Введение к работе
Актуальность проблемы. Рожа является инфекционным заболеванием стрептококковой этиологии, в основе которого лежит особый тип воспалительной реакции, отличающейся яркой выраженностью гиперемии и экссудативных проявлений, агрессивностью с охватом больших площадей поражения и частым выходом за пределы одной анатомической области, слабо выраженной тенденцией к самоограничению.
В последние годы отмечается рост числа больных с тяжелыми и осложненными формами рожи, в картине заболевания преобладает общетоксический синдром вплоть до развития инфекционно-токсического шока (G.Ligtenberg е.а., 1993; T.Norrby е.а, 1995; C.Solberg е.а., 1995),местные проявления часто носят буллезный или буллезно-геморрагический характер с формированием осложнений деструктивного характера - абсцессов, некрозов кожи и др.(Г.А.Измайлов и Л.Х.Мавзютов, 1993; A.Bisno е.а.,1996; P.Bernard е.а.,1992). С другой стороны,болезнь все чаще приобретает затяжной и рецидивирующий характер, (у 35-45% пациентов), с последующим развитием лимфедемы (В.Л. Черкасов, 1986; В.Х.Фазылов,1996; S.Gestary, 1994: H.Geyer, 1995).
Определены механизмы участия в патогенезе рожи Т- и В-звеньев иммунитета (И.Г.Цой и соавт.,1989; В.М.Фролов и соавт.,1990), системы комплемента (Н.Д.Беклемишев, 1986), антител к мембранным и экстрацеллюлярным субстанциям СГА (А.Р.Шихман и соавт.,1988).аутонммунных реакций (В.В.Карташев,1982), иммунных комплексов (А.Ф. Фролов и соавт.,1988, Г.И.Анохина и соавт.,1989: В.Л.Черкасов и соавт.,1989), иммуноглобулинов класса Е (Ю.М.Амбалов и соавт.,1991). Однако, в патогенезе рожи не уточнена роль полиморфно-ядерных лейкоцитов и макрофагов как клеток -эффекторов воспаления, их участие в манифестации клинической картины болезни. При этом фагоцитоз должен рассматриваться не только как инструмент протнвоннфекционного иммунитета, но и как универсальный эффектор гомеостаза(Ю.А.Мазинг, 1991;А.Н. Маянский и О.И.Пикуза. 1993; Д.Н.Маянский и И.Г.Урсов, 1997). Кроме того, с инициальными механизмами воспаления следует связывать решение принципиальной альтернативы преобладающей тенденции: будет ли процесс стремиться к ограничению и последующему подавлению местного очага или, наоборот, будет развиваться по пути распространения и развития осложнений .
Рецидивы рожи патогенетически обусловлены формированием очагов хронической стрептококковой инфекции в коже (К.В.Бунин и
Г.Ф. Белов , 1982; В.Л. Черкасов, 1986; В.М.Фролов, 1986). В течение многих лет считалось, что СГА относится к внеклеточным паразитам. Его депонирование в макрофагах дермы у больных рожей впервые обнаружено В.Л.Черкасовым и соавт. (1992). Это позволило сформулировать гипотезу о внутриклеточной локализации (персистенции) возбудителя, что может быть следствием незавершенного фагоцитоза. Изучение патогенетических механизмов персистенции является актуальной задачей теоретической и практической медицины.
Остаются нерешенными вопросы раннего прогнозирования течения рожи и ее исходов. Общеизвестные клинические критерии -выраженность лихорадки.быстрота развития местных проявлений, лейкоцитоз -не могут претендовать на роль достоверных прогностических признаков (Ю. МАмбалов и соавт., 1991; Л .Д.Левина и соавт., 1992). Однако коррекция терапии с учетом прогнозируемого варианта последующего развития рожи необходима уже в ранние сроки заболевания. Поэтому оценка функционального состояния ПМЯЛ и МНК при различных формах рожи имеет теоретическое и практическое значение, может представлять прогностическую значимость для выделения групп риска, позволит разработать рекомендации по применению рациональной терапии.
