Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Наследственные нарушения соединительной ткани и склеродегенеративные поражения аортального клапана (Обзор литературы) 11
1.1. Современные представления о наследственных нарушениях соединительной ткани. Диспластические синдромы и фенотипы 11
1.2. Малые аномалии сердца и синдром соединительнотканной дисплазии сердца 16
1.3. Аортальный клапан и варианты его строения 24
1.4. Кальцифицирующий аортальный стеноз. Историческая справка и современный взгляд на проблему 28
Глава 2.Материалы и методы исследования 38
2.1.Общая характеристика групп 38
2.2. Методы и этапы диагностики внешних признаков соединительнотканной дисплазии 41
2.2.1.Методы диагностики соединительнотканной дисплазии у лиц старших возрастных групп 45
2.3.Этапы клинического исследования пациентов 50
2.4.Ультразвуковые методики в диагностике склеро-дегенеративных поражений аортального клапана и соединительнотканной дисплазии 51
2.4.1 .Эхокардиографическое исследование пациентов 51
2.4.2.Ультразвуковые методики в диагностике соединительнотканной дисплазии 55
2.5.Морфологическое исследование створок аортального клапана 56
2.6.Статистическая обработка данных 57
Глава 3.Собственные данные 59
3.1.Распространенность внешних и висцеральных признаков соединительнотканной дисплазии у пациентов старших возрастных групп59
3.1.1 .Характеристика групп 59
3.1.2. Распространенность диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп 77
3.2.Взаимосвязь склеро - дегенеративных поражений аортального клапана с внешними признаками соединительнотканной дисплазии и малыми аномалиями сердца. 86
3.2.1 .Характеристика групп 86
3.3.Особенности морфологии сердца и клапанного аппарата аорты у больных, оперированных по поводу критического стеноза аортального клапана 101
3.3.1 .Характеристика групп 101
3.3.2. Связь кальцифицирующего аортального стеноза с миксоматозной дегенерацией 108
3.3.3.Морфологическое описание аортального клапана прооперированных больных с соединительнотканной дисплазией 111
4.Обсуждение результатов и заключение 121
5 .Выводы 140
6.Практические рекомендации 141
7.Список литературы 142
- Современные представления о наследственных нарушениях соединительной ткани. Диспластические синдромы и фенотипы
- Методы и этапы диагностики внешних признаков соединительнотканной дисплазии
- Распространенность диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп
- Связь кальцифицирующего аортального стеноза с миксоматозной дегенерацией
Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние десятилетия существенно изменилась структура патологии клапанов сердца и на первое место по распространенности вышли склеро - дегенеративные поражения клапанного аппарата аорты (СДПА). В основе изменения структуры клапанных поражений сердца лежит увеличение продолжительности жизни населения цивилизованных стран, уменьшение встречаемости ревматизма, совершенствование медицинских технологий. (Boudoulas H., 2002). Среди теорий, объясняющих патогенез СДПА в целом, и кальцифицирующего аортального стеноза (КАС) в частности, сегодня наиболее распространенной является теория механического стресса. Роль механического стресса в развитии КАС подтверждает ранний кальциноз бикуспидального аортального клапана, который, как известно, развивается у этой группы больных к третьей – четвертой декаде жизни пациента. Нарушение кровотока, турбулентный ток, постоянная механическая травматизация аномального клапана приводит с годами к склерозу, обызвествлению, утолщению и деформации. (Braunwald E., 2008).
Роль наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) в развитии СДПА ранее не рассматривалась. Большинство исследований, посвященных проблеме ННСТ, выполнено на лицах молодого возраста (Парфенова Н.Н., 2002; Беляева Е.Л.,2003; Реева С.В., 2004 и мн. др.), в то время как вопросы диагностики и клинической оценки ННСТ среди лиц старших возрастных групп до настоящего времени остаются недостаточно изученными. В последние годы существенно изменился сам подход к диагностике наследственных нарушений соединительной ткани. Помимо достаточно редких моногенных наследственных синдромов (синдромы Марфана, Элерса-Данло и др.), Комитетом экспертов ВНОК (2009) предложено выделять весьма распространенную группу соединительнотканных дисплазий (СТД), имеющих полигенно-мультифакториальную природу. Согласно «Российским рекомендациям по наследственным нарушениям соединительной ткани» (2009), следует диагностировать различные диспластические синдромы и фенотипы (ДСиФ). Прежде всего, речь идет о пролапсе митрального клапана (ПМК), марфаноидной внешности (МВ), марфано- и элерсоподобном фенотипах (МПФ и ЭПФ, соответственно), а так же синдроме гипермобильности суставов (СГМС). Первые исследования, проведенные с использованием упомянутого подхода, показали его перспективность и позволили выявить роль различных ДСиФ в развитии аритмического синдрома у пациентов с ИБС (Давтян К.У., 2009).
