Введение к работе
Актуальность проблемы. Известно, что наступление менопаузы четко ассоциируется с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (Кудряшова О.Ю., 1998; Аничков Д.А., 2005; Ginsburg S.G., 1996). В последние годы проблемы диагностики и лечения сердечно-сосудистых нарушений у данной категории больных достаточно интенсивно разрабатываются (Алтухова Т.Ф., 2000; Абдулкадырова М.Н., 2003; Сеидова Г.Б., 2005; de Meersman R.E., 1998). Однако, несмотря на большое количество исследований, механизмы формирования и прогрессирования сердечно-сосудистых нарушений у женщин после наступления менопаузы требуют дальнейшего изучения.
Хорошо известно, что после наступления менопаузы быстро развивается целый комплекс метаболических изменений, которые на сегодняшний день принято объединять в понятие менопаузального метаболического синдрома: формируется артериальная гипертензия, часто встречаются нарушения липидного и углеводного метаболизма, сопровождающиеся инсулинорезистентностью и последующим ожирением с преимущественным абдоминальным отложением жира (Гальченко А.И., 2001; Сметник В.П., 2003; Аламдарова И.И., 2006; Cheng S.C., 1997; Wang L. и соавт., 2006). Все эти нарушения являются мощными факторами риска атеросклероза и ИБС, однако интимные механизмы влияния указанных изменений на состояние сердечно-сосудистой системы у женщин в постменопаузе практически не изучены.
Существенную роль в патогенезе артериальной гипертонии и поражения органов-мишеней при этом заболевании играет дисбаланс в системе «ПОЛ-антиоксиданты», а также нарушения жирнокислотного статуса (Говорин А.В., 1991; Молчанов С.Н., 1995; Ланкин В.З. и соавт., 2000; Горбунов В.В., 2006; Салахова Л.Р., 2006; Egan B.M., 2001;). Известно, что у женщин в постменопаузе отмечается активация процессов липопероксидации (Писаревский Ю.Л., 2001; Deng H., 1999; Bednarek-Tupikowska G. и соавт., 2001) и имеются определенные сдвиги в состоянии жирнокислотного обмена (Abbadia Z. и др., 1997; Stark K.D. и соавт., 2002), однако роль указанных нарушений в формировании кардиогемодинамических нарушений у этих пациенток практически не детализирована.
Одним из возможных механизмов развития атеросклеротического процесса, а также изменений внутрисердечной кардиогемодинамики являются иммунные нарушения (Белоусов Ю.Б. и др., 2001; Горбунов В.В., 2006; Столов С.В., 2007; Duncan D.J., 2007). Установлено, что наступление менопаузы также сопряжено с повышением продукции ряда провоспалительных цитокинов (Самохин А.Г., 2006; Pfeilschifter J. и соавт., 2002; Yasui T. и соавт., 2007). Учитывая тот факт, что цитокины активно участвуют в процессах сердечного ремоделирования, вызывая гипертрофию кардиомиоцитов и дилатацию полостей (Беленков Ю.Н., 2005), оказывая отрицательное инотропное действие (Duncan D.G. и соавт., 2007) и усиливая процессы апоптоза кардиомиоцитов (Беленков Ю.Н., 2005), актуальность изучения роли провоспалительных медиаторов в патогенезе формирования поражения сердца у женщин в постменопаузе становится очевидной. Внимания заслуживает также и роль иммунологической активации в патогенезе тревожно-депрессивных нарушений, которая начала интенсивно изучаться в последние годы (Вельтищев Д.Ю. 2007; Miller G.E. и соавт., 2002; Suarez E.C. и соавт., 2004; Kim Y.K., 2007; Wichers M.C. и соавт., 2007), однако о роли гиперактивности иммунной системы в формировании аффективных нарушений у женщин в постменопаузе практически ничего не известно.
В последние годы внимание исследователей приковано к изучению дисфункции эндотелия при различных заболеваниях (Агеев Ф.Т., 2001; Муха Н.В., 2004; Намаканов Б.А., 2005; Кириченко Л.Л. и др., 2005; Трусов В.В., 2005). Установлено, что у женщин в постменопаузе указанные нарушения также развиваются достаточно быстро (Панчук Л.Н., 2003; Rosenberg L. и соавт., 1981; Rossi R. и соавт., 2004), однако до сих пор не определена роль метаболических сдвигов (разбалансировки в системе липопероксидации и антирадикальной защиты, нарушений жирнокислотного и цитокинового статуса) в формировании эндотедиальной дисфункции.
