Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние десятилетия патология щитовидной железы занимает одно из ведущих мест в структуре эндокринопатий во многих странах (Балаболкин МИ исоавт,2002,АметовАС исоавт,2003, КашироваТВ и соавт, 2007, Klein 1, 2000, Wilson S исоавт,2006) В крупном популяциошюм исследовании NHANES (1988 - 1994 гг) манифестный тиреотоксикоз был выявлен у 0,5%, а субклинический - у 0,8% лиц в общей популяции в возрасте от 12 до 80 лет Распространенность тиреотоксикоза определяется многими факторами наследственной предрасположенностью, неблагоприятной эколог ической обстановкой, йодным дефицитом и другими (Старкова Н Т, 2002, Шульгина В Ю и соавт, 2007)
В настоящее время увеличилась частота и тиреоидной недостаточности По данным 20-летнего Викгемского (Whickham) исследования, риск развития гипотиреоза напрямую зависит от исходного уровня ТТГ Частота новых случаев гипотиреоза составляет около 3,5 случаев в год для женщин и 0,6 случаев - для мужчин {Левченко И А и соавт, 2002, Будневский А В и соавт, 2004, Аметов А С и соавг, 2007) Кроме того известно, что йоддефицитный зоб - это скрытый гипотиреоз (Старкова Н.Т, 1996) Группа риска по йодде-фицитному зобу составляет 800 млн человек на земном шаре Распространенность данного зоба в мире достигла 190 млн В России частота йоддефи-цитного зоба колеблется от 26 до 86% в разных регионах (Герасимова Г А и соавт, 2002)
Наиболее частым и серьезным осложнением как тиреотоксикоза, так и гипотиреоза является поражение сердечно-сосудистой системы (Фадеев В В , 2004, Петунина Н А и соавт, 2007, Ladenson Р W, 1996, Obuobie К и соавт, 2002) Патология сердца при дисфункции щитовидной железы зачастую является ведущей в клинике заболевания и нередко приводит к утрате трудоспособности, а при тяжелом течении и к смерти этой категории больных (Vanderpump М Р и соавт, 1996, Osman F и соавт, 2000) В клинической картине тиреотоксикоза выявляются разнообразные сложные нарушения ритма сердца, артериальная гипертензия, дисгормональная кардиомиопатия с развитием хронической сердечной недостаточности (Балаболкин М И, 1995, Шустов С Б и соавт, 2000, Джанашия П X и соавт, 2004, Нак А Е и соавт, 2000) Между тем, данные о патогенетических механизмах развития "шреотокси-ческого" и "гипотиреоидного" сердца немногочисленны и противоречивы (Та-тулашвили Д Р, 1990, Бурумкулова Ф Ф и соавт, 1995, Шульгина В Ю. и соавт, 2007, КоЪоп Н и соавт, 1999, Klein 1 и соавт, 2001)
В развитии сердечной недостаточности большое внимание уделяется изменениям геометрической формы левого желудочка - "ремоделированию
миокарда" Имеются данные о развитии гипертрофии и особенностях геометрии левого желудочка у больных как тиреотоксикозом, так и гипотиреозом (Аникин В В и соавт, 1991, Вадзюк С Н , 1991, Бабенко А Ю , 2007) Сочетание измененной геометрии левого желудочка и его гипертрофии является предиктором возникновения хронической сердечной недостаточности (Ва-сюк Ю А , 2003)
Перспективным методом неинвазивной диагностики функционального состояния сердечно-сосудистой системы является изучение вариабельности ритма сердца (Ибатов А Д и соавт, 2004, Таджиева Н И и соавт, 2005, Горбунов В В и соавт, 2006) Одним из звеньев патогенеза поражения миокарда при дисфункции щитовидной железы может являться дисбаланс вегетативной нервной системы (Дическул М Л , 2002) Работ, посвященных изучению вегетативного статуса при развитии кардиомиопатии у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом, в литературе практически нет
Убедительно доказана роль активации процессов перекисного окисления липидов в механизмах повреждения миокарда при различных заболеваниях (Говорин А В , 1992, Панкин В 3 и соавт, 2004, Гордеев И Г и соавт, 2005) Имеются сообщения об активации процессов ПОЛ при диффузном токсическом зобе (Янголенко В В , 2001, Тишешша PC и соавт, 2000, Turrens J F и соавт, 1985) В некоторых работах отмечена повышенная восприимчивость тканей к окислительному стрессу как при гипертиреозе, іак и при гипотиреозе (Родионова Т И и соавт, 2003)