Однако алгоритм диагностики различных ДСиФ у лиц старших возрастных групп остается не уточненным, не изучена распространенность различных ДСиФ и их роль в развитии СДПА и КАС, не определена роль отдельных групп внешних и висцеральных признаков СТД в развитии СДПА. Все сказанное позволяет утверждать, что роль СТД в патогенезе кальцифицирующего стеноза аорты остается не изученной, что и послужило основанием для проведения нашего исследования.
Цель исследования: Оценить роль соединительнотканной дисплазии в формировании склеро–дегенеративных поражений аортального клапана.
Задачи исследования:
-
Оценить распространенность внешних и висцеральных признаков соединительнотканной дисплазии, а так же встречаемость различных диспластических синдромов и фенотипов среди лиц старших возрастных групп.
-
Изучить взаимосвязь отдельных внешних признаков соединительнотканной дисплазии и основных диспластических синдромов с развитием склеро - дегенеративных поражений аортального клапана.
-
Рассмотреть взаимосвязь склеро-дегенеративных поражений аортального клапана с малыми аномалиями сердца.
-
Уточнить критерии диагностики марфаноидной внешности и ее роль в развитии склеро - дегенеративных поражений аортального клапана.
-
Исследовать морфологическую картину створок аортального клапана и изучить роль миксоматозной дегенерации в развитии критического аортального стеноза.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Почти у двух третей пациентов старших возрастных групп (61.3% случаев) выявляется три и более признака соединительнотканной дисплазии, что, при использовании количественного подхода к оценке этого состояния, создает предпосылки для его гипердиагностики. Наиболее надежными признаками соединительнотканной дисплазии являются изменения со стороны костной системы, а наиболее распространенными диспластическими синдромами, - пролапс митрального клапана (10,7% случаев) и марфаноидная внешность (18,0% случаев).
-
У двух третей лиц старших возрастных групп (67,3%) выявляются различные малые аномалии сердца, из которых наиболее распространены ложные хорды и аномальные трабекулы. С увеличением числа костных признаков дисплазии возрастает количество малых аномалий сердца, в том числе пролапсов клапанов.
-
Марфаноидную внешность следует рассматривать как предиктор развития склеро-дегенеративных поражений аортального клапана, о чем свидетельствует тесная взаимосвязь между числом костных признаков соединительнотканной дисплазии с одной стороны, и частотой склеро-дегенеративных поражений и кальцифицирующего стеноза аортального клапана с другой.
-
Морфологическое исследование створок аортального клапана у больных оперированных по поводу критического аортального стеноза позволяет выявить у них в 36% случаев признаки миксоматозной дегенерации, что подтверждает роль соединительнотканной дисплазии в развитии этой патологии.
Научная новизна работы:
-
Изучена распространенность отдельных внешних и внутренних признаков соединительнотканной дисплазии, а также различных диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп.
-
Установлена тесная взаимосвязь между костными признаками соединительнотканной дисплазии и склеро-дегенеративными поражениями аортального клапана. Оценена диагностическая мощность отдельных костных признаков соединительнотканной дисплазии.
-
Выявлены особенности морфологической картины клапанного стеноза аорты, связанные с соединительнотканной дисплазией: увеличение длины створок, резко выраженное истончение их свободного края, фрагментация, расщепление, спирализация и лизис коллагеновых и эластических волокон, лизис субэндотелиальной эластической мембраны, поля миксоматоза с отрогами во все слои створок.
Практическая значимость работы:
-
Показана важность выявления костных признаков соединительнотканной дисплазии, которые наименее подвержены инволютивным процессам и наиболее надежны для диагностики различных диспластических синдромов и фенотипов. Наличие трех и более костных признаков СТД следует рассматривать как предиктор склеро-дегенеративного поражения аортального клапана и кальцифицирующего аортального стеноза.