Важнейший аспект проблемы постменопаузальных расстройств – это наличие психопатологических нарушений и оценка их роли в развитии сердечно-сосудистых поражений (Кириченко А.А., 2002; Юренева С.В., 2005; Абсеитова С.Р., 2006). В настоящее время хорошо известно, что наличие депрессии у пациентов с различными соматическими заболеваниями значительно ухудшает не только клиническое течение самого заболевания, но и его прогноз (Говорин А.В., 1991; Горбунов В.В., 2001; Краснов В.Н., 2002; Гагулин И.В. и соавт., 2005; Погосова Г.В., 2004; Ariyo A.A. и соавт., 2000). В литературе имеются многочисленные сведения о том, что наступление менопаузы – это критический период в жизни женщины в отношении риска развития депрессии (Тювина Н.А., 2005; Юренева С.В., 2005; Bromberger J.T., 2006; Fugate Woods N., 2006; Becker D. и соавт., 2007). Однако данные о влиянии аффективных расстройств на клиническое течение постменопаузального периода и прогноз в доступной литературе немногочисленны, их результаты не всегда согласуются (Каменецкая Г.Я., 2002; Тювина Н.А., 2002; Абдулкадырова М. Н., 2003; Tolea M.I. и соавт, 2007).
В последние годы большое количество исследований посвящено изучению роли вегетативного дисбаланса в развитии и прогрессировании различных заболеваний (Вейн А.М., 2000; Михайлов В.М., 2000; Горбунов В.В., 2006; Goldstein D.S. и соавт., 2002;). В ряде работ отмечено наличие вегетативного дисбаланса с преобладанием тонуса симпатической нервной системы и у женщин в постменопаузе (Вейн А.М., 2000; Прохорович В.А., 2006; Vallejo M. и соавт., 2005). Одним из наиболее адекватных методов оценки вегетативного дисбаланса является исследование вариабельности ритма сердца (Баевский Р.М., 1997; Рябыкина Г.В., 1998; Moser M., 1994; Maliani A., 1998). Имеются единичные работы, посвященные изучению ВРС у пациенток в постменопаузальном периоде (Стародубова О.В. и др., 2005; Mercuro G. и соавт., 2000; Farag N.H. и соавт., 2003), однако сведений о взаимосвязи показателей ВРС с особенностями циркадных колебаний АД, структурно-функциональным состоянием ЛЖ, наличием и степенью выраженности ТДР, а также функциональным состоянием эндотелия у женщин в постменопаузальном периоде в доступной нам литературе обнаружить не удалось.
Таким образом, становится актуальным проведение комплексного исследования по изучению патогенетических механизмов формирования сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе, что позволит разработать методы ранней диагностики указанных изменений и откроет перспективы для разработки патогенетически обоснованных подходов к их лечению и профилактике.
Цель исследования. На основе изучения комплекса метаболических, кардиогемодинамических, психопатологических и электрофизиологических изменений установить патогенетические механизмы развития сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе.
Задачи исследования:
-
Изучить частоту и характер тревожно-депрессивных расстройств у женщин в постменопаузе, оценить их взаимосвязь с особенностями течения постменопаузального периода и влияние на качество жизни пациенток.
-
Изучить фракционный состав липидов сыворотки крови, мембран эритроцитов и показатели системы «ПОЛ-антиоксиданты» и оценить патогенетическое значение выявленных изменений.
-
Определить патогенетическую роль изменений уровня некоторых цитокинов (фактора некроза опухолей , интерлейкина 1 и интерлейкина 4) в формировании сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе.
-
Изучить особенности кардиогемодинамики у женщин в постменопаузе, оценить частоту встречаемости нарушений архитектоники левого желудочка и его диастолической функции.
-
Оценить частоту и выраженность эндотелиальной дисфункции у женщин в постменопаузе и её взаимосвязь с выявленными кардиогемодинамическими, психопатологическими и метаболическими нарушениями.
-
Изучить состояние вегетативной регуляции сердечной деятельности у женщин в постменопаузе и установить характер взаимосвязи выявленных изменений с клиническим течением постменопаузального периода и комплексом изученных метаболических показателей.
