Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор данных литературы 11
1.1. Эпидемиология заболеваний 11
1.2. ХОБЛ- системное заболевание 12
1.3. Особенности коморбидного состояния пациентов 18
1.4. Трудности диагностики ХОБЛ у больных ХСН 23
1.5. Трудности лечения больных ХСН при сочетании с ХОБЛ 29
1.6. Прогнозирование ухудшения ХОБЛ у больных ХСН 38
ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования 41
2.1. Отбор пациентов в исследование 41
2.2. Общая характеристика пациентов с ХСН, включенных в сравнительное проспективное исследование 43
2.3. Методы исследования 47
2.4. Статистическая обработка данных 53
ГЛАВА 3. Результаты проведенного исследования 57
3.1. Особенности больных ХСН в сочетании с ХОБЛ 57
3.2. Особенности больных ХСН в сочетании с ХОБЛ при анализе данных в ходе терапии в течение 1 года 72
3.3. Сравнительная характеристика эффективности и безопасности терапии различными Р-АБ (небиволол, бисопролол, карведилол). Анализ в подгруппах 95
3.4. Прогнозирование уровня ОФВ у пациентов ХСН с сопутствующей ХОБЛ через 12 месяцев на фоне комбинированной терапии, включающей Р-АБ 106
3.5. Прогнозирование возникновения клинически значимого нарастания бронхообструктивного синдрома на фоне терапии Р-АБ (небиволол, бисопролол, карведилол) пациентов с ХСН с сопутствующей ХОБЛ (СТРЕЛА) 108
ГЛАВА 4. Обсуждение 111
4.1. Особенности ХСН у больных с сопутствующей ХОБЛ 111
4.2. Эффекты применения Р-АБ у больных с ХСН с сопутствующей ХОБЛ 116
4.3. Прогнозирование прогрессирования бронхообструктивного синдрома на фоне терапии Р-АБ больных с ХСН в сочетании с ХОБЛ 125
Выводы 129
Практические рекомендации 130
Список литературы 131
- ХОБЛ- системное заболевание
- Общая характеристика пациентов с ХСН, включенных в сравнительное проспективное исследование
- Особенности больных ХСН в сочетании с ХОБЛ при анализе данных в ходе терапии в течение 1 года
- Эффекты применения Р-АБ у больных с ХСН с сопутствующей ХОБЛ
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Важность рассмотрения вопросов, связанных с совместным течением ХСН и ХОБЛ, обусловлена высокой распространенностью этих заболеваний в общей популяции [Task Force on Heart Failure of the European Society of Cardiology: Guidelines for the diagnosis of heart failure, 1995; Warne PJ., 2000; Казанцев В.А. и др., 2006] и их частым сочетанием. Наличие сочетанной кардио-пульмональной патологии является прогностически неблагоприятным вследствие взаимного отягощения заболеваний, поэтому своевременная диагностика и начало терапии очень важны для таких пациентов. В ежедневной клинической практике соблюдение рекомендаций по лечению ХСН находит немало препятствий в условиях коморбидности. Так, возможность назначения -адреноблокаторов (-АБ) у больных ХОБЛ остается предметом дискуссий. На основе выполненных мета-анализов [Andrus M.R. et al., 2004; Salpeter S. et al., 2003; Salpeter S. et al., 2008] можно сделать заключение, что использование селективных -АБ эффективно и приводит к незначимому ухудшению бронхообструктивного синдрома. Использование неселективных -АБ также может быть оправдано, но при условии отсутствия обратимой бронхообструкции [Expert consensus document on -adrenergic receptor blockers; , et. al., 2002]. Проведенные исследования, вошедшие в мета-анализы, характеризуются разнообразием условий в которых они проводились: длительности наблюдения, используемых -АБ, наличия сопутствующей бронходилатационной терапии, сердечно-сосудистой патологией, по поводу которой назначались -АБ. Это не позволяет экстраполировать их на больных ХСН.
К настоящему времени задача достоверного прогнозирования течения ХОБЛ не решена, и огромное число публикаций с многочисленными моделями для выявления предикторов прогрессирования этого заболевания являются тому подтверждением [. et al., 1983; , et al., 1988; , et al., 1989; , ., 1993; Annemie M. W. J. Schols, 1998; , et al., 2005; , Casanova C, et al., 2008]. В случае сочетания ХСН и ХОБЛ поднимается вопрос о влиянии сердечной недостаточности на течение ХОБЛ. Таким образом, предсказание течения бронхо-легочного заболевания в условиях коморбидности становится еще сложнее и освещения этой проблемы в литературе пока нет (базы данных PubMed, Medline, Medscape до июня 2007года по ключевым словам «COPD», «airway hyperresponsiveness in COPD», «predictors of worsening COPD», «predictors of worsening COPD with HF»).