-
Продемонстрирована взаимосвязь кальцифицирующего аортального стеноза и миксоматозной дегенерации аортальных полулуний, что позволяет рассматривать последнюю, наряду с ревматизмом, атеросклерозом и инфекционным эндокардитом, как одну из причин развития склеро – дегенеративных поражений аортального клапана.
Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность терапевтического и кардиологического отделений ГУЗ «Мариинская больница», а так же в работу кабинета ультразвуковой диагностики ГУЗ «Городская поликлиника №37».
Апробация результатов работы. Основные научные результаты исследования доложены на VIII Международном Славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим – 2008» (Санкт–Петербург, 2008); IX Международном Славянском Конгрессе по электростимуляции и электрофизиологии сердца «Кардиостим – 2010» (Санкт-Петербург, 2010). Опубликованы две статьи, изданные в журналах, входящих в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобрнауки России (2009, 2010).
Вклад автора в проведенное исследование. Личное участие автора осуществлялось на всех этапах работы и включало планирование и проведение исследований по всем разделам диссертации, формулирование целей и задач, определение объема и методов исследования, статистическую обработку, анализ и обобщение полученных данных. Автором лично обследовано 150 пациентов старших возрастных групп.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Полный объем диссертации составляет 162 страницы машинописного текста. Список литературы включает 201 источник литературы, из которых 105 отечественных и 96 зарубежных литературных источника. Работа содержит 29 таблиц, 14 рисунков и 1 пример.
Современные представления о наследственных нарушениях соединительной ткани. Диспластические синдромы и фенотипы
Соединительная ткань (СТ) составляет 50% от всей массы тела человека. Источником её развития является мезенхима. Специфическими фиксированными клетками являются фибробласты и ретикулярные клетки, которые продуцируют и секретируют коллаген, проэластин, ретикулин, гликопротеиды, мукополисахариды, а также белковые компоненты микрофибрилл, входящих в состав эластических волокон [77]. СТ распространена в организме повсеместно. Именно потому, что соединительная ткань так широко распространена в организме, создаются предпосылки для развития большого количества разнообразной патологии. Универсальность соединительной ткани обусловлена свойствами коллагена, который является ее основным компонентом и составляет более 30 % от массы тела [31]. Это, в свою очередь, привлекает к проблеме наследственных нарушений соединительной ткани (ННСТ) большое внимание исследователей, работающих в различных областях медицины. Наследственные нарушения соединительной ткани - гетерогенная группа моногенных заболеваний, обусловленная генетическими дефектами синтеза и/или распада белков внеклеточного матрикса, либо нарушением морфогенеза соединительной ткани [66]. Большинство известных моногенных ННСТ представлены в классификации OMIM [Online Mendelian Inheritance in Men) Национального Центра по вопросам биотехнологической информации США [33]. Сегодня известно более 250 моногенных расстройств СТ, каждое из которых встречается достаточно редко [40, 41, 42]. В российской медицинской литературе за наследственными нарушениями соединительной ткани (ННСТ) закрепился термин «дисплазии соединительной ткани» (СТД). До недавнего времени под термином СТД понимали аномалию тканевой структуры, проявляющуюся в снижении содержания отдельных видов коллагена или нарушении их соотношения, которое приводит к снижению «прочности» соединительной ткани [77, 123, 147, 153].
В 1990 году, В.М. Яковлевым [105] предложено разделить все ННСТ на дифференцированные и недифференцированные. Все дифференцированные заболевания СТ имеют в своей основе четкую клиническую картину и определенный тип наследования (синдром Марфана, синдром Элерса-Данло, и т.д.). Однако, как было сказано выше, распространенность таких синдромов невелика. Чаще в своей практике врачи сталкиваются с многочисленными признаками, набор которых, не укладывается ни в один из известных генетически детерминированных синдромов. Такие случаи автором предложено называть недифференцированными соединительнотканными дисплазиями (НСТД).
На сегодняшний день выделено множество фенотипических признаков НСТД, которые условно можно разделить на внешние, выявляемые при физикальном исследовании, и внутренние, то есть признаки СТД со стороны центральной нервной системы и внутренних органов. Определенные фенотипические признаки позволяют заподозрить СТД уже на стадии клинического осмотра. При оценке признаков СТД, большинство исследователей используют количественный метод. Так по данным одних авторов достаточно набрать три признака дизэмбриогенеза, чтобы диагностировать СТД [54, 55, 56]. Другие, предлагают диагностировать СТД, при обнаружении более 4 признаков дизэмбриогенеза [42].