-
Определить диагностическую и прогностическую роль изученных показателей у женщин в постменопаузе в формировании сердечно-сосудистых нарушений: артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка и дисфункции эндотелия.
Научная новизна. Впервые в логической взаимосвязи изучены особенности циркадных колебаний АД и кардиогемодинамики, состояние процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, жирнокислотный состав липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, некоторые иммунологические показатели (уровень цитокинов – ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-4), электрофизиологические, психопатологические нарушения и качество жизни у женщин с хирургической и естественной менопаузой.
Впервые установлено, что тревожно-депрессивные расстройства, часто встречающиеся у женщин в постменопаузе, взаимосвязаны с генезом климакса (естественный или хирургический), а также с особенностями циркадных колебаний артериального давления и степенью выраженности дисфункции эндотелия.
Показано, что разбалансировка процессов липопероксидации и антирадикальной защиты, выявляемая у женщин в постменопаузе, патогенетически взаимосвязана с типом менопаузы, наличием артериальной гипертензии и особенностями циркадных колебаний АД, наличием и степенью выраженности тревожно-депрессивных расстройств, особенностями кардиогемодинамики и наличием дисфункции эндотелия. Установлено, что у женщин в постменопаузе развивается синдром нарушения утилизации жирных кислот, более выраженный у пациенток с хирургической менопаузой, сопровождающийся накоплением в крови неэтерифицированных жирных кислот, которые оказывают детергентное действие на кардиомиоциты и приводят нарушению функционального состояния левого желудочка.
У пациенток в постменопаузе выявлены нарушения жирнокислотного состава липидов плазмы крови и мембран эритроцитов, характеризующиеся увеличением относительного содержания насыщенных жирных кислот и уменьшением количества ненасыщенных жирных кислот; при этом в пуле ненасыщенных кислот увеличивается содержание моноеновых и значительно уменьшается содержание полиеновых (в особенности w-3 полиненасыщенных) кислот.
Впервые установлено, что нарушения жирнокислотного статуса у женщин с хирургической менопаузой более выражены по сравнению с пациентками в состоянии естественной менопаузы; наличие артериальной гипертензии также обусловливает более неблагоприятные сдвиги изученных показателей; кроме того, состояние жирнокислотного статуса взаимосвязано с наличием гипертрофии ЛЖ и нарушений его диастолического наполнения, а также с наличием дисфункции эндотелия у данной категории больных.
Приоритетным в работе явилось доказательство того факта, что нарушения структуры и функции ЛЖ у женщин в постменопаузе патогенетически взаимосвязаны с изменениями функционального состояния эндотелия. В наибольшей степени эндотелиальная дисфункция выражена у пациенток с концентрической гипертрофией ЛЖ, а также с его диастолической дисфункцией.
Впервые установлено, что в патогенезе сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе важная роль принадлежит повышенной продукции некоторых цитокинов (ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-4). Степень повышения уровня изученных цитокинов существенно зависит от типа менопаузы, массы тела пациентки, уровня личностной тревожности, наличия и степени выраженности депрессии, а также функционального состояния ЛЖ.
Показано, что у женщин в постменопаузе снижается общая ВРС, особенно вагусные модуляции, имеет место выраженная симпатотония, а также усиливаются центральные эрготропные влияния; впервые установлено, что указанные изменения усугубляются по мере развития психопатологических, кардиогемодинамических и сосудистых нарушений.
Впервые определены (в многофакторной регрессионной модели) прогностические факторы формирования у женщин в постменопаузе артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка, а также дисфункции эндотелия.
Теоретическая и практическая значимость работы. Раскрыты некоторые метаболические, иммунные и электрофизиологические механизмы формирования артериальной гипертензии, нарушений структуры и функции левого желудочка, а также дисфункции эндотелия у женщин в постменопаузе.
Показана необходимость проведения всем женщинам в постменопаузе скринингового обследования для выявления психопатологических нарушений и своевременной их коррекции с целью улучшения качества жизни, клинического течения постменопаузального периода и прогноза. Показана необходимость проведения комплексного обследования женщин в постменопаузе, включающего суточное мониторирование АД с определением типа суточного профиля, эхокардиографическое исследование с определением геометрической модели ЛЖ и его диастолической функции, а также исследование функционального состояния эндотелия с оценкой его нитроксидпродуцирующей функции, количества десквамированных эндотелиоцитов и проведением УЗДГ плечевой артерии в условиях пробы с реактивной гиперемией.
