изменения верхних отделов желудочно-кишечного тракта и клинические особенности больных ревматоидным артритом
Хеликобактерная инфекция и клинические особенности больных ревматоидным артритом
Современное состояние проблемы поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом
РА — одно из самых распространённых хронических воспалительных заболеваний суставов. Частота РА среди взрослого населения составляет 0,5-2% [10, 140, 165, 242, 293]. У подавляющего большинства пациентов наблюдается прогрессирующее течение — от медленного до быстрого с вовлечением в ревматоидный процесс различных органов и систем. Наличие системных проявлений ухудшает прогноз РА, приводя не только к развитию функциональной недостаточности и ранней инвалидизации, но и к сокращению продолжительности жизни [9, 49, 51, 345].
Патология ЖКТ встречается при РА с частотой от 13 до 62% [1, 4, 7, 15, 164]. Различия в частоте, по нашему мнению, могут быть обусловлены подбором пациентов, а также объёмом обследования и подходами к интерпретации данных клинических и инструментальных обследований. При РА могут наблюдаться нарушение моторной и секреторной функций желудка и пищевода, а так же их органические поражения [2, 4, 40, 45, 174].
В работах отечественных и зарубежных авторов функциональные расстройства органов ЖКТ выявлялись у 85% больных РА, в частности, нарушение секреторной функции - более чем у половины больных [26, 96, 174]. Была установлена зависимость функциональных нарушений желудка у больных РА от степени активности основного заболевания. При этом у 85% изменялись ферментативная (пепсиногенобразующая), у 80% — экскреторная, у 71% — ре-зорбтивная, у 63,3% — кислотообразующая функции. У 35% из них отмечались анацидное и гипоацидное состояние желудочной секреции [121, 145].
В то же время, в работах других авторов было показано, что снижение кислотообразующей и протеолитической функций желудка у больных РА не зависело от степени активности процесса. А степень регрессии кислотообразующей деятельности желудка в сложнорефлекторной фазе находилась в пря мой зависимости от длительности заболевания [176]. Другие авторы также сообщают об изменениях кислотообразующей функции желудка у больных РА [10,30, 141].
Ряд исследователей отмечают более чем у половины больных РА значительное снижение кислотообразующей функция желудка вплоть до анацидно-сти, что при гистологическом исследовании проявляется резкой атрофией желёз [31]. Некоторые же авторы обнаружили, что и при неизмененной слизистой оболочке наблюдалось снижение выработки свободной соляной кислоты (HCL) [7, 26, 96, 145]. По результатам других исследований, у обследованных больных РА с гастропатиями и без гастропатий выявлено удлинение времени закислення в 90% и 70% случаев соответственно, что считается фактором риска развития в последующем повреждений СОЖ. При этом выявлялась зависимость кислотообразующей функции желудка от приёма различных лекарственных препаратов, в частности, НПВП [2].
Результаты исследований состояния моторной функции желудка у больных РА противоречивы. Так, при проведении рентгеноскопического исследования желудка у 82% пациентов обнаружены изменения моторной функции в сторону преобладания повышенного тонуса [174]. Между тем, другим автором при проведении электрогастрографии выявлен нормокинетический тип моторной функции желудка у большинства больных РА вне зависимости от степени активности основного заболевания [176]. Клинически нарушения функции желудка проявляются диспептическими симптомами — снижением аппетита, чувством тяжести и болями в эпигастрии [9, 83, 138, 145, 174].
Функциональные изменения пищевода у больных РА отличаются по своему характеру субъективными неприятными ощущениями, а именно, проявлениями гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР) — изжогой, отрыжкой, тошнотой, дисфагией, икотой, рвотой и ощущением кома за грудиной [82, 209, 275, 377]. Частота жалоб, предъявляемых больными РА, со стороны ЖКТ варьирует от 36,6 до 75% [4, 84, 141, 145, 209, 377].
Поражение верхних отделов ЖКТ у больных РА не ограничивается функциональными нарушениями. Органические поражения СОЖ и СОП проявляются гастритом, дуоденитом, язвенной болезнью [9, 15, 16, 30, 51, 174] и рефлюкс-эзофагитом [82, 177, 209].