Морфофункциональным изменениям миокарда всегда предшествуют метаболические нарушения в сердечной мышце Основными источниками энергии в миокарде служат жирные кислоты, обеспечивающие 75-80% энергозатрат (Неверов ИВ и соавт, 1991) При ишемической болезни сердца, гипертонической болезни характерно наличие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом (Неверов И В и соавт, 1991, Говорин А В , 2001, Ларева Н В , 2002, Гончарова Е В , 2004, Филев А П , 2006) Развитие этого синдрома сопровождается значительным накоплением жирных кислот в крови и миокарде и нарушением их состава (Неверов И В и соавт, 1991) Дисбаланс в субстратном метаболизме миокарда соответственно влияет на энергетическое обеспечение кардиомиоцитов (Опи Л X , 1990) Между тем, работ, посвященных изучению процессов перекисного окисления липидов, уровня и состава жирных кислот, а также содержания макроэргических фосфатов в крови больных тиреотоксической и гипотиреоидной кардиомиопати-ейнет
Большое внимание уделяется роли цитокинов в патогенезе поражения миокарда (Шляхто Е В , 2001, Палеев Ф Н и соавт, 2004, Кубенский ГЕ ,
2005, Blum А и соавт, 1998) Установлена роль ФНО-а в запрограммированной гибели клеток - апоптозе, в том числе и кардиомиоцитов с развитием сердечной недостаточности (Симоненко В Б и соавт, 2000, Ольбинская Л И. и соавт, 2001, Маюіакова ТП, 2006, Bozcurt В и соавт, 1998) Существуют данные и о влиянии отдельных цитокинов на клетки щитовидной железы Так, интерлейкин-1 и ФНО-а ингибируюттиреоидный метаболизм (Браверман Л И, 2000, Волков В И и соавт, 2002) Поэтому важность изучения роли интер-лейкинов в патогенезе поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе становится очевидной
Цель исследования - установить патоіенегические механизмы формирования кардиомионатии при тиреотоксикозе и гипотиреозе с учетом кардио-гемодинамических, метаболических, иммунных и функциональных изменений, разработать критерии ее ранней диагностики и обосновать применение антиоксидантной и цитопротекторной терапии у этой категории больных
Задачи исследования:
Выявить особенности кардиогемодинамических и морфофункциональных изменений сердца в зависимости от клинического течения тиреотоксикоза и гипотиреоза
Изучить показатели вариабельности ритма сердца при тиреотоксикозе и гипотиреозе и дать им диагностическую и прогностическую оценку
Исследовать содержание провоспалительных (ИЛ-1р\ ФНО-а) и противовоспалительного (ИЛ-4) цитокинов в сыворотке крови пациентов с дисфункцией щитовидной железы при различных, клинических вариантах течения заболевания
Раскрыть закономерности изменений параметров системы "ПОЛ-антиокси-данты", жирнокислотного состава липидов крови и мембран эритроцитов у больных с дисфункцией щитовидной железы и определить значение этих процессов в патогенезе кардиомиопатии
Исследовать содержание адениловых ігуклеотидов в эритроцитах крови больных кардиомиопатией на фоне гипотиреоза и тиреотоксикоза
Оценить характер корреляционных взаимосвязей между кардиогемодина-мическими изменениями и показателями жирнокислотного состава липидов крови и эритроцитов, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, параметрами вариабельности ритма сердца, уровнем цитокинов в крови при кардиомиопатии на фоне дисфункции щитовидной железы
Разработать ранние диагностические критерии поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе
Патогенетически обосновать применение и оценить влияние антиоксидантной и цигопротекторной терапии на показатели перекисного окисления ли-
пидов, уровни и фракционный состав жирных кислот липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, содержание адениловых нуклеотидов у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом Научная новизна. Впервые у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом проведено комплексное исследование метаболических, кардиогемоди-намических показателей, параметров вариабельности сердечного ритма и содержания цитокинов в крови и определено их значение в патогенезе развития дисі ормоналыгой кардиомиопатии
