Введение к работе
Актуальность проблемы. Медикаментозная терапия эпилепсии, осуществляемая с помощью цротивосудорокных средств разных классов,позволяет получить, согласно данным 803, снижение эпилептических проявлений у 50-75 % больных. Однако, длительное применение противосудорогашх препаратов приводит к развитию многочисленных ослогшений и побочных эффектов. Поэтому дальнейший поиск средств для патогенетической терапии эпилепсии, дающих шшшаяьше побочные эффекты, является одной из актуальных проблей ыедицинн. Новые представления о патогенетических механизмах развития зі прекращения эпилептической активности, основанные на роли детершшангных и генераторных механизмов в развитии невропатологических синдромов СГ.Н.Крыжановский, 1976-1992), позволят? по-новому подойти н разработке комплексной патогенетической терапии эпилепсии (Г.Н.Крызановский и ' др., 1933; А.А.Шандра, Г.Н.Крыжановский, 1984; А.А.Шандра, 1936, 1991).
Развитие представлений о комплексной терапии эпилепсии позволило обосновать положение о роли гуморальных посредников эффектов антиэпилептической система иозга - эндогенных веществ, сбладапзгг проипзоэшшептической эффективностьз (Г.Н.Крыпанов-сккй, 1930, 1991}. Поиск, 'Идентификация к выделение соединений данного класса имеет принципиальное значение для купирования эпилептической активности.
Одним из эндогенных соединений, обладающих значительным спектром физиологических эффектов, является дельта сон-инду-цирушций пептид СДСШ). В последнее время показана противоэпн-лептическая эффективность данного пептида в отношении некоторых очаговых форм эпилепсии (Г.Н.Крыжановский и др., 1937), а таксе в условиях модели впилептичэсноа активности, вызываемой системным пркменэнием-различных конвуяьсянгов у интактных и кандлинговых дивотных (А.А.Шандра и др., 1989).- Однако, остаются неясными вопросы сравнительной эффективности данного соединения, его влияния на генерализованные форш эпидептоге-неза, в основе развития которых лешта первичное нарушение системы возбуздеэдих ашінокислот. Показанное в исследования В.М.Ковельзона (І9В6) усиление сошогенного действия ДП в связи с изменениями структуры молекулы пептида ставит принципиальный вопрос ой исслвдозачаа эффектов аналогоз ДСКП и кеха-
вязкое кг -$ем%зщ№ в. различных условиях эпилептиэацик головного шзта* Следует также отметить, что до настоящего времени не проведено направленного изучения роли отдельных образований шзга, а такие значения отдельных нейроыедйаяорных систем в осуществлении противоолилептичеекого действия ДСШ и его структурных аналогов. В то же время рассмотрение данного вопроса является существенным как для выяснения механизмов противоэпи-лептической зашты мозга, так и для понимания других эффектов ДСИП.
Цель и задачи исследования. Основной целью настоящей par* боты явилось выяснение противоэпидемических эффектов фрагментов и аналогов ДОЛЕ в различных условиях эпилептизации головного шзга и определение их сравнительной эффективности ло отношении к выраженности эффектов ДСЙП. При этом изучено действие десяти аналогов ДСИП.
Для достижения цели поставлены следующие задачи:
-
Изучить влияние системного применения ДСШ и его аналогов на очаговые и генерализованные формы эпилептической активности.
-
Изучить веяние внутримозговых введений (внутригшщо-. «пального и внутрвдшгрального) ДСИП, и его аналогов на эпилептическую активность, индуцируемую у животных применением пороговых доз коивульеантов, а также у яивогннх при фармакологическом киндлинге.
-
Исследовать противосудорожные эффекты ДСЩ, его анало- ' гов в условиях модуляции активности нейромедиаторных систем мозга введениями агонистов и антагонистов рецепторов дофамина, ацетилхолина, норадреналина.
-
Изучить зффекїи ДСШ и его аналогов в условиях иммо-билизэционно-электро-болевого стресса. '"
Научная новизна работы. Впервые показано, что изменение структуры молекулы ДСИП обеспечивает изменение выраженности противоэпилептического действия пептидов. При этом обнаружены пептиды, обладаввде сравнительно более выраженным противоэпи-лептическим , а также стресс-цротективным действием, чем исходный пептид. Установлено, что в осуществлении противоэпилепти-
4 ческого действия ДСИП и его производных приниыгэт участие образования гиппокампа и ретикулярной части черной субстанции. Показано, что характер и выраженность эффектов соответствующего соединения зависят от структуры, в которую осуществлялось BBS- ' дение пептида и вида эпилептического синдрома. Впервые установлена протіївозпилептическая эффективность производных ДСИП на модели эпилепсии, вызываемой гиперактивацией системы возбуждающих аминокислот. Показано потенцирование противолептическо-го действия ДСИП в условиях фармакологического киндлинга при его внугринигральном применении под влиянием блокирования альфа-2-адренорэцепторов иохимбином, а также устранение противоэпи-лелгического действия в условиях введения налоксона, блокирующего опиоидные рецепторы, а также повреждения верхних бугорков четверохолмия. Впервые установлено стресс-протективное дейст--вив аналогов ДСШ в условиях шшзбіїлизецяонно-злектро-болево-го стресса.
Теореуичаскоо и.практическое.значение работы. Данные, полученные в результате проведенных исследований, представляют интерес для поншакия универсальных закономерностей контроля эпилептической активности,осуществляющегося с поыощью антизпилептической система и ее эффекторов пептидной прірода.
Полученные результати представляют іштерес для выявления закономерностей целенаправленного' синтеза соединений, обладающих противозпилептической и противострессорной эффективностью и создания на этой основе лекарственных препаратов нового класса - пептидной природа.
Положения, втжосимнз на зашиту; I. Противоэпилаптическое действие структурных аналогов ДСШ.
-
Нейропатофмзиологические изхоиязин реализации противо-зпилептического действия ДСШ в условиях шифотоксин-индуциро-ванного Еішдлинга (роль чорной субстанции, гиппокампа, верхних бугорков чвтверохсшгЕїя).
-
Нейропатофизиологические ыеханизш реализации проти-воэпилептичесаого действия структурного аналога ДСШ-5.
-
Grpecc-протективное действие ДСИП и его структурных аналогов в условия:: шаюбилизацаонно-бодевого стресса.
5.
Апробация работы; Материал диссертации долоаен на сов- местном заседании кафедр нормальной физиологии и морской медицины (Одесса, 1992), научно-практическом совещании "Нейропеа-тиды" (Ростов-на-Дону, 1991),первом конгрессе по епилептодо-гии Польского отделения международной антиэпилептической Лиги (Варшава, 1991), 8-й ежегодной конференции по эпилепсии Польского отделения Международной антиэпилептической Лиги (Варшава, 1992).
Объем и структура диссертации:.работа состоит из введения и обзора литературы, описания методик исследования, главы результатов собственных исследований, заключения, выводов. Общий объем диссертации составляет 223 страниц машинописного текста, фактические данные иллюстрированы 32 рисунками и сведены в 13 таблиц. Указатель литературы включает 304 источников, из них 186 иностранных.