Отдельными авторами при морфологическом исследовании были выявлены структурные изменения СОЖ почти у 100% больных РА [31]. У всех больных наблюдались выраженная инфильтрация слизистой желудка плазматическими, лимфоидными клетками, фибробластами, лимфоцитами. Выявлялась прямая корреляция между выраженностью морфофункциональных изменений желудка и давностью, тяжестью и активностью РА. Другими авторами [7, 26, 96, 145] с помощью биопсии СОЖ обнаружены различные формы хронического гастрита у больных РА. При гистологическом исследовании биопта-тов СОЖ определялся поверхностный гастрит, гастрит с поражением желёз без атрофии, умеренно выраженный и выраженный атрофический гастрит. При этом изменения в СОЖ были больше выражены при средних и максимальных степенях активности основного заболевания и не только у больных с развернутой стадией заболевания, но уже и на ранней стадии. Однако имеются данные, что степень выраженности морфофункциональных нарушений СОЖ у больных РА зависит не столько от степени активности процесса, сколько от длительности течения заболевания [161].
Другими авторами при обследовании 120 больных РА было установлено, что основным клиническим и эндоскопическим проявлением патологии желудка при РА является хронический гастрит, который выявляется в 85,8% всех случаев (антральный — у 56,7%, фундальный — у 15%, пангастрит — у 14,1% больных); при этом у 19,6% больных первые клинические проявления гастрита возникают одновременно с суставным синдромом, ещё до приёма или на фоне кратковременного назначения антивоспалительной терапии.
Синдром диспепсии у больных ревматоидным артритом
Helicobacter pylori (Нр) — грамотрицательная спиралевидная бактерия с несколькими жгутиками, микроаэрофильная, выделяющая в большом количестве уреазу. Она играет важную роль в развитии целого ряда гастроэнтерологических заболеваний. Впервые бактерия выделена MJ.Mafhall и J.K.Warren в 1982 году из ткани желудка [42, 302, 365]. Обычно Нр обитает в слизистой оболочке пилорического отдела желудка, реже — в теле и его фундальном отделе. На кишечном эпителии двенадцатиперстной кишки (ДНК), в пищеводе и прямой кишке Нр практически не встречается [71, 317]. Более чем 90% бактерий находится в слое слизи, покрывающей эпителий, 10% — непосредственно контактируют с поверхностью клеток желудочного эпителия. Продвижение Нр по вязкой слизи обеспечивается наличием 5-6 жгутиков [115, 335]. Бактерии, проникнув через защитный слой слизи, адгезируются на покровно-ямочном эпителии и могут проникать в цитоплазму эпителиальных клеток с последующей межклеточной трансмиссией [54, 70, 341]. Все виды Нр продуцируют муциназу, расщепляющую гликопротеин слизисто-бикарбонатного слоя, покрывающего желудочный эпителий, а также могут вызывать дегрануляцию нейтрофилов с высвобождением цитотоксических белков и активных метаболитов кислорода. Кроме того, повышается уровень фосфолипаз А2 и С, воздействующих на фос-фолипидный слой. Это обеспечивает тесный контакт Нр с поверхностью клеток желудочного эпителия [71, 329, 335]. Обнаружено, что эти микроорганизмы синтезируют супероксиддисмутазу и каталазу, которые непосредственно повреждают клетки желудка, разрушают его фосфолипидный слой на поверхно сти слизистого геля желудка, уменьшают толщину слоя слизи, при этом собственная HCL и пепсин разрушают эпителий [317].
