Введение к работе
Актуальность темы. Важной проблемой клинической офтальмологии являются дистрофические заболевания сетчатки, на долю которых приходится до 50% случаев слабовидения и слепоты у лиц старше 65 лет (Майчук Ю.Ф., 2003). Среди разнообразных форм сосудистой патологии глаза инволюционная центральная хориоретинальная дегенерация (ИЦХРД) составляет от 40% до 76,5% (Friberg T.R., 2000; Нее M.R. et al, 2001). В России заболеваемость ИЦХРД составляет около 15 на 1000 населения (Смолякова Г.П., 2000). За последнее время это заболевание значительно помолодело и нередко диагностируется у людей среднего возраста, что приводит к инвалидиза-ции трудоспособного населения (Кацнельсон Л.А, 1990, Adachi К., 2002). Проблема усугубляется центральной локализацией процесса и двухсторонним характером поражения сетчатки (Zweng НС, 1999; Pierce Е.А., 2001).
Лечение ИЦХРД остается далёкой от положительного решения проблемой современной офтальмологии. Несмотря на очевидный прогресс в диагностике, полной ясности в патогенезе заболевания нет. Его начало связывают с нарушением кровотока в мелких сосудах, питающих центральную сетчатку, в том числе - с возрастными склеротическими изменениями, следствием которых становится гипоксия (Bressler N М.,2003). В сетчатке велика вероятность развития окислительного стресса - нарушения баланса между системами генерации и детоксикации активных форм кислорода, который рассматривается сегодня как один из фундаментальных молекулярных механизмов патогенеза (Владимиров Ю А., 1998; Зенков Н.К. и др, 2001; Болдырев А.А, 2003). Сетчатая оболочка постоянно подвергается воздействию ультрафиолетового света, способного индуцировать свободнорадикальные процессы, вызывать окислительные повреждения макромолекул, прежде всего - липидов мембран сетчатки, отличающихся высоким содержанием полиненасыщенных жирных кислот, инициировать в них процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ), вероятность развития которых усиливается интенсивным кровоснабжением (Winkler, Boulton et al., 1999). Вовлеченность окислительного стресса в патогенез ИЦХРД продемонстрирована в ряде работ (Ronald Klein, 1999. В. Winkler, 1999). В ее пользу свидетельствуют и эпидемиологические исследовании - заболеваемость ИЦХРД снижается при высоком потреблении антиоксидантов (Leeuwen R., 2003; Ferrari С.К., Torres Е.А., 2003), однако использование их в лечении заболевания далеко не всегда оказываются успешным. Разработка эффективных способов терапии и профилактики ИЦХРД -актуальная задача, решение которой во многом связано с успехами фундаментальных исследований, направленных на раскрытие молекулярно-генетических и биохимических механизмов, лежащих в основе патогенеза заболевания. Один из традиционных подходов - использование адекватных
биологических моделей, однако модели возрастной дегенерации сетчатки до настоящего времени нет По нашим предварительным данным, ею могла бы стать созданная в ИЦиГ СО РАН линия крыс OXYS, преждевременное старение которых связывают со сниженной устойчивостью к окислительному стрессу.
Цель исследования:
Изучить роль перекисного окисления липидов в патогенезе инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации и разработать подходы к его коррекции с помощью антиоксидантов.
Задачи исследования:
Оценить состояние макулярной области сетчатки крыс OXYS разного возраста, сопоставить обнаруженные изменения с содержанием продуктов ПОЛ в сыворотке крови животных.
Изучить влияние приема антиоксидантов (миртасола и витамина Е) на развитие инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации и на активность ПОЛ в сыворотке крови и сетчатке крыс OXYS.
Сопоставить показатели активности ПОЛ и антиоксидантной защиты в сыворотке крови и слёзной жидкости больных инволюционной центральной хориоретинальной дегенерацией с тяжестью заболевания.