Установлено, что у больных тиреотоксикозом и гипотиреозом процессы ремоделирования носят сложный характер и проявляются утолщением стенок левого желудочка и дилатацией камер сердца, а также нарушением диас-толической функции левого желудочка У пациентов с синдромом гипотиреоза отмечена высокая частота нарушений процессов расслабления миокарда левого желудочка, при тиреотоксикозе диастолическая дисфункция левого желудочка встречается преимущественно при осложненной форме заболевания
Впервые у больных кардиомиопатией на фоне дисфункции щитовидной железы выявлено развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, характеризующегося повышением содержания жирных кислот и снижением глицерола в сыворотке крови
Приоритетным являются данные о том, что сдвиги в жирнокислотном составе липидов плазмы крови и эритроцитов при тиреотоксикозе и гипотиреозе с развитием кардиомиопатии взаимосвязаны с показателями кардиогемо-динамики У всех больных отмечено увеличение общего количества насыщенных жирных кислот с одновременным снижением ненасыщенных, преимущественно за счет полиненасыщенных жирных кислот Пул насыщенных жирных кислот пополнялся за счет миристиновой и пальмитиновой кислот при тиреотоксикозе При гипотиреозе повышалось содержание миристиновой, пальмитиновой и стеариновой кислот Уровень ненасыщенных жирных кислот снижался за счет пула ш-6 кислот При анализе фракционного состава ВЖК установлена разнонаправленная динамика изменений Так, концентрация лино-левой, а-линоленовой кислот уменьшалась, а содержание у-линоленовой и дигомо-у-линоленовой кислот повышалось во всех группах больных Отмечено выраженное уменьшение содержания арахидоновой кислоты у больных с кардиомиопатией на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза Отношение на-сыщенных/Хненасыщенных жирных кислот в липидах сыворотки крови положительно коррелировало с показателем диастолической дисфункции левого желудочка Предложен коэффициент для ранней диагностики нарушений диастолической функции левого желудочка (патент №2292049) по отношению
содержания в крови насыщенных к полиненасыщенным жирным кислотам у больных гипотиреоидной кардиомиопатией
Выявлена активация в крови процессов перекисного окисления липидов и снижение антиоксидантной защиты, повышение продукции некоторых цито-кинов (ИЛ-ір, ИЛ-4 и ФНО-а) при осложненных формах гипотиреоза и тиреотоксикоза
Впервые изучено содержание адениловых нуклеотидов в эритроцитах в комплексе с динамикой жирных кислот в крови больных кардиомиопатией при тиреотоксикозе и гипотиреозе Установлено значительное снижение содержания АТФ и повышение уровня АМФ и АДФ, а также увеличения коэффициента НЭЖК/АТФ при осложненных формах как гипотиреоза, так и тиреотоксикоза При проведении корреляционного анализа установлены разнонаправленные взаимосвязи между параметрами кардиогемодинамики и показателями энергетического метаболизма
Выявленные изменения в показателях вариабельности ритма сердца позволили установить снижение вегетативного контроля регуляции сердечного ритма при тиреотоксикозе и гипогиреозе с развитием относительной симпати-котонии
Впервые установлено (в многофакторной регрессионной модели), что при тиреотоксикозе независимыми факторам риска развития диастолическои дисфункции являют ся ряд маркеров вариабельности ритма сердца (SDNN, HF, LF/HF), содержание миристановой и арахидоновой кислот в спектре НЭЖК, ТБК-позитивных продуктов в эритроцитах, индекс массы миокарда левого желудочка и увеличение размеров левого предсердия При гипотиреозе прогностически значимыми в развитии диастолическои дисфункции левого желудочка явились показатели гиперсимпатикотонии (LF/HF), содержание паль-митолеиновой, миристиновой, гептадекановой, стеариновой кислот и снижение антиоксидантной активности плазмы
Патогенетически обоснованно применение кардиоцитопротекторов и ан-гиоксидантов у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом Показана положительная динамика комплексной терапии на изученные биохимические показатели
Теоретическая и практическая значимость работы. Полученные результаты позволили оценить роль метаболических, вегетативных и иммунных механизмов в развитии дисгормональной кардиомиопатии у больных г и-реотоксикозом и гипотиреозом
Для ранней диагностики поражения миокарда при тиреотоксикозе и гипотиреозе, а также контроля за эффективностью проводимой терапии показана необходимость проведения комплексного обследования пациентов, включа-