Важным фактором выживания бактерии в кислой среде желудка является её способность расщеплять мочевину и продуцировать уреазу, в результате чего вокруг микроба образуется слой углекислого газа и аммиака. Под действием «аммиачного облака» путём прямого токсического действия нарушаются клеточное дыхание, энергетический обмен клетки эпителия желудка, происходит разрушение желудочного барьера [14, 42, 97, 180, 302]. При прикреплении Нр к эпителиоцитам желудка организм человека отвечает воспалительной реакцией на присутствие бактерий, однако иммунная система не способна к эрадикации бактерий. Нр внедряется в СОЖ, связывается с антигенами гистосовместимо-сти на поверхности эпителиальных клеток желудка и индуцирует апоптоз и атрофию СОЖ [54, 70, 321, 326, 351]. Различные штаммы бактерий оказывают неодинаковое повреждающее действие на СОЖ [97, 357, 369, 376]. В геноме значительной части Нр (50-60%) имеются гены, ассоциированные с повышенной патогенностью микроорганизма. Ряд авторов [157, 170, 317, 351, 369] установили, что у лиц, инфицированных содержащими гены Cag А и Vac А, чаще развиваются тяжелые гистологические изменения в СОЖ в виде геморрагического гастрита и изъязвлений. В то же время, по данным других исследователей, Cag A/Vac А генотип не влияет на проявление вирулентных свойств Нр [148,254,257].
При изучении защитных механизмов СОЖ, в частности, простагланди-нов, было показано, что уровни простагландина-Е2 в слизистой желудка выше при ассоциации поражения с Нр. Уровень простагландина существенно снижается при исчезновении Нр и обратно пропорционально толщине слоя слизистого геля [324].
Одни авторы [14, 231] считают, что описанные свойства бактерий всегда являются причиной видимых изменений в СОЖ даже в случаях бессимптомного носительства. Однако есть работы, не подтверждающие это положение [207]. Существует мнение, что Нр является компонентом «нормальной» микрофлоры человека [229]. В пользу этого свидетельствует высокая распространённость Нр
в популяции. В развивающихся странах мира более 80% людей инфицированы этим микроорганизмом к 10-летнему возрасту. Очевидно, что у большинства людей ХИ протекает бессимптомно и не приводит к развитию язвы или других болезней. Более того, она, вероятно, приносит пользу человеку [229, 336]. Нр является условно-патогенным микробом и не представляет своих патогенных свойств, пока не нарушается равновесие в микроэкологической системе СОЖ. Причиной равновесия являются эндогенные (иммунные, наследственные) [97] и экзогенные (токсические, медикаментозные и др.) факторы [178]. К настоящему времени установлена высокая частота (100%) выявления Нр при обострении хронического гастрита и язвенной болезни. Описаны случаи самозаражения культурой Нр с развитием клинической и морфологической картины гастрита [97, 180] и поражение желудка при хроническом гастрите, связанном с Нр, выражено сильнее, чем при хроническом гастрите без инфицирования [184]. При этом тяжесть поражения и частота обострений [109] зависят от числа бактерий. При развитии тяжелых эрозивных изменениях в слизистой оболочке обсеме-нённость Нр встречается чаще [20, 54, 55]. Так, частота инфицирования Нр у больных с язвой желудка, не связанной с приёмом НПВП, составляет около 80% [22, 97].
В исследованиях зарубежных и отечественных авторов показано, что эра-дикационная терапия приводила к снижению количества больных язвенной болезнью желудка (ЯБЖ) и двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) на 90% [83, 87, 310], к уменьшению числа рецидивов ЯБДПК в течение 6 месяцев на 80% [350]. Также отмечено, что с проведением эрадикационной терапии исчезали клинические и морфологические признаки хронического гастрита В [97], уменьшались явления атрофии в слизистой желудка [357].