Итак, на сегодня основными проблемами остаются:
-
Своевременная диагностика ХОБЛ при ХСН;
-
Безопасность длительного применения -АБ на фоне стандартизированной современной терапии ХОБЛ;
-
Возможность прогнозирования течения ХОБЛ на фоне терапии -АБ.
Цели исследования: охарактеризовать клинико-функциональные особенности больных с сочетанием хронической сердечной недостаточности и хронической обструктивной болезни легких и провести оценку возможности применения различных -АБ у этих пациентов.
Задачи исследования
-
Изучить особенности функционального статуса и течения ХСН и сравнить эффективность лечения, включающего -АБ, у больных в зависимости от наличия ХОБЛ.
-
Исследовать влияние длительной терапии -АБ больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ на функциональное состояние бронхолегочной системы и течение ХОБЛ.
-
Выявить предикторы, затрудняющие применение -АБ, у больных ХСН в сочетании с ХОБЛ.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Сопутствующая ХОБЛ утяжеляет кардиальный статус у больных с ХСН и затрудняет точную оценку функционального класса ХСН.
-
Терапия -АБ улучшает клинический статус больных ХСН, сопровождается снижением числа госпитализированных больных вне зависимости от наличия сопутствующей ХОБЛ. Кардиоселективные -АБ (небиволол и бисопролол) более безопасны и эффективны, чем карведилол у большинства пациентов с сопутствующей ХОБЛ.
-
К факторам, позволяющим прогнозировать нарастание бронхообструктивного синдрома на фоне терапии -АБ больных ХСН с сопутствующим ХОБЛ, относятся: тяжесть бронхообструктивного синдрома, интенсивность курения в настоящее время и адекватная бронхолитическая терапия.
Научная новизна. Выявлена переоценка вклада ХСН в функциональный статус больных при сопутствующей ХОБЛ. Определены причины завышения ФК ХСН, и на основе данных математического прогнозирования обосновано исследование содержания мозгового натрийуретического пептида в крови для правильной оценки клинического состояния пациентов с сочетанием этих заболеваний. Показана эффективность и безопасность длительного применения рекомендованных для лечения сердечной недостаточности -АБ у больных ХСН и сопутствующей ХОБЛ и обосновано преимущество использования кардиоселективных -АБ.
Практическая значимость работы. Разработаны рекомендации использования определения МНП в крови в дополнение к рутинным методам оценки (клинико-анамнестические данные, результаты эхоардиографии, ФВД) для правильной оценки функционального класса больных ХСН в сочетании с ХОБЛ. Разработаны рекомендации по терапии, включающей безопасное применение -АБ, у больных ХСН с сопутствующей ХОБЛ. Разработан и апробирован метод прогнозирования нарастания бронхообструктивного синдрома на фоне терапии ХСН, включающей -АБ.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практическую работу кардиологических отделений ФГУ «Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова Росмедтехнологий» и пульмонологического отделения кафедры госпитальной терапии ГОУ «Санкт-Петербургского Государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова».
Апробация работы. Результаты выполненных исследований были доложены на конференциях: молодых ученых-кардиологов в рамках Всероссийской конференции «Достижения отечественной кардиологии» в июне 2005г. (Москва); I конгрессе Общероссийской общественной организации Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность 2006» в декабре 2006г. (Москва); на XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания; на II конгрессе Евроазиатского респираторного общества в ноябре 2006г.; на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения сердечно-сосудистых и эндокринологических заболеваний» в 2007г. (Санкт-Петербург); на I Интернациональном конгрессе по кардиомиопатиям и сердечной недостаточности в марте 2007г. (Киото, Япония); на Европейском конгрессе «Heart Failure 2006» в июне 2006г (Хельсинки, Финляндия) и Европейском конгрессе «Heart Failure 2008» в июне 2008г. (Милан, Италия); на научно-практической конференции – XII Булатовские чтения «Актуальные вопросы пульмонологии и клинической аллергологии – врачу общей практики» в июне 2008г. (Санкт-Петербург); на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «Пульмонология» в рамках XV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» в апреле 2008г. (Москва).
Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, главы собственных данных, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и заключений о внедрении результатов исследования. Работа иллюстрирована 21 таблицей и 17 рисунками. Список литературы содержит 45 отечественных и 157 иностранных источников.
ХОБЛ- системное заболевание
ХОБЛ как системное заболевание стало рассматриваться относительно недавно. И вошло в определяющую характеристику этого заболевание только с 2006г.