Цель исследования.
Изучить патогенетическую роль ПМЯЛ и МНК как основных эффекторов в развитии рожистого воспаления и его неблагоприятных форм для отбора наиболее эффективных критериев раннего прогноза течения болезни и разработки системы рациональной терапии.
Задачи исследования:
1. Провести комплексное изучение функционального состояния
фагоцитов с определением миграционной (в тесте "кожного окна") и
секреторной (ЛФ) активности ПМЯЛ и МНК, кнслородзависимой
(НСТ-тест и ХЛ-ответ) и кислороднезависнмой (ЛКБ-тест)
бактерицидностиПМЯЛ у больных рожей в динамике заболевания при
разных вариантах ее развития.
2. Оценить эффекторный потенциал ПМЯЛ и МНК при
рожистом воспалении, его роль в патогенезе различных клинических
вариантов заболевания.
-
Изучить параметры клеточного и гуморального иммунитета у больных часто рецидивирующей рожей.
-
На основании полученных критериев разработать прогноз последующего развития заболевания (его возможных вариантов) с целью выбора наиболее рациональной тактики лечения пациентов.
5. Усовершенствовать методику этиотропной терапии
агрессивного варианта рожистого воспаления, для чего проверить в
клинических условиях эффективность рифампицина в комбинации с другими антибиотиками для предупреждения развития деструкции тканей и сокращения продолжительности общих и местных проявлений болезни.
-
Изучить функциональную активность нейтрофилов и макрофагов после лечения больных с агрессивным вариантом рожи одним и двумя антибактериальными препаратами.
-
Разработать методику этапного лечения и предупреждения часто рецидивирующего варианта рожи с использованием на 1 этапе комбинированной антибактериальной терапии рифампицином и макропеном, на 2-м -комплексной иммуномодулирующей терапии нуклеинатом натрия и препаратами тимуса и на 3-м - консервативного и оперативного лечения лимфедемы.
Научная новизна. Впервые проведено комплексное исследование функционального состояния ПМЯЛ и МНК у больных рожей с учетом их миграционной, секреторной активности, кислородзависимой и кислороднезависимойбактерицндности.
Показано, что умеренная интенсивность образования АФК способствует доброкачественному течению заболевания. Чрезмерно высокий уровень АФК приводит к тяжелому варианту рожи, слабость АФК-зависимой бактерициди ости - к часто рецидивирующему.
Установлено, что у больных рожей важное значение в развитии вариантов течения болезни имеет кислороднезависимый биоцидный потенциал ПМЯЛ (лизосомально-катионные белки).
Также показано, что в патогенезе рожи принимают участие лпзосомальные ферменты. Умеренное повышение активности ЛФ в сыворотке крови способствует благоприятному течению заболевания, значительная активация лизосом сопровождает тяжелую форму, слабая - часто рецидивирующую.
Установлено, что у больных с благоприятным течением рожи важное значение имеет баланс между миграционной активностью фагоцитов и кислородзависимой биоцидностью: эффективная миграционная активность фагоцитов сочетается с умеренным повышением АФК-завнснмоіі бактерицидності!. При снижении миграционной способности ПМЯЛ и МНК наряду с чрезмерным повышением кислородзависимой бактерицидности наблюдается тяжелая форма с осложнениями деструктивного характера. Снижение миграционной способности и бноцидного потенциала диагностируется у больных с часто рецидивирующей рожей.
Таким образом, впервые показано, что изменение эффекторного потенциала фагоцитов является основным патогенетическим механизмом, отражающим процессы, которые протекают в очаге
воспаления.
На основании изучения ФАН у больных рожей получено теоретическое обоснование для внедрения в клиническую практику принципиально новых методов раннего прогноза течения болезни. Разработаны клинико-лабораторные критерии неблагоприятных ее вариантов.