Некоторыми авторами предпринята попытка присвоить отдельным признакам СТД диагностический вес [68]. При таком подходе наличие у пациента 17 баллов и менее по сумме признаков позволяет считать, что у пациента нет СТД, при превышении 23 баллов пациент может быть отнесен к группе лиц с выраженной СТД. Очевидно, что такой подход чреват опасностью диагностических ошибок.
В качестве примера возможных ошибок диагностики СТД приведем лишь ситуацию, при которой у обследуемого имеется всего три признака, таких как пролапс митрального клапана ПМК в сочетании с плоскостопием с юности и варикозной болезнью нижних конечностей (ВБНК). При таком сочетании, пациент набирает в сумме 23,52 балла (9,24 и 12,8 и 1,48 баллов, соответственно), что позволяет отнести его к группе лиц с выраженной СТД. При этом не учитывается ни степень пролабирования створок митрального клапана, ни степень митральной регургитации, ни наличие миксоматозной дегенерации. Таким образом, очевидно, что балльный подход к диагностике СТД создает предпосылки как для гипердиагностики, так и недооценки значимости некоторых признаков соединительнотканной дисплазии.
Хорошо известно, что признаки СТД широко распространены в популяции [5, 9, 25, 28, 54]. Ежегодно в литературе появляются описания новых генетически обусловленных аномалий, а также данные о значительном увеличении частоты пороков мультифакториального генеза, в том числе врожденных пороков сердца (ВПС). Одним из признаков СТД является варикозная болезнь нижних конечностей, при которой выявляется неполноценность соединительной ткани [1, 26, 49, 61, 94, 100]. В России различными формами варикозной болезни страдают более 30 миллионов человек [84]. Д.И. Алёхин с соавт. (2008) [4], выявили, что при обследовании 49 беременных женщин, 15 из них имели варикозное расширение вен нижних конечностей. При этом в 30 % случаев варикозное расширение вен нижних конечностей сочеталось с пролапсом митрального клапана (ПМК), нефроптозом и миопией. Авторы показали, что уровень прогестерона во втором триместре беременности у пациенток с признаками СТД был выше, чем у пациенток без признаков СТД. Прогестерон нарушает метаболизм в венозной стенке и приводит к деградации ее структурных элементов — коллагеновых и эластических волокон [38]. Однако варикозная болезнь нижних конечностей встречается чаще среди пациентов старших возрастных групп, что свидетельствует не только о влиянии соединительнотканной дисплазии, но и присоединением возрастных изменений в стенке венозных сосудов.
Методы и этапы диагностики внешних признаков соединительнотканной дисплазии
Клиническая часть работы включала тщательный расспрос пациентов об их жалобах, анамнезе жизни и заболевания (перенесенные заболевания, в том числе врожденные нарушения зрения, дисплазии со стороны скелета, операции по поводу врожденных аномалий развития и т.д.). Оценивалась степень тренированности обследуемых и собирался семейный анамнез (наличие у близких родственников хронических соматических заболеваний, наследственных нарушений соединительной ткани, конституциональных особенностей и некоторых внешних признаков СТД). При общем осмотре и антропометрических измерениях выявлялись внешние признаки СТД.
Астенический тип конституции определялся визуально по величине реберного угла (величина реберного угла более 90 градусов -гиперстенический тип конституции, при угле в 90 градусов -нормостенический, при реберном угле менее 90 градусов -астенический тип конституции). При выявлении астенического типа конституции оценивалась качественная характеристика этого признака. Так при реберном угле от 75 до 90 градусов фиксировался пограничный тип. При наличии угла менее 75 градусов — выраженный астенический тип.
Осмотр позвоночника проводили в положении «стоя», «сидя» и. при движении. Особое внимание обращалось на уровень стояния надплечий, симметричности лопаток и углов талии. По их симметрии или асимметрии, а также по наличию одностороннего мышечного валика определяли наличие бокового искривления. Для оценки локализации сколиотической деформации позвоночника использовали классификацию Понсетти-Фридмана (1973). Степень тяжести сколиоза оценивалась на основании классификации В.Д.Чаклина (1965): 1-ая степень соответствовала углу искривления 5-10 градусов; 2-я -11-30 градусов, 3-я - 31-60 градусов, 4-я - угол искривления превышал 60 градусов.