Кислотообразующая функция желудка и клинические особенности больных ревматоидным артритом
1) Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и ДПК проводилось больным РА для выявления поражения верхних отделов ЖКТ (эрозии и язвы желудка, ДПК, рефлюкс-эзофагит) с помощью эзофагофиброгастродуоде-нооскопа Olympus XQ 30. 2) Ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических суставов для определения наличия и выраженности явлений синовита проводилось с помощью ультразвукового аппарата Acuson 128 ХР. 3) УЗИ внутренних органов брюшной полости проводилось по показаниям для выявления экстраартикулярных проявлений заболевания и возможных осложнений терапии с помощью ультразвукового аппарата Acuson 128 ХР. Определяли размеры, расположение, структуру печени, поджелудочной железы, селезёнки, толщину стенки желчного пузыря, диаметр общего желчного протока, сосудистый рисунок печени, а также, наличие конкрементов в полости желчного пузыря. 4) Стандартные рентгенограммы периферических суставов использовались для определения рентгенологической стадии заболевания у всех пациентов, оценка производилась по Steinbroker. 5) Исследование кислотообразующей функции желудка и внутрипище-водного уровня кислотности проведено 40 больным РА. Исследование проводилось методом 24х-часовой интрагастральной рН-метрии с помощью прибора ацидогастромонитора суточного носимого АГМ-24МП, - «Гастроскан-24» (Россия, Фрязино). Исследование рН у больных проводилось в динамике: первое — через 5 дней после отмены антисекреторных препаратов, второе - через 5 дней перорального приёма антисекреторных препаратов. Определяли минимальное, максимальное и среднее значения рН в теле желудка, а также, время с рН 1,6, процент времени с рН 1,6, время с рН в диапазоне от 1,6 до 2,0, процент времени с рН в диапазоне от 1,6 до 2,0. Кроме того, мы определяли время закислення в минутах (время, в течение которого рН не превышала 3,0 ед.).
Нами не было рассчитано время консумции после приёма пищи (время, за которое показатели рН возвращаются к исходным значениям после приёма пищи), так как по результатам большинства исследований данный показатель не был рассчитан компьютерной программой. Изменения рН после еды чаще происходило постепенно, а не резко, что и затруднило расчёты программой времени консумции.
При расшифровке показаний рН в пищеводе мы определяли время с рН в диапазоне от 4,0 до 7,0 ед. (нормальный уровень колебания рН в пищеводе), пищеводный клиренс - отношение времени с рН менее 4,0 ед. за время исследо- вания к общему числу рефлюксов за это время (в норме пищеводный клиренс составляет в среднем 400 секунд (6,7 минут), рефлюкс-индекс - отношение общего числа рефлюксов к общему времени исследования.
Для диагностики ГЭРБ исследовали желудочно-пищеводные рефлюксы. При оценке кислых ГЭР использовали общепринятые показатели по DeMeester [225]: общее время с рН менее 4,0 ед. в процентах; время с рН менее 4,0 ед. при вертикальном и горизонтальном положении тела в процентах; общее число рефлюксов за сутки; число длительных рефлюксов, продолжительностью более 5 минут каждый; длительность наиболее продолжительного рефлюкса в минутах. На основании этих данных рассчитывался обобщённый показатель повреждения СОП DeMeester. При оценке щелочных ГЭР использовали следующие показатели рН-граммы: общее время с рН более 8,0 ед. в процентах; время с рН более 8,0 ед. при вертикальном и горизонтальном положении тела в процентах; общее число рефлюксов за сутки; число длительных рефлюксов, продолжительностью более 5 минут каждый; длительность наиболее продолжительного рефлюкса в минутах.
ГЭР кислый расценивали как физиологический, если забросы были небольшими по продолжительности и частоте, возникали не более 46,9 раз в сутки, продолжительностью до 5 минут, в основном после еды, в вертикальном положении, характеризующие их цифровые показатели были в пределах нормы по DeMeester. Если время, в течение которого в пищеводе регистрировалась кислая среда, превышало 4,5% от общего времени исследования (более 1 часа за сутки), продолжительность самого длительного рефлюкс-эпизода превышала 19,8 минут, а количество рефлюксов кислых длительностью более 5 минут было более 3,5 - делалось заключение о наличие патологического кислого ГЭР.
ГЭР щелочной расценивали как физиологический, если забросы были небольшими по продолжительности и частоте, возникали не более 27 раз в сутки, продолжительностью до 5 минут. Подъёмы рН в пищеводе выше 8,0 ед. более 27 раз за сутки (при рН в пищеводе выше 8,0 ед. более 16,5% от общего времени исследования), при продолжительности самого длительного рефлюкса более 93,41 минуты, при количестве рефлюксов длительностью более 5 минут свыше 13,8 эпизодов - щелочной ГЭР расценивались как патологический щелочной ГЭР.