Выявлено, что прогрессированию рожи и развитию осложнений деструктивного характера предшествуют высокие значения НСТ-теста, ХЛ-ответа, КФ и ДНКазы, снижение миграции ПМЯЛ в ранней, а МНК - в поздней фазе "кожного окна", СЦК и процента САК в ЛКБ-тесте.
Существование доморфологической ("биохимической") стадии повреждающего действия флогогенов позволило впервые обозначить агрессивный, т.е. потенциально тяжелый вариант рожи уже в первые дни болезни и определило необходимость в усилении этиотропной терапии с целью его профилактики.
Доказано преимущество применения комбинированного антибактериального лечения агрессивного варианта рожи с включением рифампицина по сравнению с монотерапией: ускоренными темпами купировались лихорадка и воспалительный процесс, лучше прослеживалась тенденция к нормализации функционального состояния фагоцитов.
Впервые показано нормализующее ФАН действие рифампицина . в комбинации с другими антибиотиками у больных с агрессивным вариантом рожи. Приведенные данные дают основание для применения этих комбинаций не только в качестве этиотропной, но и патогенетической терапии, что значительно увеличивает эффективность лечения.
Впервые обнаружено, что ингибитор лейкотриенов МК-886 способен уменьшать ФАН при их гиперреактивности , что позволяет рекомендовать препараты подобного действия в лечении агрессивных форм.
Установлено, что для рецидивирующего варианта рожи наряду с вторичным иммунодефицитом различной степени выраженности с преимущественным дефицитом Т-лимфоцитов (CD3 и CD4) характерно снижение эффекторного потенциала фагоцитов: слабая миграционная и секреторная активность, низкие значення НСТ- и ЛКБ-тестов, ХЛ-ответа.
Доказано преимущество апробированного впервые этапного лечения больных рожей с использованием на 1-м этапе комбинированной антибактериальной терапии рифампицином и макропеном, на 2-м -препаратов тимуса в комплексе с нуклеинатом натрия и на 3-м -коррекции сопутствующей лимфедемы. Оно проявлялось
положительным клинико-иммунологическим эффектом, а также значительным снижением числа ранних рецидивов.
При осуществлении профилактических мероприятий по предупреждению рецидивов рожи исключена широко используемая ежемесячная бнциллинотерапия.которая заменена на комбинированное лечение нуклеинатом натрия и препаратом тимуса 2 раза в год под контролем иммунограммы.
Впервые в качестве стимулятора биоцидности ПМЯЛ в НСТ-тесте использован препарат полирибонат, выявлена его умеренная стимулирующая способность, которая может быть использована в определенном периоде заболевания для коррекции ФАН.
Практическая значимость результатов работы.
Учитывая важную патогенетическую роль функциональной активности и функциональных резервов ПМЯЛ и МНК в течении рожи, комплекс использованных в работе тестов можно применить в качестве надежных критериев для прогноза клинических вариантов в целях своевременного проведения лечебных и реабилитационных мероприятий.
Выраженные изменения биоцидного потенциала фагоцитов могут служить прогностическими критериями формирования неблагоприятных форм рожи (в случаях чрезмерно высоких показателей тестов - агрессивного варианта, низких - рецидивирующего) и определяют необходимость в усилении этиотропной терапии, а в случаях исходно низких значений - по завершении комбинированной антибактериальной терапии в использовании комплекса иммуностимуляторов.
Применение комбинаций антибиотиков с включением рифампицина позволило повысить эффективность лечения тяжелых больных, предупредить развитие осложнений и в среднем на 5-7 дней сократить сроки лечения по сравнению с химиотерапией одним препаратом. Последовательное проведение этапного комплексного лечения больных рецидивирующей рожей привело к снижению числа ранних рецидивов до единичных случаев, что позволило считать подобный подход более эффективным по сравнению с традиционными методами лечения.
Исследование взаимосвязей между положительной динамикой от лечения больных антибактериальными или иммуностимулирующими препаратами и нормализацией эффекторного потенциала фагоцитов помогло определить объективные критерии не только для назначения, но и отмены этих лекарственных средств, необходимости дальнейшего лечения на базе реабилитационного центра.