Внедрение результатов в практику. Результаты настоящих исследований внедрены в работу кардиологического и терапевтического отделений Городской клинической больницы № 1 г. Читы, отделений терапевтического профиля Областной клинической больницы КЗ Читинской области. Материалы исследований используются в учебном процессе на 4,5,6 курсах ЧГМА на кафедрах факультетской терапии, госпитальной терапии, а также при обучении врачей на кафедре поликлинической терапии с курсом общей врачебной практики и на кафедре терапии ФПК и ППС. По материалам проведенного исследования издано информационное письмо «Климактерические расстройства и методы их фармакологической коррекции» для врачей г. Читы (2004 год).
Основные положения, выносимые на защиту:
-
У женщин в постменопаузе часто (в 82,8% случаев) выявляются тревожно-депрессивные расстройства, оказывающие влияние на клиническое течение постменопаузального периода и значительно снижающие качество жизни пациенток.
-
В постменопаузе у 50,7% женщин регистрируются различные варианты патологических суточных профилей АД, у 81,3% – различные варианты нарушений архитектоники левого желудочка, а у 57,6% – нарушение диастолической функции левого желудочка. Эти изменения развиваются как при наличии артериальной гипертензии, так и без неё и патогенетически взаимосвязаны с дисбалансом в системе «ПОЛ-антиоксиданты», нарушениями жирнокислотного состава липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, а также повышением содержания в крови некоторых цитокинов.
-
У 67% женщин в постменопаузе выявлены нарушения функционального состояния эндотелия, выражающиеся в снижении его нитроксидпродуцирующей способности, увеличении количества десквамированных эндотелиоцитов и уменьшении степени эндотелийзависимой вазодилатации, взаимосвязанные с изменениями структуры и функции ЛЖ, психопатологическими нарушениями, а также с накоплением в крови продуктов липопероксидации, изменениями жирнокислотного статуса и уровня некоторых цитокинов.
-
У всех женщин в постменопаузе регистрируются клинические проявления вегетативной дисфункции, которые более чем в половине случаев характеризуются преобладанием симпатического тонуса и угнетением вагусных влияний. При исследовании вариабельности ритма сердца выявлены снижение общей ВРС, особенно вагусных модуляций, симпатотония, усиление центральных эрготропных влияний, усугубляющиеся по мере развития психопатологических, кардиогемодинамических и сосудистых нарушений.
-
Ряд изученных метаболических (параметры жирнокислотного статуса, уровень НЭЖК, показатели системы «ПОЛ-антиоксиданты» в крови), электрофизиологических (ВРС), иммунологических (ФНО-, ИЛ-1) и кардиогемодинамических показателей обладают прогностической значимостью в плане возникновения сердечно-сосудистых нарушений у женщин в постменопаузе и могут эффективно использоваться для оценки риска формирования артериальной гипертензии, гипертрофии и диастолической дисфункции левого желудочка и дисфункции эндотелия.
Апробация работы. Результаты исследования доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2003; Российском Национальном Конгрессе кардиологов, Москва, 2003; Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования Читинской государственной медицинской академии, Чита, 2003; Первом съезде кардиологов Сибирского федерального округа, Томск, 2005; Российском Национальном Конгрессе кардиологов, Москва, 2005; XII международном Российско-Японском симпозиуме, Красноярск, 2005; I Съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока, Новосибирск, 2005; Российском Национальном Конгрессе кардиологов, Москва, 2006; 1 Национальном Конгрессе терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации», Москва, 2006; XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 2007; Втором съезде кардиологов Сибирского Федерального округа, Томск, 2007; II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2007; Российском национальном конгрессе кардиологов, Москва, 2007; Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения», Москва, 2008; 10-м Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология-2008», ряде других межрегиональных и Всероссийских форумов.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 43 работы, из них статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования РФ – 7, 2 работы – главы монографии (в соавторстве), 1 монография.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 414 страницах компьютерного текста и состоит из введения, девяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; иллюстрирована 72 таблицами и 32 рисунками. Указатель литературы включает 426 работ отечественных и 442 – зарубежных авторов.