Основываясь на заключениях медицинской документации обследуемых, анамнестических сведениях выявлялись сведения о «сколиотической деформации позвоночника» в молодом возрасте (до 30- летнего возраста пациента). Воронкообразная деформация грудной клетки (инфундибулярная, «грудь сапожника») — (ВДГК) диагностировалась при различных по форме и глубине искривлениях грудины и передних отделов ребер. Степень воронкообразного углубления оценивалась при клиническом исследовании. На основании классификации Кондрашина Н.И.(1983 г.) 1 степень диагностировалась при глубине воронки до 2 см -(компенсированная). 2 степень воронкообразной деформации грудной клетки (субкомпенсированная) диагностировалась при глубине воронки от 2 до 4 см. Глубина воронки более 4 см — 3 степень (декомпенсированная). Килевидная деформация грудной клетки определялась по симметричным или асимметричным искривлением кпереди грудины и сочленяющихся с ней ребер (Баиров Г.А., Фокин А.А., 1984). Плоскостопие выявлялось при сборе анамнеза, а также определялась по уменьшению свода стопы (продольное плоскостопие) или/и наличию поперечного плоскостопия. 6. Высокое (арковидное) нёбо определялось измерением высоты нёба, как наименьшего расстояния от поверхности его в срединной плоскости до линии, соединяющей внутренние края альвеол двух больших коренных зубов. За норму принимали высоту нёба 8-16 мм (Сперанский В.С.,1988). Степень выраженности арковидного нёба определялась при клиническом обследовании: 1 степень - до 29 мм, 2 степень - 30мм и более. 7. Грыжи (вентральные, пупочные, паховые) выявлялись при сборе анамнеза, а также при появлении выпячивания брюшной стенки при физическом напряжении и /или вертикальном положении. 8. Варикозная болезнь нижних конечностей определялась при сборе анамнеза (наследственность, тяжесть в нижних конечностях, отеки) а также визуально по наличию «сосудистых звездочек», змеевидному расширению вен бедер и голеней. 9. Миопия и степень ее выраженности выяснялась анамнестически. 10. Гипермобильность суставов (ГМС) оценивалась по критериям Р. Beighton (пересмотр 1998), которые включали следующие тесты и оценивались по девятибалльной шкале. Пассивное сгибание метакарпального сустава пятого пальца на 90 и больше градусов в обе стороны. Пассивное сгибание 1 -го пальца в сторону предплечья при сгибании в лучезапястном суставе. Пассивное переразгибание обоих локтевых суставов свыше 10 градусов. Пассивное переразгибание обоих коленных суставов свыше 10 градусов. Наклон вперед при фиксированных коленных суставах, при этом ладони достигают пола. 11. Арахнодактилия - удлинение и утончение пальцев кисти. Диагностировалась на основании двух симптомов: Положительный симптом «запястья» (Wrist sign - Glesby MJ.,1989) — если дистальные фаланги 1 и 5 пальцев частично перекрещивались при обхвате запястья противоположной руки. Положительный симптом «большого пальца» (Thumb sign - Glesby MJ.,1989) считался положительным, если дистальная фаланга 1 пальца смещалась за ульнарный край ладони. 12. Повышенная растяжимость кожи определялась по безболезненному ее оттягиванию на 3 см в области тыла кисти, лба, над наружными концами ключиц. 13. Атрофические стрии, не связанные с ожирением, и келлоидные рубцы. 14. Наружное расширение вен прямой кишки (геморрой). 15. Множественные пигментные пятна диагностировались при наличии у пациента более 20 темно-коричневых веснушек и черных родинок. 16. Неправильный прикус, неправильный рост зубов.
Распространенность диспластических синдромов и фенотипов у лиц старших возрастных групп
Суммируя полученные данные можно утверждать, что распространенность отдельных внешних признаков, которые принято связывать с СТД, среди обследованных нами пациентов старших возрастных групп, весьма высока. Однако, как показывают результаты проведенного сопоставления распространенности признаков в группах лиц молодого и старшего возраста, далеко не все признаки имеют одинаковую диагностическую значимость. Как показывают наши данные, кожные признаки не всегда связаны с СТД и часто являются результатом инволютивных процессов, связанных со старением и возрастными изменениями в структуре соединительной ткани.