На защиту выносятся следующие положения:
1. Установленная важная патогенетическая роль изменений
функциональной активности и функциональных резервов ПМЯЛ и
МНК в течении рожистого воспаления дает основание использовать
показатели кислородзависимой бактерицидности (НСТ-тест, ХЛ-ответ),
а также миграционной (тест "кожного окна") и секреторной активности
(КФ, ДНКаза, ЛКБ-тест) в качестве объективных критериев прогноза
клинических вариантов болезни, что обосновывает необходимость
комплексной оценки фагоцитарной системы организма.
-
Умеренное повышение значений НСТ-теста, ХЛ-ответа, КФ и ДНКазы, а также близкие к контрольным показатели ЛКБ-теста и миграционной активности фагоцитов в тесте "кожного окна" дают возможность в первые дни от момента госпитализации прогнозировать доброкачественное течение рожи. Процесс хорошо поддается обычной химиотерапии, не развивается осложнений и рецидивов.
-
Высокие значения НСТ-теста и ХЛ-ответа, КФ и ДНКазы, ослабление миграционной активности нейтрофилов в ранней, а макрофагов в поздней фазе "кожного окна", снижение СЦК и процента среднеактивных клеток в ЛКБ-тесте создают предпосылки для прогноза агрессивного варианта течения болезни уже на ранних стадиях рожистого воспаления, когда еще нет достаточных признаков утяжеления состояния. В таких случаях своевременно начатая краткосрочная антибактериальная терапия рифампицином в комбинации с другими антибиотиками предупреждает этот неблагоприятный вариант.
-
Низкие значения НСТ-теста и ХЛ-ответа, миграционной активности нейтрофилов в ранней, а макрофагов - в поздней фазе 'кожногоокна", снижение СЦК и процента среднеактивных клеток в ЛКБ-тесте при небольшом увеличении активности КФ и ДНКазы позволяют в первые дни болезни прогнозировать вялотекущее, а в последующем часто рецидивирующее течение. При этом рационально подобранная терапия (комбинации липофильных антибиотиков, в последующем иммуномодуляторов) предупреждает появление рецидивов.
Апробация работы и внедрение результатов исследования.
МатериалыдиссертациидоложенынаЗ-й, 4-й, 6-й и 7-й научно-практических конференциях врачей (Новосибирск, 1993, 1994,1996, 1997); научной сессии, посвященной 100-летию Новосибирска (1994); юбилейной научно-практической конференции, посвященной 90-летию 1 инфекционной клинической больницы (Новосибирск, 1994); научной сессии, посвященной 60-летию Новосибирского медицинского института (1995); на симпозиуме фирмы "Ф.Хоффман - Ля Рош ЛТД" (Новосибирск, 1996); на заседании областного общества инфекционистов
(Новосибирск, 1996); на научно-практической конференции, посвященной 25-летию 168 медсанчасти (Новосибирск, 1997).
Апробация диссертации проводилась на совместном заседании кафедр патофизиологии, инфекционных болезней и проблемной комиссии "Патофизиология" и "Инфекционные болезни" Новосибирского медицинского института; на расширенном заседании апробационной комиссии при спецсовете Сибирского государственного медицинского университета.-
Разработанные практические рекомендации нашли применение в стационарных условиях 1 Муниципальной инфекционной клинической больницы Новосибирска и научно-исследовательского института клинической и экспериментальной лимфологни СО РАМН. Изданы методические рекомендации для врачей и студентов "Использование метода хемилюминесценции лейкоцитов цельной крови с целью дифференцированного подхода к лечению больных рожей"(1997). Материалы диссертации используются в преподавании темы "Рожа (клиника, диагностика, лечение и профилактика)" на кафедре инфекционных болезней Новосибирского медицинского института.
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, 6 глав, обсуждения результатов, заключения, выводов и практических рекомендаций, указателя литературы (233 отечественных и 99 иностранных источников). Объем диссертации -288 страниц машинописного текста, содержит 39 таблиц, 13 рисунков.