ХОБЛ присущ ряд системных проявлений, таких как кахексия, анемия, остеопороз, сердечно-сосудистые заболевания. Предполагается, что взаимосвязь между местным и системным воспалением осуществляют: 1) выход стрессиндуцированных цитокинов и свободных радикалов из бронхо-легочной системы в системную циркуляцию; 2) активация лейкоцитов периферической крови или клеток-предшественников в костном мозге; 3) стимуляция костного мозга и печени провоспалительными медиаторами, высвобождаемыми воспалительными и структурными клетками.
При ХОБЛ выявляется повышение уровня маркеров воспаления в периферической крови (С-реактивный белок — СРБ, фибриноген, лейкоциты, провоспалительные цитокины ИЛ 1(3, ИЛ6, ИЛ8, фактор некроза опухолей — ФНОа). Наличие системного воспаления у больных ХОБЛ стабильного течения показано в мета-анализе W.Q.Gan и соавт., в котором было рассмотрено 14 исследований, посвященных изучению маркеров системного воспаления при ХОБЛ [Gan W.Q. et al, 2004]. В целом уровень провоспалительных цитокинов и других медиаторов у больных ХОБЛ значительно превышал таковой в группах сравнения: СРБ — на 1,86 мг/л (95% доверительный интервал — ДИ: 0,75— 2,97 мг/л); фибриноген — на 0,37 г/л (95% ДИ: 0,18—0,56 г/л); ФНОа — на 2,64 пг/мл (95% ДИ: -0,44—5,72 пг/мл). Выраженность воспалительного ответа у больных ХОБЛ прогрессивно увеличивалась по мере прогрессирования заболевания (т.е. снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду — ОФВ0. Кахексия.
«Необъяснимое» снижение массы тела встречается у 10—15% больных с легкими и среднетяжелыми стадиями ХОБЛ и у 50% больных — с тяжелыми (т.е. при наличии хронической гипоксемии). Основная причина этого — потеря мышечной массы, в то время как уменьшение жировой массы имеет меньшее значение. В развитии кахексии недостаточное потребление пищи играет относительно небольшую роль (за исключением эпизодов обострения заболевания). Более важным значением обладает увеличение базального метаболического уровня, т.е. повышенное «сжигание топлива» организмом. Причиной повышенного базального метаболического уровня может быть увеличение потребления кислорода (V02) дыхательными мышцами вследствие возрастания работы дыхания. Однако и другие, «нереспираторные», скелетные мышцы также характеризуются высоким V02. Среди причин высокого V02 обсуждается роль системного воспаления, гипоксии, некоторых лекарственных препаратов, которые часто принимают больные ХОБЛ (р\-агонисты). Дисфункция скелетных мышц (ДСМ).
ДСМ часто встречается у больных ХОБЛ. ДСМ характеризуется функциональными (снижение силы и выносливости мышц, изменение активности ферментных систем) и анатомическими (атрофия, нарушение соотношения миофибрилл) изменениями, которые приводят к снижению физической работоспособности. Традиционно считается, что главной причиной нарушения толерантности к физическим нагрузкам при ХОБЛ является развитие одышки, однако в ряде случаев больные ХОБЛ прекращают выполнять нагрузки из-за утомления мышц ног, в основе чего лежит ДСМ. ДСМ слагается из 2 феноменов: атрофии мышц (митохондриальные нарушения, потеря сократительных белков); нарушения функции «оставшейся» мускулатуры. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе ДСМ, изучены недостаточно. Основные причины ДСМ у больных ХОБЛ — малоподвижный образ жизни, системное воспаление, оксидативный стресс, низкий питательный статус, гипоксемия и др. Каждая из приведенных причин вносит свой вклад в развитие ДСМ. Одним из наиболее важных факторов является малоподвижный образ жизни. Физическая активность больных ХОБЛ чрезвычайно низка. По данным недавно опубликованного исследования F.Pitta и соавт., больные ХОБЛ (возраст — 64±7 лет, ОФВі — 43=Ы8%) в течение суток двигались лишь 44±26 мин; намного меньше времени, чем их ровесники-добровольцы, они проводили в положении стоя, значительно больше — в положении сидя и лежа [Pitta F. et al., 2005]. Общее время нагрузки больных ХОБЛ в данной работе хорошо коррелировало с силой скелетных мышц, что свидетельствует о существенной роли малоподвижного образа жизни в развитии ДСМ, т.е. налицо так называемая атрофия от бездействия.
