Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время атеросклероз и его сосудистые осложнения являются основной причиной инвалидизации и смертности населения в большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации [Шальнова С.А. 2005].
Существует большое количество работ, доказывающих, что воспаление играет ключевую роль в развитии ИБС, в том числе таких ее форм, как ИМ и НС [Ross R. 1999; Карпов Ю.А. 2001; Кухарчук В.В. 2007]. До настоящего времени механизмы развития воспалительной реакции до конца не изучены. Генетические факторы могут быть связаны с развитием аномальной или преувеличенной воспалительной реакции, что увеличивает риск развития обострения ИБС. Существуют работы доказывающие, что влияние генетических факторов у больных с ИБС может быть существенным [Гукова С.П. 1998; Затейщиков Д.А. 2005; Hawe E. 2003].
Для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений существует целый ряд шкал [Antman EM. 2000; Boersma E. 2000; Lagerqvist B. 2005] – в том числе, шкала GRACE, созданная для оценки риска смерти и повторных ИМ. Данная шкала обладает наибольшей практической значимостью и точностью [Granger C.B. 2003]. Особенностью этой шкалы является возможность ее использования не только для оценки краткосрочного риска, но и для риска смерти и повторного ИМ в течение 6 месяцев после госпитализации [Fox KA. 2006]. Однако, до настоящего времени шкала не валидирована у больных в Российской популяции и не изучено ее значение для оценки длительного прогноза. Кроме этого, современные шкалы, в том числе и шкала GRACE, включают в себя лишь ограниченное число параметров. Есть основания надеяться, что выявление дополнительных факторов, например генетических, позволит улучшить прогнозирование неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца и, в конечном счете, приведет к снижению смертности в этой группе.
Цель исследования. Изучить вклад ряда полиморфных маркеров генов медиаторов системы воспаления в оценку риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.
Задачи исследования
-
Изучить клинические, лабораторные и эхокардиографические параметры у больных, перенесших обострение ИБС, в зависимости от исходов заболевания при длительном наблюдении.
-
Изучить ассоциацию полиморфизма генов CRP, IL-6, IL-10, TNF, LTA у больных, перенесших обострение ИБС, с различными клиническими исходами.
-
Выявить независимые факторы риска неблагоприятных исходов у изученной группы больных.
-
Оценить возможность применения шкалы GRACE для прогнозирования различных комбинаций неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.
-
Оценить возможность усовершенствования модели расчета риска развития неблагоприятных исходов GRACE с использованием генетических факторов.
Научная новизна. В работе впервые проведен анализ полиморфных маркеров генов медиаторов системы воспаления и установлен их вклад в оценку риска неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.
Доказано, что носительство редкого аллеля А полиморфного маркера G(-308)A гена TNF независимо связано с наступлением неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.
В ходе анализа клинических, лабораторных, эхокардиографических и генетических факторов определены комбинации факторов риска развития неблагоприятных исходов после перенесенного обострения ИБС, на основании чего разработаны модели оценки риска.
В работе впервые для России (на примере для жителей Москвы) установлена эффективность использования шкалы GRACE для оценки не только 6 месячной, но и годовой, 1,5 и 2 летней выживаемости после обострения ИБС. А также доказано, что совместная оценка факторов риска модели GRACE с выявленными в ходе работы факторами при анализе риска развития неблагоприятных исходов увеличивает точность прогноза.
Практическая значимость. В ходе исследования разработаны прогностические критерии оценки риска развития неблагоприятных исходов, у больных перенесших обострение ИБС, включающие: возраст, анамнез ИМ и атеросклероза периферических артерий и генетические факторы. Доказана необходимость определения носительства генотипов AA и AG полиморфного маркера G(-308)A гена TNF для прогноза неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.
Обоснована целесообразность использования шкалы GRACE для прогнозирования развития неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС в оценке 6 месячной выживаемости и на более поздних сроках. Доказано, что для увеличения точности прогноза развития неблагоприятных исходов необходимо также учитывать такие факторы как наличие у больного в анамнезе клинически значимого атеросклероза периферических артерий и носительства редкого аллеля A полиморфного маркера G(-308)A гена TNF. При этом их наличие свидетельствует о более высоком риске развития неблагоприятных событий и требует более активного наблюдения за больным и раннего хирургического лечения.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту
-
Неблагоприятные исходы, после перенесенного обострения ИБС, чаще развиваются у лиц пожилого возраста; больных имеющих в анамнезе ИМ, ХСН, клинически значимый атеросклероз периферических артерий; левожелудочковую недостаточность и увеличение размеров ЛП; снижение функции почек и потребность в применении тиазидных диуретиков.
-
Носительство редкого аллеля A полиморфного маркера G(-308)A гена TNF и/или комбинации редких аллелей полиморфных маркеров G(3014)A, C(3872)T и A(5237)G гена CRP ассоциировано с более частым развитием неблагоприятных исходов у больных, перенесших обострение ИБС.
-
Шкала GRACE является эффективным инструментом позволяющим прогнозировать неблагоприятные исходы сроком до 2 лет.
-
Добавление к шкале оценки риска повторного ИМ и общей смертности GRACE дополнительного клинического фактора (атеросклероз периферических артерий) и генетического фактора (носительство редкого аллеля A полиморфного маркера G(-308)A гена TNF) увеличивает предсказательную способность модели.
Внедрение результатов в практику. Основные положения и результаты исследования используются в преподавательской работе на кафедре кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ «УНМЦ» УД Президента РФ и в практике ведения и обследования больных в ГБУЗ Городской клинической больнице №51 и ГБУЗ Городской больнице №17 Департамента здравоохранения г. Москвы.
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры кардиологии и общей терапии с курсом нефрологии ФГБУ «Учебно-научный медицинский центр» с участием врачей ФГБУ «Центральная Клиническая Больница с поликлиникой» УД Президента РФ и сотрудников лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии ГНЦ РФ ФГУП «ГосНИИГенетика» 30.01.2012 г.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного исследования. Основные материалы диссертации были доложены на Российском национальном конгрессе Кардиологов в 2008 и 2010 гг., на X-ой ежегодной международной молодежной конференции ИБХФ РАН – ВУЗы «Биохимическая физика» в 2010 г.
Объем и структура диссертации. Текст диссертации изложен на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, характеристика больных и методов исследования, результатов и их обсуждения), выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 209 источников, из них 49 отечественных и 160 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 34 таблицами, 7 рисунками.