ющего эхокардиографическое исследование с определением геометрической модели левого желудочка, анализ маркеров вегетативной дисфункции, определение состояния системы "ПОЛ-антиоксиданты", жирнокислотного состава липвдов сыворотки крови и мембран эритроцитов, показателей адеии-ловых нуклеотидов и цитокинового статуса
У всех пациентов с тиреотоксикозом и гипотиреозом установлено преобладание симпатического отдела вегетативной нервной системы, развитие синдрома нарушения утилизации жирных кислот миокардом, дисбаланс в жир-нокислотном составе липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, дефицит макроэргических фосфатов (АТФ) и активация некоторых цитокинов (ИЛ-ір, ШІ-4, ФНО-сс) Выявление метаболических и иммунных изменений у больных с дисфункцией щитовидной железы можег служить дополнительными критериями ранней диагностики дисгормональной кардиомиопатии
Разработан и внедрен в клиническую практику способ ранней диаі ности-ки сердечной недостаточности при гипотиреозе с учетом дисбаланса в жир-нокислотном составе липидов сыворотки крови (Патент РФ №2292049 по заявке №2005104714 от 20 01 2007)
Разработан и внедрен в практическое здравоохранение способ прогнозирования течения тиреотоксикоза у больных с диффузным токсическим зобом на основании изменений в цитокиновом статусе (Патент РФ №2291434 по заявке №2005112356 от 10 01 2007)
Применение антиоксидантов (а-токоферола и милдроната) у больных с тиреотоксикозом и гипотиреозом позволило значительно улучшить показатели системы "ПОЛ-антиоксиданты" Использование в комплексной терапии ги-по гиреоза кардиоцитопротекюра милдроната благоприятно влияло на показатели жирнокислотного состава липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, а также приводило к нормализации показателей адениловых нуклеотидов
Полученные результаты внедрены в клиническую практику и позволяют диагностировать на ранних стадиях поражение миокарда как при тиреотоксикозе, так и при гипотиреозе, а также патогенетически обоснованно применять am иоксиданты и кардиоцитопротекторы у этой категории больных
Внедрение результатов в практику. Результаты настоящего исследования внедрены в практическую работу эндокринологических и кардиологических отделений Областной и Городской клинических больниц г Читы, Дорожной клинической больницы Данные исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной и факультетской терапии, кафедре внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов Читинской государственной медицинской академии Основные положения про-
веденных исследований включены в монографию "Тиреотоксическое сердце"
Основные положения, выносимые на защиту:
У больных тиреотоксикозом и гипотиреозом процессы ремоделирования носят сложный характер и проявляются утолщением стенок левого желудочка и дилатацией камер сердца, а также нарушением диастолической функции левого желудочка У пациентов с синдромом гипотиреоза отмечена высокая частота нарутпений процессов расслабления миокарда левого желудочка, при тиреотоксикозе диастолическая дисфункция левого желудочка встречается преимущественно при осложненной форме заболевания
Существенная роль в патогенезе поражения сердца как при тиреотоксикозе, так и при гипотиреозе принадлежит синдрому нарушения утилизации жирных кислот миокардом на фоне дисбаланса в спектре ВЖК липидов сыворотки крови и мембран эритроцитов, изменениям содержания адениловых нуклеотидов крови и показателей системы "ПОЛ-антиоксиданты крови, повышенной продукции некоторых цитокинов крови (ФНО-сс, ИЛ-1Р, ИЛ-4)
У больных с поражением миокарда на фоне тиреотоксикоза и гипотиреоза имеются значительные нарушения вариабельности ритма сердца с относительным преобладанием тонуса симпатической нервной системы и снижением парасимпатического влияния, наиболее значимые изменения выявлены у пациентов с диастолической дисфункцией левого желудочка
Независимыми факторам риска развития диастолической дисфункции при синдроме тиреотоксикоза и гипотиреоза являются ряд электрофизиологических (ВРС), метаболических (уровень и состав в спектре НЭЖК, маркеры системы "ПОЛ-антиоксидангы") и морфофункциональных (ЭхоКГ) параметров