Важное значение в генезе ДСМ при ХОБЛ имеет системное воспаление. Центральную роль в развитии скелетных миопатий играет ФЫОа. В работе М. Di Francia уровень ФНОа у больных ХОБЛ с кахексией приблизительно в 10 раз превышал нормальные значения (70,2 против 7,8 пг/мл; р 0,001); в то же время уровень ФНОа у больных ХОБЛ без кахексии не отличался от нормы (6,7 пг/мл) [Di Francia М, et al., 1994J. Влияние цитокина ФНОа на скелетную мускулатуру реализуется некоторыми «прямыми» эффектами — анорексией, изменением уровня циркулирующих гормонов и катаболических цитокинов, изменением чувствительности тканей к данным факторам. Кроме того, ФНОа оказывает негативное действие на скелетные мышцы «непрямым» путем — посредством активации фактора транскрипции NF-kB, который нарушает дифференцировку и восстановление мышечной ткани.
Таким образом, ДСМ является причиной низкой толерантности больных к физическим нагрузкам и низкой повседневной активности, снижения качества жизни, в связи с чем повышаются затраты на лечение, снижается выживаемость больных. Остеопороз.
Общая характеристика пациентов с ХСН, включенных в сравнительное проспективное исследование
Все исследованные больные наблюдались в диспансерной группе специализированного отделения сердечной недостаточности НИЛ «сердечной недостаточности» ФГУ «ФЦСКЭ им. В.А.Алмазова». Включение в исследование осуществлялось только после подписания информированного согласия и соответствия критериям включения и отсутствия критериев исключения. Ход исследования был одобрен локальным Этическим Комитетом при ФГУ «ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова». В основную группу (п=80) вошли мужчины (п=72) и женщины (п=8) от 37 до 80 лет (средний возраст составил 61,0±8,4 лет) с ХСН II-IV ФК, на фоне фракции выброса левого желудочка (ФВлж) по Simpson 41±5% и сопутствующей ХОБЛ с ОФВі 68±10% от должного. В контрольную группу (п=20) - пациенты (14 мужчин) от 40 до 78 лет (средний возраст составил 60,9±9,9 лет) с ХСН II-IV ФК ФВлж по Simpson 38±7% без сопутствующей ХОБЛ.
После включения больного в исследование проводилась коррекция плановой терапии, согласно принятым рекомендациям по ведению имеющихся заболеваний: ИБС, ГБ, ХСН и ХОБЛ. Терапия кардиальной патологии (ИБС, ГБ, ХСН) в группе пациентов ХСН без сопутствующей ХОБЛ включала ИАПФ/АРАь р-АБ, статины, дезагреганты или непрямые антикоагулянты, мочегонные средства, при наличии показаний - дигоксин, верошпирон, кордарон, нитросодержащие препараты. В основной группе кардиальная терапия была аналогичной за исключением назначения Р-АБ. Базисная терапия ХОБЛ включала М-холинолитики (тиотропиум бромид в дозе 18мкг или ипротропиум бромид 160мкг/сут), при наличии показаний беклометазон в дозе 1600-2000мкг/сут. На фоне проведенной в течение одного месяца базисной терапии ХОБЛ пациенты основной группы были рандомизированы в 4 подгруппы (п=20 в каждой подгруппе) для проведения терапии р-АБ.
Рандомизация проводилась с использованием компьютерной программы (ППП STATISTICA 6.0) генератора случайных чисел. Значения от 1 до 20 соответствовали 1 подгруппе (назначался небиволол), от 21 до 40 - 2-ой подгруппе (бисопролол), от 41 до 60 — 3-ей подгруппе (карведилол), от 61 до 80 - 4-ой подгруппе (без Р-АБ). Назначение Р-АБ и увеличение дозы до оптимальной проводили согласно общепринятой схеме (талица 3) [Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003 г. и второй пересмотр, проект, 2006г.; АСС/АНА, 2005].
Стадию ХСН определяли согласно отечественной классификации ВНОК/ОССН (2002г). [Национальные рекомендации по диагностике и лечению ХСН, 2003г. и второй пересмотр, проект, 2006г.], тяжесть ХОБЛ - согласно классификации GOLD 2003, 2006гг.
