Введение к работе
Актуальность проблемы.
Известно, что гибель больных при остром инфаркте миокарда нередко связана с развитием коллаптоидных состояний, которые определяются, наряду со снижением минутного объема сердца, резким уменьшением сопротивления периферических кровеносных сосудов, угнетением их адренергической регуляции и в итоге глубоким падением системного артериального давления (АД) [Gunnar С.A. et al., 1974; Ku D.D., 1982; Чазов Е.И., 1986 ]. Как было показано в течение последнего десятилетия многими работами, начиная от ставших уже классическими исследований Furchgott R.F. и Zawadski J.V. [1980], важная роль в регуляции сосудистого тонуса, наряду с нейроэндокринными механизмами, принадлежит эндотелию сосудов. Под влиянием экзогенных и эндогенных физиологических и гуморальных стимулов в эндотелии синтезируются и высвобождаются вазодилататорные и вазоконстрикторные вещества, оптимальное соотношение между которыми обеспечивает нормальное функционирование сосудистого русла |Luscher T.F., 1989; Vanhoulte P.M., 1986; Shimokawa H., 1989 |. При этом ведущая роль в предупреждении избыточной пазоконстрикции принадлежит эндотслиальному фактору расслабления (ЭФР), который, по современным представлениям, является оксидом азота (NO) [Moncada S. ct al., 1987; Palmer R.M.J, et al., 1987| или соединением, высвобождающим NO [Myers P.R. ct al., 1989; Vanin A.F., 1991 ]. Снижение продукции и высвобождения ЭФР эндотелием приводит к преобладанию констрикторных влияний на гладкую мышцу сосудов над дилататорными вплоть до развития вазос-пазма [Vanhouttc P.M., 1986] и имеет большое значение в патогенезе таких заболеваний, как гипертензия [Lockctt W. ct al., 1986; LuscherT.F. ct al., 1987] и стенокардия [Yasue H. et al., 1986; Vanhoutte P.M., Shimokawa H., 1989]. Однако роль эндотелийзависимых реакций в механизме падения сосудистого тонуса при инфаркте миокарда и,соответственно, в развитии таких важных для клиники явлений, как коллап-тоидные состояния и кардногенный шок, до самого последнего времени оставалась неизвестной.
Усиление генерации эндотелием N0 и снижение АД характерны для различных воздействий и состояний, сопровождающихся активацией процессов свободнорадикального окисления (СРО) [Кубрина Л.Н. и др., 1989; Thiemermann Ch., Vane J., 1990; Vallance P., Moncada S., 1991 ]. К числу таких состояний относится и тяжелый стресс, неизбежно сопутст-
вующий инфаркту миокарда [Meerson F.Z., 1982; Савов В.И. и др., 1989]. В то же время доказано, что для профилактики многих повреждений организма, связанных с избыточной активацией СРО, могут успешно применяться не только антиоксиданты, но и предварительная адаптация организма к таким факторам внешней среды, как кратковременные стрессорныс воздействия, физические нагрузки, гипоксия [Ме-ерсон Ф.З., 1981; Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г., 1988; Меерсон Ф.З., 1993 ]. Защитный эффект адаптации при этом в значительной степени связан с активацией в организме так называемых стресс-лимитирующих систем, к числу которых относится и антиоксидантная система [Meerson F.Z., Manukhina Е.В., 1985 |. В настоящее время остается неисследованной возможность применения адаптационной и антиоксидантной защиты для предупреждения падения сосудистого тонуса и АД при остром инфаркте миокарда.
Цель работы
В соответствии с вышеизложенным, цель настоящей работы состояла в том, чтобы изучить роль нарушений эндотелийопосредованных реакций а падении ЛД при экспериментальном инфаркте миокарда и выяснить возможность их предупреждения или ограничения с помощью предварительной адаптации к дозированным воздействиям факторов среды и антиоксидантов.