Изучить влияние длительного приёма миртасола на состояние зрительных функций, активность процессов ПОЛ и показатели антиоксидантной защиты в сыворотке крови и слезной жидкости больных инволюционной центральной хориоретинальной дегенерацией.
Научная новизна исследования
Впервые показано, что у крыс OXYS развивается макулярная дегенерация сетчатки, которая протекает на фоне катаракты и клинически соответствует ИЦХРД у людей, что позволяет рассматривать эту линию животных как адекватную модель данного заболевания.
Показана значимость реакций ПОЛ в развитии макулярной дегенерации сетчатки, которая характеризуется достоверным ростом перекисных продуктов (диеновых коньюгатов, малонового диальдегида, оснований Шиффа) в сетчатке, сыворотке крови животных уже на начальной стадии инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации.
Установлено, что на фоне приема антиоксидантов у крыс линии OXYS происходит достоверное снижение активности перекисного окисления липидов в сетчатке, сыворотке крови, а также уменьшение частоты возникновения инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации.
Показано, что клиническое течение ИЦХРД у больных сопровождается значимым ростом уровня продуктов ПОЛ (диеновых коньюгатов, малонового диальдегида) в крови и слёзной жидкости в зависимости от стадии заболевания.
Показано, что дополнительный прием миртасола больными с макуляр-ной дегенерацией сетчатки в течение 30-90 дней приводит к значимому уменьшению активности реакций перекисного окисления липидов в крови и слезной жидкости и клиническому улучшению функциональных показателей.
Практическая значимость работы.
Результаты работы продемонстрировали уникальные возможности, которые открывает использование крыс OXYS для корректной оценки терапевтических возможностей различных фармакологических препаратов и биологически активных добавок Выявленные нарушения в системе регуляции ПОЛ в организме при инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации позволяют рекомендовать включение в комплексную терапию и профилактику данного заболевания антиоксидантов В эксперименте и при клиническом исследовании получены объективные доказательства высокой эффективности обогащенного селеном экстракта черники в лечении и профилактике макулярной дегенерации сетчатки.
Внедрение результатов исследования
Теоретические и практические аспекты, разрабатываемые в диссертационном исследовании, внедрены в преподавательскую работу кафедры глазных болезней ФПК и ППВ Новосибирской государственной медицинской академии МЗ РФ, а также в практическую деятельность отделения микрохирургии глаза ОГУЗ «Государственная Новосибирская областная клиническая больница».
Положения, выносимые на защиту.
У крыс линии OXYS развивается инволюциоппая центральная хорио-ретинальная дегенерация, которая протекает на фоне окислительного стресса и по клиническим признакам соответствует инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации у людей.
Развитие инволюционной центральной хориоретинальной дегенерации сопровождается выраженным ростом активности перекисного окисления липидов, что является одним из звеньев патогенеза дегенеративных заболеваний сетчатки.
Профилактическое использование антиоксидантных препаратов приводит к снижению активности перекисного окисления липидов в сетчатке и уменьшению заболеваемости инволюционной центральной хориоретинальной дегенерацией у экспериментальных животных.
4 Длительная направленная регуляция активности перекисного окисления липидов у больных с макулярной дегенерацей сетчатки при помощи дополнительного приема антиоксидантных препаратов способствует улучшению клинико-функциональных показателей органа зрения
Апробация работы
Основпые результаты доложены на школе офтальмологов «Сосудистая и дистрофическая патология глазного дна», Новосибирск, 2003, на заседании Новосибирского общества офтальмологов, 2004 г, на международной конференции «Reactive oxygen and nitrogen species, antioxidants and human health», Смоленск, 2003.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 статьи.
Объём и структура диссертации
Диссертация содержит введение, 4 главы, выводы, список литературы Текст диссертации изложен на 142 страницах машинописного текста Работа иллюстрирована 32 рисунками, цифровой материал представлен 18 таблицами, указатель литературы включает 65 отечественных и 112 иностранных научных источников.
Весь материал, представленный в диссертации, собран, обработан и проанализирован лично автором.