Все пациенты получали стандартную терапию ХСН, ХОБЛ и имеющейся фоновой кардиальной патологией. Терапия сердечно-сосудистой патологии в основной (ХСН+ХОБЛ, терапия [3-ЛБ), контрольной (ХСН без ХОБЛ, терапия Р-АБ) и группе ХСН+ХОБЛ без терапии Р-АБ, соответственно, включала: ИАПФ или антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) (100% пациентов во всех 3-ех группах), Р-АБ (100% пациентов в основной и контрольной группах), мочегонные препараты (100% пациентов во всех 3-х группах пациентов), верошпирон (66%, 65% и 50% пациентов, соответственно), по показаниям дезагреганты (32%, 55% и 50%о пациентов, соответственно) или непрямые антикоагулянты (68%, 45% и 50% пациентов, соответственно), кордарон (10%), 20% и 20% пациентов, соответственно), амлодипин (12%, 10% и 15% пациентов, соответственно), дигоксин (20%о, 15% и 15% пациентов, соответственно), нитраты (30%, 50% и 65% пациентов, соответственно). Пульмонологическая терапия в основной группе и группе больных ХСН+ХОБЛ без терапии Р-АБ включала: короткодействующие М-холинолитики (100%) в обеих группах) и пролонгированные М-холинолитики (65% и 60% пациентов, соответственно), по показаниям - ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) - беклометазон (25% и 25% пациентов, соответственно). Результаты проведенного обследования вносили в базу данных, насчитывающую в итоге 400 переменных.
Определение ФВлж по данным ЭХО-кардиографии (ЭхоКГ).
ЭХО-кардиографическое исследование проводили в двухмерном и М-модальном режимах с помощью аппарата «Vingmed,GE System Five» (Германия). Исследование выполняли в положении больного лежа на боку в двух- и четырехкамерной позициях. Измерение фракции выброса ЛЖ проводили в двухмерном режиме по формуле Simpson. ЭхоКГ осуществляли врачи отделения функциональной диагностики ФГУ «ФЦСКЭ имени В.Л. Алмазова Росмедтехнологий» Н.А. Новикова и Е.И. Рубашкина. Оценка клинического состояния больных ХСН (ШОКС).
Шкала R. Cody [Cody R., 1993] для оценки клинического состояния больных ХСН, модифицированная В.Ю. Мареевым в 2000 году, состоит из 10 пунктов. Каждый пункт оценивается в баллах. Наихудший результат оценивается как максимально возможное число баллов — 20. В процессе осмотра больного проводился сбор жалоб и физикальное обследование, на основе которых заполнялись 10 пунктов шкалы. После суммирования баллов каждого пункта итоговое количество баллов заносили в базу данных. Определение толерантности к физической нагрузке (тест с 6-минутной ходьбой по коридору).
С целью определения толерантности к физической нагрузке в исследовании использовали ТШХ, введенный в практику G.H. Guyatt et al. в 1985 году [Guyatt G.H. et al., 1985].
Особенности больных ХСН в сочетании с ХОБЛ при анализе данных в ходе терапии в течение 1 года
В течение первых 10 дней подбора дозы Р-АБ в основной группе два пациента потребовали отмены препарата: 1. Мужчина 49 лет, курильщик (46 пачек/лет) с диагнозом: ИБС, стенокардия напряжения II ФК, постинфарктный кардиосклероз (Q-ИМ передней стенки ЛЖ от 2003г.). Гипертоническая болезнь Шст. риск 4. ХСН НБ ст. II ФК. ХОБЛ средней степени тяжести, ремиссия. В анамнезе редкие (1 раз/год) обострения ХОБЛ средней степени тяжести, длительностью до 3 недель. Клинико-лабороаторные и инструментальные показатели: ФВлж -34%, рЛА - ЗОмм.рт.ст., ТШХ - 192м., МНП - 525ш7мл, ЖЕЛ - 62% от должного, ОФВ] - 59% от должного, ОФВі/ФЖЕЛ - 53, обратимость ОФВі - 4% (120мл). Потребовалась отмена Р-АБ карведилола в связи с развитием клинически значимого бронхоспазма (достигнутая доза карведилола составила 12,5мг/сутки): нарастание выраженности одышки (шкала MRC 2—»3 балла), снижекние ТШХ до 140м, нарастания отечного синдрома и дестабилизации ХСН не наблюдалось, показатели ФВД: ЖЕЛ - 71% от должного, ОФВ, - 50% от должного, ОФВі/ФЖЕЛ - 56, обратимость ОФВі -10% (300мл). 