Введение к работе
Актуальность проблемы. Онкологические заболевания занимают второе место в структуре общей заболеваемости Российской федерации. Рак желудка входит в лидирующую тройку. Увеличение продолжительности жизни населения, а также, связанные с укладом жизнедеятельности алиментарные факторы и процессы дисадаптации, не дают оснований надеяться на снижение заболеваемости раком желудка [Удут В.В., 1994; Центр госсанэпид. надзора, 2004]. Современное лечение рака желудка предполагает выполнение операции и химиотерапии. В последние десятилетия наблюдается значительное увеличение частоты послеоперационных осложнений при оперативных вмешательствах. По данным разных авторов, частота осложнений различной степени тяжести при выполнении радикальной операции по поводу рака желудка составляет от 16 до 35% [Афанасьев С.Г., 2005; . et al., 2007; . et al., 2007]. Среди причин роста числа послеоперационных осложнений указываются увеличение объема и продолжительности оперативных вмешательств, повышение травматизации тканей и объема кровопотери, предусмотренных применением современных технологий [Хлебников Е.П. с соавт., 2006; , et al., 2007]. Современное направление лечения рака желудка также связано с повышением агрессивности (химиотерапия, облучение, объем удаленных тканей). Комплекс причин развития осложнений у больных раком желудка в ближайшем послеоперационном периоде многообразен и включает в себя целый спектр проблем [Шапошников С.А., 2004].
Накопленные данные, свидетельствует о явной схожести проявлений всех критических состояний, независимо от их этиологии и подводит к мысли об единых закономерностях их клинической реализации. Основной угрозой жизни пациентов являются осложнения, которые в последние годы объединены понятием синдрома системного воспалительного ответа [Paterson R.L., 2000; Gattinoni L. et al. 2001; Angus DC, 2001]. Зная путь, по которому идет развитие необратимых патологических процессов, можно прогнозировать резервные возможности биологических систем организма конкретного пациента, готовность компенсировать предполагаемые нагрузки, просчитать риск развития послеоперационных осложнений, начать их коррекцию и профилактику задолго до появления угрожающих жизни клинических признаков.
Синдром системного воспалительного ответа - это клинико-патофизиологический синдром, развивающийся по единому пути, независимо от этиологических факторов [Лейдерман И.Н., 1999; Онищенко Н.А. с соавт., 2001]. Он подразумевает генерализацию воспалительного процесса, сопровождающуюся накоплением в крови провоспалительных цитокинов, которые в этом случае реализуют не только местные, но и длинодистантные эффекты. Триггерами воспаления являются продукты активации системы гемостаза и комплемента, свободные радикалы, эйкозаноиды, биогенные амины и другие медиаторы [Саидов А.А. с соавт., 1991; Balkwill F., 1997; . с соавт., 2004; . et al., 2007; ., 1992]. Выраженная активация любого звена гомеостаза может запустить всю систему воспалительной реактивности в целом [Черешнев В.А. с соавт., 2004; . et al., 2006].
На этапах комбинированного лечения адаптивные механизмы больных раком подвергаются дополнительной нагрузке. Развитие основного заболевания у онкологических больных сопровождается метаболическими нарушениями, повышением в крови провоспалительных цитокинов, эндотелиальной дисфункцией, нарушениями в системе гемостаза [Толкачева Н. В. с соавт., 1994]. Среди факторов, влияющих на повышение эндотоксемии в послеоперационном периоде, в первую очередь выделяют стрессорные нейро-гуморальные изменения, активацию протеолиза и окислительных процессов, парез кишечника, кровопотерю и др. [Оруджаев, 1999]. В работах А.Б. Шевырева с коллегами (1996) подчеркивается, что онкологический больной, находясь в состоянии хронического стресса, оказывается более беззащитным, когда операционный стресс предъявляет требования к адаптации. Авторы указывают, что у больных раком снижен гемодинамический резерв компенсации, имеется функциональная недостаточность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. При этом эндогенная интоксикация и синдром системного воспалительного ответа выходят на первый план, определяют течение и исход послеоперационного периода [Васильева Г.Н., 2003; Ордуханян З.С. с соавт., 2000].
При включении на хирургическом этапе лучевой терапии дополнительным, мощным источником эндотоксемии становится активация окислительных процессов. Радикалы и эндотоксины, образующиеся в результате интраоперационной лучевой терапии, могут повреждать эндотелий, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты и изменять проницаемость мембран, индуцировать выброс цитокинов, активировать процессы гемостаза. Тем не менее, имеются лишь немногочисленные исследования по изучению роли интраоперационной лучевой терапии в повышении эндогенной интоксикации, и связанные с ней нарушения в системе гемостаза [Бердов Б.А. с соавт., 1997, 1998; Зырянов Б.Н. с соавт., 1999; Завьялов А.А. с соавт., 2001].