В рамках поставленной цели последовательно решались следующие задачи:
-
Выяснить, как влияет экспериментальный инфаркт миокарда на эндотелнйопосредованные реакции изолированной аорты крысы.
-
Сопоставить постинфарктную динамику системного АД с динамикой эндотслийзависнмого расслабления изолированного сосуда для того, чтобы понять роль эндотелнйзависимого расслабления в снижении АД.
-
Сопоставить влияние инфаркта, ложной операции (торакотомии) и эмоционально-болевого стресса на эндотелийзависимые реакции аорты и на этой основе оценить вероятность стрсссорной природы угнетения сосудистого тонуса при инфаркте.
-
Выяснить, каково влияние острого инфаркта миокарда на эндотелийзависимые реакции резистивных артерий, играющих главную роль в формировании АД.
-
Оценить роль ингнбнрующего влияния эндотелия в стрессорном изменении адренореактивности сосудов и проанализировать рецептор-
ные механизмы усиления эндотелийзависимых реакций при инфаркте миокарда.
6. Провести прямое количественное определение генерации N0 (ЭФР)
стенкой аорты крыс, перенесших экспериментальный инфаркт миокарда.
-
Выяснить, как влияет предварительная адаптация животных к повторным стрессорным воздействиям на динамику АД и нарушения эндотелийопосредованных реакций при инфаркте миокарда.
-
Выяснить, как влияет предварительная адаптация животных к периодической гипоксии на динамику АД и нарушения эндотелийопосредованных реакций при инфаркте миокарда.
-
Выяснить, как влияет предварительное введение животным анти-оксиданта на динамику АД и нарушения эндотелийопосредованных реакций при инфаркте миокарда.
Научная новизна исследования определяется следующими его основными результатами.
Впервые обнаружено и изучено явление избыточной активации эндотелия под действием экспериментального инфаркта миокарда. Эта гиперактивация проявляется как в чрезмерном усилении эндотелийзави-симого расслабления гладкой мышцы сосуда, так и в угнетении эндотелием стимулированных норадрсналином констрикторных реакций. Прослежена динамика этого явления и доказана ее прямая корреляция с динамикой падения системного артериального давления после инфаркта; тем самым получены убедительные свидетельства в пользу роли вызванного инфарктом усиления ингибирующего действия эндотелия в избыточном снижении сосудистого тонуса и АД и развитии коллапса и кардиогенного шока при остром инфаркте миокарда.
Доказана стрсссорная природа сопровождающего инфаркт усиления эндотелийопосредованных реакций сосудистой гладкой мышцы: изменения эндотелийзависимых и адрснергнческих реакций посіє стресса различного происхождения были сходны с таковыми, наблюдавшимися посте экспериментального инфаркта миокарда. При этом выраженность этих изменений в целом соответствовала тяжести перенесенного стресса.
Обнаружено, что экспериментальный инфаркт миокарда приводит к снижению G-адренореактивности ннтактного и увеличению (2-адреноре-активности деэндотелизованного препаратов аорты, т.е. к усилению подавления эндотелием адренореактивности гладкой мышцы. Полученные данные указывают на наличие селективной стрессорной активации
эндотелиальных аг-адренорецепторов, опосредующих высвобождение эндотелиального фактора расслабления.
Впервые показано, что избыточная активация ингибирующего действия эндотелия на гладкую мышцу представляет собой генерализованное явление, которое развивается не только в магистральных проводящих сосудах типа аорты, но и в резистнвных артериях, играющих главную роль в формировании системного артериального давления. Получены прямые доказательства того, что усиление эндотелийзави-симого расслабления и ингибирующего действия эндотелия на сосудистый тонус обусловлены увеличением генерации стенкой сосуда ЭФР(ЫО). Подобное увеличение генерации N0, являющееся в норме адаптивным фактором, может в условиях вызванной инфарктом стрессорной гиперактивации эндотелия стать звеном патогенеза коллаптоидных состояний.