2. Мужчина 59 лет, курильщик (38 пачек/лет) с диагнозом: ИБС. Атеросклеротический и постинфарктный (Q-ИМ передней стенки от 2001г.) кардиосклероз. Гипертоническая болезнь III ст., риск 4. ХСН На ст. ИФК. ХОБЛ средней степени тяжести, ремиссия. В анамнезе обострения ХОБЛ средней степени тяжести до 4 раз/год. Клинико-лабороаторные и инструментальные показатели: ФВлж - 44%, рЛА - 28мм.рт.ст\, ТШХ — 400м., МБП - 242пг/мл, ЖЕЛ - 100% от должного, ОФВ, - 77% от должного, ОФВ,/ФЖЕЛ - 68, обратимость ОФВ, - 7% (280мл) Потребовалась отмена Р-АБ небиволола (достигнутая доза небиволола 1,25мг) в связи с клинически значимым нарастанием бронхообструткивного синдрома: появление постоянного сухого малопродуктивного кашля в течение дня, беспокоящего пациента, незначительное нарастание одышки (шкала MRC 2— 3 балла), увеличиось продолжительность обострений ХОБЛ средней степени тяжести с 10 до 20 дней, наблюдалась отрицательная динамика показателей ФВД: ЖЕЛ - 80% от должного, ОФВ, — 63%) от должного, ОФВ,/ФЖЕЛ — 69, обратимость ОФВ, - 9% (340мл), течение ХСН оставалось стабильным. При последующем дообследовании пациента в условиях пульмонологического отделения по данным компьютерной томографии был верифицирован диагноз бронхоэктатической болезни. Достижение более высокой дозы Р-АБ в основной и контрольной группах было связано с ФК ХСН [і- -0,64(-0,77;-0,46), р=0,02] и [г= -0,62(-0,84;-0,21), р=0,01], соответственно; уровнем АДс [г=0,57(0,70;0,39), р=0,004] и [г=0,48(0,02;0,77), р=0,03], соответственно; ОФВ, [г=0,27(0,01;0,49), р=0,004] и [г=0,46(-0,01;0,76), р=0,03], соответственно; Raw [г= -0,34(-0,55;-0,09), р=0,02] и [г= -0,39(-0,73;0,09), р=0,01], соответственно; ООЛ [г= -0,30 (0,04;0,52), р=0,04] и [r=-0,39(-0,73;0,09), р=0,01], соответственно. Дополнительно в основной группе имели значение наличие в терапии ХОБЛ М-холинолитика [r=0,26(0,00;0,49), p=0,002] и число обострений ХОБЛ [г=-0,43(0,19;0,62), р=0,001], а в контрольной группе - возраст пациента [r=-0,58(-0,82;-0,15), р=0,005] и ЖЕЛ [г=0,40(-0,08;0,73), р=0,01]. Выявленные взаимосвязи могут свидетельствовать, что на наращивание дозы Р-АБ оказывает влияние комбинация факторов, характеризующих тяжесть ХСН, и показатели респираторной функции вне зависимости от наличия ХОБЛ. Это заключение подтверждается сопоставимостью структуры причин, ограничивающих наращивание дозы Р-АБ, в обеих группах (талица 11), за исключением симптомной гипотонии, развитие которой встречалась чаще у больных ХСН без ХОБЛ и было связано с числом эритроцитов в крови (г=-0,35(-0,56;-0,10), р=0,03), но не обнаруживало связи с ХОБЛ (г=0,11;р=0,55), уровнем ОФВ] (г=-0,13;р=0,49), ФК ХСН (г=0,30;р=0,09) и ГБ (г=-0,14;р=0,45).
Отмена (3-АБ или ограничение наращивание дозы, вследствие бронхоспазма была выявлена только в основной группе (ХСН+ХОБЛ), что достоверно не отличалось от контрольной группы. При оценке факторов, обладающих взаимосвязью с бронхоспазмом в ходе проводимой терапии, были выявлены следующие взаимосвязи: во всех исследуемых группах - аэродинамическое сопротивление бронхов-(Raw,CM.H2О/л/с): в основной - г=0,43(0,19;0,62), р 0,03; в группе больных, не получавших Р-АБ, г=0,43(-0,05;0,75), р 0,04; в контрольной группе -г=0,40(-0,08;0,73), р 0,002; в группах ХСН+ХОБЛ, независимо от терапии р-АБ, - частота обострений ХОБЛ [г=0,36(0,11;0,57), р 0,001] и [г=0,39(-0,09;0,73), р 0,02] соответственно.
Таким образом, бронхоспазм был ассоциирован с аэродинамическим сопротивлением бронхов у всех пациентов с ХСН вне зависимости от наличия сопутствующего ХОБЛ, а у пациентов с ХСН в сочетании с ХОБЛ частота обострений обладает дополнительным влиянием на бронхоспастический компонент. На основе корреляционного анализа выявлены признаки, ассоциированные с ограничениями наращивания дозы В-АБ: постбронходилатациониый уровень ОФВ, [г=-0,43(-0,62;-0,19), р=0,02], тяжесть обострений ХОБЛ 11=0,24(-0,02;0,47), р=0,009], интенсивность продолжающегося курения, выраженная в количестве пачек, выкуриваемых в день, [г=0,46(0,23;0,64), р=0,003]. Полученные данные могут послужить для построения модели прогнозирующей появление такого бронхоспастичего компонента, который ограничивает терапию В-АБ у больных с сопутствующей ХОБЛ.