Внутрипищеводный уровень кислотности и клинические особенности больных ревматоидным артритом
Соляная кислота в высокой концентрации (рН 1,5) наделена способностью вызывать повреждения СОЖ [50, 196, 311]. Наиболее высокие и относительно стабильные её показатели выявляются в теле желудка [50, 311]. Поэтому кислотность интрагастрального содержимого принято рассматривать не только как показатель пищеварительной активности желудка, но и как меру его агрессивных свойств.
Наибольшее значение имеют продолжительность гиперхлоргидрии в позднем постпрандиальном периоде и показатели кислотности, которые превышают оптимальный для действия пепсина уровень, соответствующий рН 1,6-1,5 (30-40 ммоль/л). Протеолитическая активность в желудке при гиперхлоргидрии (рН 1,5) не повышается, но агрессивные свойства содержимого возрастают за счёт увеличения его кислотности [103]. Кислые желудочные протеина-зы способны разрушать нативные животные белки только в кислой среде [38].Оптимальной для жизнедеятельности Нр является слабокислая среда в диапазоне рН от 3,5 до 5,0. Более кислая среда (рН 3), а также щелочная среда, а именно при рН 8 [39, 192], являются губительными для Нр [316].
Одним из основных методов при оценке кислотообразующей функции желудка являются кратковременная (до 3 часов) или продолжительная (от 3 до 24 часов) интрагастральная рН-метрия [78, 103, 143, 193]. Суточный рН-мониторинг также позволяет определить характер моторных нарушений со стороны верхнего отделов пищеварительного тракта практически непрерывно и на протяжении длительного времени (в естественных условиях), связать клинические проявления с показателями кислотности желудочного сока, а по динамике внутрижелудочного рН объективно оценить эффективность проводимой терапии и подобрать оптимальную частоту и ритм приёма препаратов, регулирующих кислотность желудочного содержимого [39, 61, 103, 107].
В данном разделе работы мы приводим результаты изучения кислотообразующей функции желудка у 40 больных с достоверным РА с помощью определения интрагастральной кислотности методом 24х-часовой интрагастральной рН-метрии с использованием прибора ацидогастромонитора суточного носимого АГМ-24МП - «Гастроскан-24» (Россия, Фрязино). Исследование рН у больных РА проводилось в динамике: первое - через 5 дней после отмены антисекреторных препаратов, второе - через 5 дней перорального приёма антисекреторных препаратов. Мы определяли минимальное, максимальное и среднее значения рН в теле желудка, а также, время с рН 1,6, процент времени с рН, 1,6, время с рН в диапазоне от 1,6 до 2,0, процент времени с рН в диапазоне от 1,6 до 2,0. Кроме того, мы определяли время закислення в минутах (время, в течение которого рН не превышала 3,0 ед.), так как риск развития ЭВИ СОЖ увеличивается, если этот период времени составляет более 360 минут.
Уровень рН в базальный период для тела желудка в пределах от 1,6 до 2.0 рассматривали как нормоцидность, рН менее 1,5 - гиперацидность, рН от 2.1 до 6,0 - гипоацидность и рН свыше 6,0 - анацидность. Время закислення считали нормальным в пределах 360 минут.
Кислотообразующую функцию исследовали у 40 больных с достоверным РА. При этом проводили изучение возможной связи кислотопродукции желудка с клиническими особенностями РА, СД, ХИ, развитием ЭВИ, с видами предшествующей терапии ГКС и различными группами НПВП, а также влияние ИПП омепразола (ОМЕЗА) на показатели интрагастральной кислотности.
Клинико-лабораторная характеристика обследованных больных представлена в таблице 4 (глава 2). У 40 больных РА, которым была проведена ЭФГДС, выявлены различные виды патологических эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ: поверхностный гастрит - у 27, дуоденит - у 8 больных, бульбит - у 2 пациентов, ЯБДПК - у 7, ЯБЖ - у 1 больного, эрозии желуд ка - у 1 пациента и у одного обследованного — эрозии ДГЖ. СД наблюдался у больных (85,0 %).
При изучении интрагастральной кислотности у больных РА до приёма антисекреторных препаратов нами были получены следующие результаты (таблица 24).