Впервые показано, что предварительная адаптация животных к коротким нсповреждающим стрессорным воздействиям или к периодической гипоксии в значительной степени предупреждают чрезмерное угнетение эндотелием констрикторных реакций сосудистой гладкой мышцы, усиление эндотелийзависимого расслабления, а также оказывают благоприятное влияние на динамику системного АД после инфаркта миокарда.
Показано, что предварительное введение животным синтетического антиоксиданта ионола оказывает защитное действие на эндотелий аорты, аналогичное таковому, наблюдаемому при адаптации к повторным стрессорным воздействиям или гипоксии: у животных, получавших ионол до создания экспериментального инфаркта миокарда, явления гиперактивации эндотелия и, соответственно, вызванные инфарктом нарушения АД были выражены в значительно меньшей степени, чем в контроле. Сходство защитных эффектов обеих форм адаптации и антиоксиданта указывает на роль процессов свободнорадикального окисления в механизме стрессорной гиперактнвации эндотелия. Ингибирование этого звена является возможным общим механизмом защитного действия использованных с профилактической целью антиоксиданта и адаптации.
Теоретическое значение работы определяется тем, что в ней впервые обнаружено явление стрессорной гиперактивацни эндотелия и доказана роль этого патогенетического звена в падении артериального давления после острого инфаркта миокарда.
Практическое значение работы определяется тем, что в ней показана возможность предупреждения гиперактивации эндотелия и опасного
падения давления при инфаркте миокарда с помощью адаптации организма к гипоксии, коротким стрессорным воздействиям и антиоксядан-тов. Таким образом обосновано применение антиоксидантов для устранения, падения артериального давления при инфаркте.
Основные положения, выносимые на зашиту.
-
Экспериментальный инфаркт миокарда приводит к гиперактивации эндотелия, что проявляется в чрезмерном ингибировании эндотелием сократительных реакций гладкой мышцы сосудов и одновременно в усилении эндотелиизависимых вазодилататорных реакций. Паление системного АД, которое может приводить к коллаптоидным состояниям, в значительной степени связано с нарушением эндотелийопосредо-ванных реакций артериальных сосудов.
-
Эмоционально-болевой стресс вызывает изменения эндотелий-зависимых реакций артериальных сосудов и АД, аналогичные такезым, развивающимся при остром инфаркте миокарда. Это может свидетельствовать о стрессорной природе гиперактивации эндотелия и нарушений сосудистого тонуса при инфаркте миокарда.
3. Гиперактивация эндотелия при инфаркте сопровождается увеличе
нием продукции N0 (ЭФР) стенкой артериальных сосудов, что может
являться ведущим механизмом этой гиперактивации.
4. Предварительная адаптация животных к коротким повторным
стрессорным воздействиям, а также предварительная адаптация к перио
дической гипоксической гипоксии в значительной степени предупрежда
ют чрезмерное усиление ингибирующего действия эндотелия на гладкую
мышцу при инфаркте и благоприятно влияют на динамику АД после
инфаркта миокарда.
5. Предварительное введение животным антиоксиданта ионола. как и
адаптация, оказывает выраженное профилактическое действие в отно
шении вызванных инфарктом нарушений функции эндотелия и предуп
реждает падение АД. Это свидетельствует в пользу гипотезы о важной
роли антиоксидантных систем организма в профилактическом действии
адаптации.
Апробация работы. Основные положения работы были доложены и обсуждены на 4-м Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев. 1989), 4-й Всесоюзной конференции "Механизмы действия медиаторов и гормонов на эффекторные клетки" (Суздаль, 1989), 1 Симпозиуме Международного общества адаптационной медицины (Фрайбург, 1990). 2-м Международном симпозиуме по гипоксии "Гипоксия и ишемия: фунда-
ментальные и прикладные аспекты" (Берлин, 1991), Учредительном конгрессе Международного общества патофизиологов (Москва, 1991), 3-й Международной встрече по биологии оксида азота (Кельн, 1993).
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 25 печатных работах в отечественных и зарубежных изданиях.
Структура работы
