Введение к работе
Актуальность проблемы. Не вызывает сомнения, что в современном индустриальном обществе хронические инфекционно-воспалительные патологические процессы, в том числе и вирусной этиологии, занимают значительное место в общей структуре заболеваемости. Многими исследователями широкое распространение процессов хронизации связывается с несвоевременным и неадекватным лечением острых инфекционно-воспалительных процессов, развивающихся на фоне несовершенного иммунного ответа на этиологический фактор, который обладает низкоиммуногенными свойствами и эволюционно сформировавшейся способностью «ускользать» из-под контроля иммунной системы. Кроме того, постоянное воздействие комплекса негативных антропогенных факторов приводит к истощению и срыву адаптационных возможностей организма, а иммунная система человека является наиболее чувствительной к воздействию ксенобиотических факторов, что проявляется в нарушении иммунорегуляторных механизмов, участвующих в дифференцировке иммунокомпетентных клеток и межклеточной кооперации (Авцын А.П., 1977; (Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., 2000;. Кеворков Н.Н., Черешнев В.А., 2001; Винокуров М.Г., 2002; Трунова Л.А. и др., 2003; Михайленко А.А., 2004).
По данным глобального обзора герпесвирусных исследований, инфицированность и заболеваемость ими человечества из года в год нарастают, опережая скорость прироста населения Земли, в связи с чем, проблема герпесвирусной инфекции приобретает медико-социальный характер, а многообразие клинических проявлений, особенности возбудителей, возможность их распространения практически всеми известными путями передачи позволили Европейскому региональному бюро ВОЗ отнести герпесвирусные инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии в текущем столетии (Шульженко А.Е., 2004; Железникова Г.Ф., 2005; Arduino P.G., et. al., 2004; Vgyrkonyi V., 2006; Porter S.R., 2006).
Значимым для науки и практического здравоохранения является изучение патогенеза инфекционных заболеваний, вызываемых вирусами простого герпеса на современном научно-методическом уровне. Развитие данной группы заболеваний происходит на фоне нарушений в иммунном реагирования, что приводит к возникновению хронического рецидивирующего патологического процесса с постоянными обострениями, в основе которых лежит длительная персистенция слабоиммуногенных вирусных антигенов (Латышева Т.В., Хутиева Л.М., 2001; Шульженко А.Е., 2004; C.M., Давтян Т.К. и др., 2005; Новиков Д.К., 2005; Boswell C.M. et.al., 1999; Corey L., Handsfield H.H., 2000 Carrillo-Infante C., 2007). В тоже время, необходимо отметить, что имеет место не только возрастание количества пациентов с хронической герпетической инфекцией, но также значительно более тяжелое ее течение (Латышева Т.В., Хутиева Л.М., 2001; Редькин Ю.В. и др., 2006; Самгин М.А., Халдин А.А., 2002; Ball S.C., 2001; Corey L., 2000, 2002; Hjalmarsson A, 2007).
Известно, что, попав в организм, вирус простого герпеса (ВПГ, HSV) может находиться в нем в течение всей жизни в неактивном (латентном) состоянии, что связано с механизмами персистенции, реактивации и репликации вируса при наличии нормальных вирусоспецифических реакций организма (Халдин А.А., 2000, 2002; Шульженко А.Е., 2004; Ball S.C., 2001; Divito S. et.al., 2006; Arena A. et.al, 2007; Sheridan B.S. et.al., 2007; van den Driessche P. et.al., 2007).
Остается неясным механизм неполной элиминации вируса как при первичном заражении при сохраненной реактивности организма, так и при рецидивах ВПГ-инфекции в условиях полного набора анти-ВПГ-иммунных реакций. Вероятно, это может быть связано со способностью вируса ускользать из-под иммунного надзора из-за низкой иммуногенности вируса и, как следствие этого, имеют место нарушения в макрофагальной фазе иммунного ответа, дефекты формирования специфической фазы и развитие синтеза низкоаффинных и слабоспецифичных антител, не обладающих нейтрализующими свойствами (Сухих Г.Т. и др. 2000; Баринский И.Ф., 2004; Шульженко А.Е., 2005; Zinkernagel R.M., 2001, 2005; Broketa M.M. et.al., 2000, Lavrov V.F. et.al., 2006; Lindsay M.K., 2006; Chapman M.D., Thompson E.J. et.al., 2007).