Как и следовало ожидать, мобильность суставов заметно снижается с возрастом, что также затрудняет использование этого критерия в диагностике СТД. Напротив, как показали наши данные, костные признаки обладают наиболее высокой специфичностью и мало подвержены инволютивным процессам. Можно утверждать, что с возрастом уменьшается количество одних внешних и внутренних признаков СТД и нарастает встречаемость других. Так, нарушение прочности коллагена, снижение эластичности сосудистой стенки, присоединение других заболеваний и участие генов предрасположенности приводит к увеличению частоты выявления у лиц старших возрастных групп таких патологических состояний как варикозная болезнь нижних конечностей, расширение корня аорты и легочной артерии. С другой стороны, частота выявления таких костных признаков как арковидное небо, астеническая грудная клетка, сколиотическая деформация позвоночника, развившаяся в молодом возрасте, достоверно не изменяются по мере старения, что дает основание полагать, что именно костные признаки наиболее значимы для диагностики СТД. Кроме того, результаты проведенного корреляционного анализа выявили тесные достоверные связи между костными признаками соединительнотканной дисплазии и ее клиническими проявлениями.
Не менее важные заключения вытекают из результатов нашего анализа распространенности MAC и их взаимосвязей с возрастом и другими проявлениями СТД. Как показали наши данные, имеется отчетливое уменьшение частоты выявления различных МАС у лиц старших возрастных групп. В отличие от лиц молодого возраста, у которых MAC выявляются более чем в 90% случаев, у лиц старших возрастных групп в 51,3% случаев при полипозиционном ЭхоКГ исследовании удается выявить не более двух MAC. Из сказанного вытекает вывод о необходимости изменения диагностических подходов к распознаванию синдрома СТД сердца. В то время как три и более МАС у лиц молодого возраста не могут быть диагностическим порогом для распознавания СТДС, у лиц старших возрастных групп такое пороговое значение числа MAC вполне допустимо. Нами выявлена достаточно тесная взаимосвязь между MAC, с одной стороны, и внешними и висцеральными признаками СТД, с другой. Как показали наши данные, имеет место закономерное возрастание частоты внешних и висцеральных признаки СТД в группах лиц с большим числом MAC.
В соответствие с Российскими рекомендациями по наследственным нарушениям соединительной ткани (2009) [66] нами проведен анализ частоты выявления различных синдромов и фенотипов среди пациентов старших возрастных групп. Распределение диспластических синдромов и фенотипов (ДСиФ) среди пациентов старших возрастных групп представлено на рисунке 3.
Уместно отметить, что лица, имевшие 6 и более признаков СТД (два наблюдения), которых не удалось отнести к одному из известных синдромов, также были отнесены в группу лиц с повышенной диспластической стигматизацией (ПДС). В свою очередь лица с ПДС рассматривались нами как вариант близкий к норме.
Как видно из рисунка, у пациентов старших возрастных групп удалось классифицировать какой-либо из диспластических синдромов в одной трети случаев. Наиболее часто встречающимся фенотипом среди старших возрастных групп явилась марфаноидная внешность (18% случаев). Достаточно часто выявлялся синдром ПМК, в который были включены пациенты с классическим и неклассическим пролапсом митрального клапана (10,7% случаев). ЭПФ и синдром ГМС выявлялись достаточно редко (1,3% и 2,0% случаев, соответственно). Нам не удалось выявить ни одного лица с марфаноподобным фенотипом (МПФ), так как среди лиц старших возрастных групп не было пациентов, у которых признаки вовлечения костной системы (4 и более костных признаков СТД) сочетались с патологическими изменениями в одной из висцеральных систем или признаками вовлечения еще двух систем, как этого требуют «Российские рекомендации по наследственным нарушениям соединительной ткани» (2009), а также лиц со смешанным фенотипом.
К варианту нормы отнесены пациенты с наличием 0-2 внешних и внутренних стигм дизэмбриогенеза, которые вошли в контрольную группу (38,7% случаев), а еще 44 пациента (29,3% случаев) вошли в группу с ПДС и ПДСв. Однако мы отдаем себе отчет в том, что полученные нами данные о распространенности ДСиФ не следует экстраполировать на популяцию лиц старших возрастных групп, в связи с тем, что на характер распределения ДСиФ в сформированной нами выборке могли влиять фенотипические особенности лиц, у которых мы целенаправленно выявляли склеро-дегенеративные изменения аорты. Анализ влияния целенаправленного отбора лиц с признаками СДПА на распределение диспластических синдромов и фенотипов проведен ниже (см. табл. 16).