В настоящее время данных о синдроме системного воспалительного ответа у больных раком желудка недостаточно для глубокой оценки его участия в механизмах развития послеоперационных нарушений гомеостаза. Не разработаны диагностические подходы, позволяющие распознать синдром системного воспалительного ответа на ранних стадиях, не имеющих четких клинических проявлений. Не определены механизмы воздействия интраоперационной лучевой терапии на воспалительный ответ. В связи с этим предметом нашего изучения выбран синдром системного воспалительного ответа у больных раком желудка на этапах хирургического лечения с интраоперационной лучевой терапией.
Цель исследования – Раскрыть закономерности формирования синдрома системного воспалительного ответа и механизмы его участия в дезадаптивных реакциях гомеостаза при раке желудка и на этапах комбинированного лечения. Разработать и патогенетически обосновать корригирующий метод терапии.
Задачи исследования:
-
Изучить лабораторные показатели гомеостаза у больных раком желудка III-IV стадии с целью выявления признаков развития системного воспалительного ответа.
-
Выявить наиболее значимые лабораторные показатели системного воспалительного ответа у больных раком желудка III-IV стадии.
-
Оценить влияние стадии развития опухолевого процесса на показатели системного воспалительного ответа.
-
Определить механизмы развития послеоперационных нарушений гомеостаза.
-
Изучить влияние интраоперационной лучевой терапии в дозе 10 Гр, проводимой при выполнении радикальной операции по поводу рака желудка на формирование синдрома системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде.
-
Разработать алгоритм оценки стадии развития синдрома системного воспалительного ответа.
-
Патогенетически обосновать корригирующую медикаментозную терапию и оценить ее эффективность в снижении выраженности синдрома системного воспалительного ответа у больных раком желудка в послеоперационном периоде.
Научная новизна. Впервые изучены особенности течения системного воспалительного ответа у больных раком желудка в периоперационном периоде. У больных раком желудка изучено состояние, изменения и сопряженность параметров, характеризующих эндотоксемию, эндотелиальную дисфункцию, систему гемостаза и фибринолиза, перекисного окисления и антиоксидантной защиты, цитокиновый профиль.
Выявлено, что исходное состояние оцениваемых параметров гомеостаза у больных раком желудка характеризуется явлениями эндотоксемии, повышением функциональной активности тромбоцитов и клеток эндотелия, уровня про- и противовоспалительных цитокинов крови, стимуляцией процессов перекисного окисления липидов и протеолиза, снижением концентрации и функциональной активности альбумина крови. Полученные лабораторные данные доказывают присутствие проявлений интоксикационного синдрома на фоне явлений системного воспалительного ответа, выраженность которых сопряжена со стадийностью злокачественного процесса.
Впервые, в рамках лабораторно оцениваемых параметров продемонстрировано, что в раннем послеоперационном периоде имеют место снижение белкового антиоксидантного потенциала крови, нарастание токсемии, напряжение систем, ответственных за энергетический метаболизм, проявление тромбо-геморрагического синдрома на фоне прироста токсемии. Оцененные нарушения сопровождаются формированием тромбофилического состояния, характеризующегося активацией гемостатического потенциала крови, дисфункцией клеток эндотелия на фоне критического повышения концентрации растворимых фибрин-мономерных комплексов и Д-димеров.
В работе проведено первое комплексное изучение влияния интраоперационной лучевой терапии в дозе 10 Гр на ключевые параметры системного воспалительного ответа у больных раком желудка. Показано, что комбинация хирургического вмешательства с интраоперационным облучением ложа опухоли в дозе 10 Гр в раннем послеоперационном периоде сопровождается усилением проявлений эндотоксемии и системного воспалительного ответа, принципиально отличаясь большим приростом противовоспалительного цитокина ИЛ-4 и выраженности тромбофилического состояния.
Впервые, по ряду анализируемых лабораторных параметров, характеризующих интоксикационный синдром и системный воспалительный ответ, получены данные, демонстрирующие волнообразность прироста негативных изменений на 2-3-и и 5-7-е сутки послеоперационного периода, обозначенные как критические в плане возрастания риска возникновения тромбогеморрагических осложнений.
По результатам комплексной оценки состояния и динамики лабораторных критериев эндотоксемии, функциональной активности тромбоцитов и клеток эндотелия, гемостатического потенциала крови, уровня про- и противовоспалительных цитокинов крови, перекисного окисления липидов, антиоксидантной защиты и протеолиза, концентрации и функциональной активности альбумина крови у больных раком желудка доказана патогенетическая общность синдромов эндогенной интоксикации и системного воспалительного ответа.