При достаточно большом количестве научных исследований, до настоящего времени, остаются недостаточно изученными механизмы протективного иммунитета как основы эффективного излечения больного, а также роли нарушений в цитокиновой сети в патогенетических механизмах развития хронической герпетической инфекции (Серебряная Н.Б., 2005; Ito M. et.al., 1998; LeBlanc R.A., Pesnicak L., et. al., 1999; Inagaki-Ohara K., Daikoku T. et.al., 2000; Harandi A.M., Svennerholm B. et.al., 2001; Deshpande S.P. et.al., 2002; Iwasaki A., 2003; Corey L., 2007; Uchakin P.N. et.al., 2007).
Многие аспекты патогенеза хронической герпетической инфекции остаются до конца не раскрытыми, а исследований патогенетических особенностей механизмов клинической ремиссии патологического процесса, во многом, определяющего дальнейшее развитие заболевания, практически не проводилось.
Все большее значение придается использованию в лечении не только противовирусных химиопрепаратов, но и патогенетически обоснованных методов лечения, способных регулировать баланс медиаторов межклеточных взаимоотношений – цитокинов, участвовать в нормализации функционального состояния иммунной системы (Gladko O.V. et.al., 2002; Hengge U.R., Ruzicka T., 2004; Miller R.L. et.al., 2002; Patel R. et.al., 2007; Tempesta M. et.al., 2007). Для этих целей достаточно широко используют стимуляторы макрофагальной фазы иммунного реагирования (Percival S.S. 2000; Kislova L.K., 2003; Naser B. et.al., 2005; Raduner S. et.al., 2006; McCann D.A. et.al., 2007). Однако авторы приводят разноречивые данные относительно механизмов влияния препаратов этой группы на активность деструктивно-воспалительного процесса при герпетической инфекции (Vonau B. et.al., 2001; Schwarz E. et.al., 2005; Matthias A. et.al., 2007), а данные по их применению у пациентов с клинической ремиссией патологического процесса практически отсутствуют.
Вышеизложенное определило актуальность дальнейшего углубленного изучения механизмов развития иммуновоспалительного процесса в патогенезе обострения и клинической ремиссии хронической герпетической инфекции и разработки новых патогенетически обоснованных подходов к лечению и реабилитации, и позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы. Изучить особенности воспалительного процесса и иммунного реагирования в патогенезе ремиссии и обострения хронической герпетической инфекции и разработать новые патогенетически обоснованные подходы их коррекции.
Задачи исследования:
-
Изучить активность воспалительного процесса у пациентов c ремиссией и обострением хронической герпетической инфекцией путем определения в сыворотке крови концентраций и баланса провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, уровней содержания аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК.
-
Оценить функциональное состояние иммунной системы путем определения концентраций регуляторных цитокинов; уровней специфических противогерпетических антител и степени их авидности, содержания циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции.
-
Провести сравнительный анализ клинико-иммунологических показателей активности воспалительного процесса и иммунного реагирования у пациентов в период ремиссии и при обострении хронической герпетической инфекции.
-
Разработать патогенетически обоснованную схему коррекции выявленных нарушений с использованием индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа и изучить его влияние на клинико-иммунологические проявления воспаления при хронической герпетической инфекции в различные периоды заболевания после проведенной коррекции.
-
Разработать диагностический комплекс обследования пациентов с хронической герпетической инфекции для оценки исходного статуса и эффективности проводимой коррекции.