Проанализирована частота МАС у лиц старших возрастных групп с различными ДСиФ. Все пациенты разделены на три группы. В первую группу включены лица с классифицируемым фенотипом (синдром ПМК, MB, ЭПФ, синдром ГМС), количество таких пациентов составило 48 человек. Вторую группу составили пациенты с ПДС и ПДСв (44 пациента). К группе с ПДС также отнесены два пациента, имеющих более 6 признаков СТД, но не вошедшие не в один из классифицируемых фенотипов. В третью группу вошли лица с 0- 2 признаками СТД (58 человек) - группа контроля. Группы не различались меду собой по возрасту и тендерному соотношению. Результаты анализа представлены в таблице 11.
Связь кальцифицирующего аортального стеноза с миксоматозной дегенерацией
В последнем случае из конгломератов солей кальция формировался треугольник, направленный вершиной вверх. При этом наиболее поздно кальцинировались краевые, боковые участки заслонок и свободный край, особенно на 0,5 см латеральнее фиброзированного узелка Аранция, то есть зона lunula. В одном клапане в разных заслонках могли присутствовать разные из вышеописанных вариантов кальциноза.
Во всех случаях аортальная поверхность заслонок была бугристая и заостренная, а желудочковая - гладкая. Не подвергшийся кальцинозу свободный край створок клапана был резко истончен. В 4 случаях в зоне lunula определялись фенестры длиной до 0,5 см, шириной до 0,2 см (обычно в 2 из 3 створок клапана). В 2 случаях они были множественные, многорядные, т.е. выявлялась так называемая окончатось створок (valvulae fenestretae).
В трех случаях были выявлены так называемые лямблевские экскресценции - хордоподобные выросты, формирующиеся вследствие местных гемодинамических изменений. Экскресценции имели длину до 0,5 см и толщину до 0,1см. Гистологически пораженный клапан вне зон петрификатов был представлен полями миксоматозной ткани с нарушением нормальной гистоархитектоники за счет отрогов этой ткани во все слои, замещением их и разрушением субэндотелиальной эластической мембраны (рис. 8). В миксоидных участках располагались плохо дифференцированные мезенхимальные клетки, нежная сеть филаментов и метахроматически окрашенное основное вещество. Наблюдались фрагментация, расщепление, спирализация, диссоциация коллагеновых и эластических волокон с явным дефицитом этих волокон (рис. 9). У подавляющего большинства больных миксоматозная дегенерация створок сопровождалась вторичным гемодинамическим очаговым фиброзом. Во всех случаях в субэндотелиальном отделе и на границе pars spongiosa - pars fibrosa, а также по краю кальцинатов выявлялись депозиты амилоида, которые окрашивались конго красным в оранжево-красный цвет (рис. 10) и давали яблочно-зеленое свечение в поляризованном свете (рис. 11). Депозиты были резистентны к предварительной обработке перманганатом калия. При иммуногистохимическом исследовании с антителами к АА-амилоиду, к- и X-легким цепям, к преальмумину экспрессии этих антигенов выявлено не было. Во всех случаях наблюдались признаки атеросклероза в виде пенистых клеток, отложений липидов и/или кристаллов холестерина (рис. 12). Пенистые клетки были выявлены у 7 больных, кристаллы холестерина - у всех 9 пациентов. Окраска Суданом III выявила во всех наших случаях внутриклеточный и внеклеточный липоидоз под эндотелием и в фиброзном слое, в том числе, в его глубоких отделах. Суданофильные включения были разных размеров — от зернистых включений в макрофагах и фиброзных волокнах до крупнокапельных внеклеточных между волокнами и под эндотелием. Часть из них светилась в поляризованном свете, часть - не светилась, что, по-видимому, говорит о том, что в створках содержатся как нейтральные, так и окисленные липиды. Максимальные крупнокапельные отложения липидов чаще наблюдались под эндотелием. В свободных от кальцинатов участках липоидоз не сопровождался деструкцией тканей, целостность эндотелия не была нарушена, то есть, жировая инфильтрация была первичной. В зонах петрификации часто утолщенный субэндотелиальный слой от фиброзного отделяла разорванная, местами лизированная или удвоенная эластическая мембрана, хорошо выявляемая при окраске по ван Гизону с эластикой.
Далее под свободными клетками стромы и жировыми каплями располагались кристаллы холестерина, дававшие интенсивное свечение в поляризованном свете, и конгломераты солей кальция.