Включение в комплексную терапию тиреотоксикоза препарата с антиоксидантним действием (сс-токоферола) позволяет снизить активность процессов лигюпероксидации и повысить антиоксидантную защиту, применение в комплексной терапии гипотиреоза цитопротектора милдроната позволяет значительно улучшить показатели жирнокислотного состава липидов сыворотки и мембран эритроцитов крови и нормализовать содержание мак-роэргических фосфатов, что свидетельствует об улучшении метаболических процессов в миокарде
Апробация работы. Результаты исследования доложены на 10-ом Российско-Японском международном медицинском симпозиуме "Якутия-2003" (Якутск, 22-25 августа 2003г), Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы", посвя-
щенной 80-летию со дня рождения проф Д Я Шурыгина (Санкт-Петербург, 17-18 апреля 2003), 4-ой международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 23-25 мая 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования ГОУ ЧГМА (Чита, 1-2 октября 2003), Российском национальном конгрессе кардиологов "Российская кардиология от центра к регионам" (Томск, 2004), I Межвузовской заочной электронной конференции "Вопросы сердечно-сосудистой патологии", посвященной 70-летию Курского государственного университета (Курск, 15-30 октября 2004), 3-м Байкальском экономическом форуме Всероссийского конгресса "Человек и здоровье" (Иркутск, 2004), Юбилейной межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященной 70-летию КГМУ (Курск, 2005), XII Российско-Японском международном медицинском симпозиуме (Красноярск, 20-21 сентября 2005), Первом съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 8-9 июня 2005), Российской научной конференции с международным участием "Медико-биологические аспекты мультифакіориальной патологии" (Курск, 25-27 января 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов "От диспансеризации к высоким технологиям" (Москва, 10-12 октября 2006), материалах I Национального конгресса терапевтов (Москва, 1 -3 ноября 2006), XIII научно-практической конференции с международным участием "Актуальные вопросы кардиологии" (Тюмень, 2006), IV Всероссийской конференции по практической кардиологии (Тюмень, 8-Ю ноября 2006), региональной конференции "Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины" (Томск, 14-15 ноября 2006), Всероссийской научной конференции с международным участием "Некоронарогенные заболевания миокарда диагностика, лечение, проблемы профилактики" (Санкт-Петербург, 14-15 сентября 2006); Международном симпозиуме "Центральная нервная система и патология органов кровообращения" (Санкт-Петербург, 18-19 мая 2006), 72-ой научной конференции КГМУ "Взгляд в будущее" (Курск, 2007), Всероссийской научно-практической конференции "Современные методы диагностики и лечения кардиальной и церебральной патологии" (Светлогорск, 8-9 февраля 2007), II съезде кардиологов Уральского Федеральною округа (Екатеринбург, 14-15 февраля 2007), в материалах II съезда кардиологов Сибирского Федерального округа (Гомск, 6-7 июня 2007), научно-практической конференции "Современная кардиология наука и практика" (Санкт-Петербург, 2007), XIV Российском Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 16-20 апреля 2007), XII Всероссийской научно-практической конференции "Молодые ученые в медицине" (Казань, 25-26 апреля 2007), Международной Российско-Японо-Американской научно-практической конференции
"Современные технологии и общая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний" (Хабаровск, 22-23 мая 2007), VI Всероссийская университетская научно-практическая конференция молодых ученых и студентов по медицине (Тула, 2007), IV Всероссийском тиреоидологическом конгрессе (Москва, 9-11 декабря)
Публикации. Опубликовано 54 научных работ, из них 7 статей в изданиях рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 338 страницах машинописного текста и состоит из введения, девяти глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 69 таблицами, 9 рисунками Указаіель литературы включает 339 работ отечественных и 255 зарубежных авторов