На основании полученных данных впервые определена стадийность формирования общего синдромокомплекса воспалительного ответа и дана характеристика его «серой зоны» как состояния, предшествующего клиническим проявлениям и заключающегося в эндотоксемии, эндотелиальной дисфункции, тромбофилии, нарушении микроциркуляции.
Обозначена принципиальная необходимость усиления антиагрегантной и антикоагулянтной терапии в 1-3-и и 5-7-е сутки послеоперационного периода на фоне обязательного системного назначения энерготропных препаратов, ингибиторов протеаз и антиоксидантов.
Практическая значимость работы. Изучение комплекса показателей гомеостаза позволило выработать наиболее информативные критерии для оценки выраженности системного воспаления. На основе полученных данных разработана технологическая карта лабораторного обследования больных раком желудка, позволяющая оценивать выраженность системного воспалительного ответа до появления клинических признаков для проведения эффективной и своевременной его коррекции.
Впервые доказана прогностическая роль эффективной концентрации альбумина при развитии синдрома системного воспалительного ответа (Патент № 2258226 от 15.08.2005г. «Способ прогнозирования развития кардиогенного шока у больных острым инфарктом миокарда»). Определена прогностическая роль альбумина при развитии злокачественного процесса у больных раком желудка. Разработан новый способ прогнозирования возможности выполнения радикальной или условно-радикальной операции при раке желудка (Патент № 2237901 от 10.10.2004г. «Способ прогнозирования возможности выполнения радикальной или условно-радикальной операции при раке желудка»).
Определена связь между эндогенной интоксикацией и системным воспалительным ответом у больных раком желудка. На основании полученных данных, разработан и патогенетически обоснован способ профилактики осложнений при комбинированном лечении больных раком желудка, основанный на медикаментозной коррекции системного воспалительного ответа в пери- и раннем послеоперационном периодах (Положительное решение о выдаче патента № 2006133667/14(036611) от 04.10.2007 г. «Способ профилактики осложнений при комбинированном лечении больных раком легкого и желудка»).
Положения, выносимые на защиту
-
У больных раком желудка формирование синдрома системного воспалительного ответа связано с развитием злокачественного процесса. Развитие основного заболевания у больных раком желудка коррелирует с реализацией системного воспалительного ответа.
-
Формирование тромбофилических состояний у больных раком желудка происходит в рамках системного воспалительного ответа.
-
Синдром системного воспалительного ответа у больных раком желудка до появления клинических признаков может быть установлен по наличию совокупности признаков: эндотоксемии, эндотелиальной дисфункции и дисбалансу в работе свертывающих и противосвертывающих механизмов системы гемостаза, динамике острофазовых белков.
-
Интраоперационная лучевая терапия в дозе 10 Гр у больных раком желудка усиливает системный воспалительный ответ и повышает риск развития тромбофилических состояний.
-
Волнообразное течение системного воспалительного ответа в послеоперационном периоде у больных раком желудка определяет первый пик повышения его активности на 1-3 сутки и следующий - на 5-7 сутки.
Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на межрегиональной научной конференции Сибири и Дальнего Востока, посвященной 150-летию со дня рождения И.П. Павлова (г. Томск, 1999); V Всероссийского съезда онкологов «Высокие технологии в онкологии» (Казань, 2000); юбилейной конференции, посвященной 55-летию онкологической службы Тюменской области (Тюмень, 2001); III Всероссийской конференции «Гомеостаз и инфекционный процесс» (Сочи, 2002); VIth European Congress of Clinical Gerontology (Moscow, 2002); The Second International Conference of the Intraoperative Radiation Therapy (Boston, 2000); XXVIII Nordic Congress in Clinical Chemistry (Reykjavik, 2002); межрегиональной научно-практической конференции «Комбинированные и комплексные методы лечения в онкологии» (г. Барнаул, 2003, 2004, 2007); III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004); Российской научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии», посвященной 25-летию НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2004); областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинических исследований агрегатного состояния крови (при критический состояниях)» (Томск, 2005); VI Всероссийского съезда онкологов «Современные технологии в онкологии» (Ростов-на-Дону, 2005); IV съезд онкологов и радиологов СНГ (Баку, 2006); VI международной конференции «Гемореология и микроциркуляция (от молекулярных мишеней к органным и системным изменениям)» (Ярославль, 2007), на Российских симпозиумах, посвященных проведению «Дня лабораторной медицины» (Москва, 2003, 2006, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 60 печатная работа, из них 18 в журналах, рекомендованных «Перечнем ВАК Минобрнауки России, 3 патента РФ.
Объем и структура диссертации