Таким образом, наличие ХОБЛ не ограничивало терапию и наращивание дозы р-АБ у большинства пациентов и было сопоставимо с пациентами без бронхо-легочной патологии. Выделены факторы (постбронходилатациониый уровень ОФВь тяжесть обострений ХОБЛ, интенсивность продолжающегося курения, выраженная в пачек выкуриваемых в день) ассоциированые с нарастанием бронхообструктивного синдрома на фоне терапии р-АБ. Отличием между группами в ограничении титрации дозы Р-АБ было разитие симптомной гипотонии у больных ХСН без ХОБЛ.
Эффекты применения Р-АБ у больных с ХСН с сопутствующей ХОБЛ
На основе исследований, основанных на принципах доказательной медицины, стало оправданным и необходимым включение в схему терапии ХСН 4-х р-АБ (метопролол сукцинат CR/XL, бисопролол, карведилол и нсбиволол). В исследование проведенное нами включались пациенты с отсутствием абсолютных противопоказаний к назначению Р-АБ. Однако в ходе терапии 2 (3%) пациента потребовали отмены Р-АБ по причине клинически значимого нарастания бронхообструктивного синдрома, что соответствует распространенности данной причины ограничения назначения Р-АБ. Так по данным исследования OPTIMIZE-HF [Fonarow G.C. et al., 2008], посвященного вопросу частоты назначения и доз р-АБ до, в течение и после госпитализации, связанной с острой или хронической сердечной недостаточностью в стационарах США, было установлено, что р АБ не назначаются пациентам с ХСН в 12,8% (347 из 2710 пациентов) случаев в связи с наличием противопоказаний к Р-АБ, из них гиперреактивность дыхательных путей встречалось у 79 (2,9%) пациентов. Нами установлено, что такая причина ограничения титрации дозы Р-АБ, как развитие симптомной гипотонии в группе больных, имеющих сочетание ХСН и ХОБЛ, обнаруживало связь с числом эритроцитов крови, т.е. у больных с эритроцитозом, характерным для ХОБЛ, реже встречалась симптомная гипотония в ходе титрации дозы Р-АБ. Обратная зависимость эритроцитоза и гипотензии связывается с рядом патогенетических механизмов, свойственных ХОБЛ (активация РААС, расстройства гемодинамики в малом круге кровообращения, гипоксия, гипокапния, микроциркуляторные и гемореологические (эритроцитоз) расстройства [Дворецкий Л.И., 2003]), способствующие поддержанию системной гипертензии, несмотря на систолическую ХСН.
Средние достигнутые дозы Р-АБ были сопоставимы в основной и контрольной группе и сопоставимы со средними дозами, полученными в исследовании OPTIMIZE-HF (средняя доза карведилола - 21,5±17,8 мг/сут.). Учитывая, что нами была выявлена зависимость достигнутой дозы р-АБ с ФК ХСН и показателями бронхообструкции в обеих группах вне зависимости от наличия ХОБЛ, можно заключить, что поскольку параметры, характеризующие респираторную систему до определенной степени модифицируемы, это позволит при их коррекции достигать большей дозы Р-АБ и ожидать у этих пациентов лучшего клинического эффекта относительно течения ХСН.
Анализ сравнения эффективности применения Р-АБ у больных ХСН в зависимости от наличия ХОБЛ установил, что эффект терапии наступает уже в первый месяц и сохраняется в течение года терапии, что приводит к снижению числа госпитализаций пациентов за 12 месяцев. В случае невключения Р-АБ в схему терапии ХСН, существенного эффекта от проводимой терапии получено -не было: результат снижения ФК ХСН был не длительным и через б и 12 месяцев наблюдалось нарастание ФК ХСН, чему соответствовала тенденция к повышению уровня МНП плазме крови. У этих пациентов уменьшение числа госпитализаций за год было достоверно менее выраженным, чем в группах, включавших Р-АБ в схему терапии ХСН.