Научная новизна. Впервые у пациентов с ремиссией хронической герпетической инфекции было установлено повышение в сыворотке крови, относительно величин показателей в норме, концентраций провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-6, содержания маркеров клеточной деструкции, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, концентраций индукторов гуморального и клеточного звеньев иммунной системы ИЛ-2, ИЛ-4, ИФН-, содержания циркулирующих иммунных комплексов и специфических противогерпетических антител. Полученные данные, свидетельствуют о том, что, несмотря, на отсутствие клинических проявлений хронической герпетической инфекции, в организме у обследованных пациентов сохраняется активность деструктивно-воспалительных процессов, стимуляция иммунного реагирования и противогерпетической защиты, которая является низкоэффективной, так как не приводит к полной элиминации этиологического фактора. Вышеизложенное является подтверждением постулата о непрерывности развития патологического процесса даже в периоде клинического благополучия.
Показано, что основным отличием стадии обострения хронической герпетической инфекции, от клинической ремиссии патологического процесса, является 2-3 кратное повышение концентраций основного провоспалительного цитокина ИЛ-1 в сыворотке крови, что определяет выраженность воспалительного процесса на этой стадии заболевания.
Впервые показано, что использование у пациентов с клинической ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции индуктора макрофагальной фазы иммунного ответа по предлагаемой схеме (1 капсула 2 раза в сутки – 1 день и по 1 капсуле 1 раз в сутки – 4 дня) приводит к снижению активности воспалительного процесса и стимуляции специфической противовирусной резистентности организма, вне зависимости от клинической стадии патологического процесса. Указанное подтверждается снижением на 7, 14 и 21 дни после окончания курса коррекции содержания основного провоспалительного цитокина ИЛ-1, маркеров клеточной деструкции, аутоантител к антигенам нативной и денатурированной ДНК, нарастанием концентраций ИФН-, повышением уровней специфических противогерпетических IgG-антител и степени их функциональной зрелости (авидности) в сыворотке крови, относительно данных полученных до использования предлагаемой схемы коррекции
Впервые установлено, что используемый в исследовании индуктор макрофагальной фазы иммунного реагирования обладает модулирующими эффектом на течение иммуновоспалительного процесса при ремиссии и обострении хронической герпетической инфекции и позволяет сформировать оптимальный баланс про- и противовоспалительных цитокинов, способствующий снижению активности воспалительно-деструктивного процесса, что подтверждается данными дисперсионного анализ, свидетельствующими о том, что характер и направленность изменений концентраций ИЛ-1b, ИФН-g, ИЛ-6 и ЦИК в сыворотке крови обследованных пациентов на 7 , 14 и 21 день после проведенной коррекции зависит от их исходной концентрации до её начала
Установлено, что более интенсивное нарастание концентраций ИФН- происходит у пациентов с хронической герпетической инфекцией с исходно низкими значениями его величин в сыворотке крови до проведения коррекции индуктором макрофагальной фазы иммунного реагирования по сравнению с пациентами исходно высокими его величинами, однако к 21 дню после проведенного курса происходит выравнивание его концентраций в сыворотке крови обследованных лиц
Впервые установлено, что изменение содержания специфических противогерпетических IgG-антител, а также степени их авидности значимым являлся фактор фазы продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в которую применяли индуктор макрофагальной фазы. Показано, что наиболее эффективным является начало коррекции в 1 и 3 фазу продукции иммуноглобулинов и образования ЦИК, в этом случае отмечали нарастание содержания специфических противогерпетических антител и степени их авидности на протяжении всего периода наблюдения (7, 14 и 21 день), в то время как у лиц, коррекционный курс которым проводили во 2 фазу к 21 дню после его окончания, имело место снижение уровней содержания специфических противогерпетических IgG-антител, а также степени их авидности.