Улучшение клинического статуса пациентов при лечении Р-АБ таких сердечно-сосудистых заболеваний как ХСН, ГБ, ИБС, ОКС при сопутствующей ХОБЛ установлено во многих работах, посвященных этой проблеме. В этих работах было выявлено, что терапия как селективными так и неселективными Р-АБ улучшают клинический статус пациентов с сочетанной патологией [ Woude H.J. et al., 2005; Salpeter S.R. et al., 2003]. Важно отметить, подбор кардиологической терапии, в частности р-АБ в нашем исследовании, проводился на фоне базисной терапии ХОБЛ. Наличие в терапии М-холинолитиков является неотъемлемой частью успешного лечения таких пациентов как со стороны бронхо-легочной, так и со стороны сердечнососудистой систем [Niewoehner D.E. et al., 2005J. При сравнении пациентов регулярно и нерегулярно использовавших М-холинолитики было установлено, что регулярная терапия ХОБЛ способствовала уменьшению выраженности одышки (р=0,02) и снижению ЧСС (р=0,01). На фоне терапии тиотропиум бромидом была достигнута большая доза (3-АБ (р=0,01) и более высокий уровень субсферы КЖ «эмоциональное функционирование» (р=0,004). Эти данные соответствуют закономерной динамики базисной терапии ХОБЛ, снижая выраженность одышки, выраженности гипоксемии, повышения толерантности физической нагрузке и качества жизни [GOLD, 2008]. Таким образом, в условиях лучшего контроля бронхо-легочной патологии создались условия для более активной и эффективной терапии ХСН. Это подтверждается выявленными на основе корреляционного и регрессионного анализа взаимосвязями между наличием в терапии М-холинолитиков и достижением большей дозы р-АБ [г=0,2б(0,00;0,49), р=0,002], уменьшением прогрессирующего снижения ОФВі в течение 1 года наблюдения и снижением1 частоты госпитализаций через 12 месяцев такой терапии [г=-0,33(-0,54;-0,08), р=0,0003].
Оценка качества жизни по шкале MLHFQ показала, что повышение уровня КЖ наблюдалось только в группе ХСН без сопутствующего ХОБЛ в ходе терапии к 12 месяцу лечения за счет субсфер физического (р=0,01) и эмоционального функционирования (р=0,04). Достоверная динамика уровня КЖ в субсфере «эмоциональное функционирование» была зарегистрирована у больных ХСН без сопутствующего ХОБЛ, в то время как в группе с сопутствующей бронхо-легочной патологией применение (3-АБ не сопровождалось улучшением КЖ. Полученные результаты свидетельствуют о том, что использованный нами опросник MLHFQ для оценки состояния пациентов, страдающих ХСН, не обеспечивает достаточной специфичности в условиях сходных проявлений различных заболеваний (ХСЫ и ХОБЛ) на клинический статус пациента. В оценку влияния ХСН на уровень КЖ вмешиваются факторы, связанные с ХОБЛ (например, одышка, усталость, использование дополнительных препаратов, повторные госпитализации, ограничения в интимной жизни и т.д.). Вероятно, поэтому в группах больных с сопутствующей ХОБЛ (вне зависимости от терапии М-холинолитиками) нами не было выявлено достоверного изменения уровня КЖ в ходе терапии Р-АБ. Иллюстрацией этого предположения стала выявленная сильная связь между всеми шкалами опросника MLHFQ и выраженностью постбронходилатационного уровня ОФВі [г от -0,68(-0,80;-0,51), р=0,04 до -0,89(-0,93;-0,70), р=006]. Подобные результаты были ранее получены в работе, посвященной изучению КЖ у пациентов с ИБС и артериальной гипертензией на фоне ХОБЛ, в которой подверглись анкетированию 1004 пациента (62% мужчин) с ОКС в период госпитализации, из них 983 пациента страдали ХСН 1-ШФК, средний возраст которых составлял 64±1,8 лет. Оценка КЖ с использованием Миннесотского опросника выявила, что больные с ИМ и ХСН на фоне ХОБЛ обладали худшими показателями, отражающими потребность в госпитализациях, тревожности, чувства усталости, материальных затрат на-лечение, чувства обузы для семьи. В работе СЕ. Крюкова при исследовании КЖ у пациентов с нестабильной стенокардией с помощью специальной шкалы ADL (шкала Activities of Daily Living), было обнаружено, что наличие ХОБЛ снижало КЖ, и это снижение коррелировало не только с ФК стенокардии, но и с выраженностью ХОБЛ [Крюков С.Е., 2007].
![Влияние раннего применения селективных бета-адреноблокаторов на течение и прогноз сотрого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью [Электронный ресурс]](/i/i/4341/210236.png "Влияние раннего применения селективных бета-адреноблокаторов на течение и прогноз сотрого инфаркта миокарда, осложненного сердечной недостаточностью [Электронный ресурс] Косицына Ирина Васильевна")