Научно-практическая значимость. Показана патогенетическая обоснованность и клиническая эффективность предлагаемой схемы коррекции, основанной на использовании стимулятора макрофагальной фазы иммунного реагирования (1 капсула 2 раза в сутки – 1 день и по 1 капсуле 1 раз в сутки – 4 дня), использование которой позволяет снизить активность воспалительного процесса и стимулировать специфическую противовирусную резистентность организма у пациентов с обострением и клинической ремиссией хронической герпетической инфекции, что клинически подтверждается снижением продолжительности обострения в среднем в 2,2 раза, снижением частоты их возникновения в среднем в 2,25 раза, а также возрастанием длительности ремиссии в среднем в 2,2 раза независимо от периода начала лечения, то есть улучшением качества жизни пациентов.
Полученные результаты позволили выработать критерии определения эффективности лечения хронической герпетической инфекции, основанные на определении до и через 7, 14, 21 дней после окончания лечения, проведенного в стадию ремиссии, содержания в сыворотке крови специфических IgG-антител к вирусу простого герпеса I и II типа, степени авидности специфических IgG-антител, содержания циркулирующих иммунных комплексов (Трунов А.Н., Обухова О.О., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Трунова Л.А. Способ оценки эффективности лечения хронической герпетической инфекции // Патент РФ на изобретение № №2331886, дата регистрации (публикации) 2008.08.20, дата приоритета 2007.03.20, заявка на изобретение №2007110276/15).
Теоретические и практические положения, разработанные в диссертационном исследовании, внедрены в научно-педагогическую деятельность кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава (раздел патогенез воспаления) и практическую деятельность Городского иммунологического центра МУЗ ГП№1.
Положения, выносимые на защиту:
-
Отсутствие клинических проявлений у пациентов с хронической герпетической инфекцией в период ремиссии не сопряжено с отсутствием активности деструктивно-воспалительного процесса.
-
Для клинической ремиссии и обострения хронической герпетической инфекции характерна активация процессов иммунного реагирования и специфической противогерпетической защиты, которая является низкоэффективной, так как не приводит к полной элиминации этиологического фактора
-
Предложенная схема коррекции с использованием индуктора макрофагальной стадии иммунного реагирования, является патогенетически обоснованной и клинически эффективной, так как приводит к снижению активности деструктивно-воспалительного процесса, стимуляции противовирусной резистентности организма, снижает длительность и частоту возникновений обострений патологического процесса, удлиняет длительность ремиссии
-
У пациентов с ремиссией и обострением хронической герпетической инфекции эффективность индуктора макрофагальной фазы иммунного реагирования на синтез специфических противогерпетических антител и степень их авидности зависит от фазы синтеза иммуноглобулинов и образования циркулирующих иммунных комплексов, в которую была начато его использование, а его влияние на содержание провоспалительных цитокинов и ИНФ-g зависит от их исходного уровня до начала коррекции.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы были представлены и обсуждены на: Всероссийской научной конференции с международным участием. «Влияние окружающей среды на здоровье человека» (Новосибирск, 2002); Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты (Новосибирск, 2002); V Съезде иммунологов и аллергологов СНГ (СПб., 2003); Всероссийской конференции физиология и патология иммунной системы (Краснодар-Сочи, 2003); Второй Всероссийской научно-практической конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные, экологические и клинические аспекты» (Новосибирск, 2004);. 6 Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006); V Всемирном конгрессе по иммунопатологии (Москва, 2007); Третьей Всероссийской научно-практической конференции «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов (Новосибирск, 2007); Международной конференции «Физиология и патология иммунной системы» (Москва, 2008).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 печатных работы, из них 17 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикаций материалов диссертационных исследований; получен патент РФ на изобретение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 355 страницах печатного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 42 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и списка цитированной литературы (685 источников из них 244 отечественных и 441 зарубежных авторов). Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован автором лично.
![Патогенетические особенности интраоперационного распространения инфекции при перитоните и ее профилактика [Электронный ресурс]](/i/i/4308/186812.png "Патогенетические особенности интраоперационного распространения инфекции при перитоните и ее профилактика [Электронный ресурс] Волкова Ольга Георгиевна")
