Содержание к диссертации
Введение
Глава 1.Обзор литературы 10
1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе опоясывающего лишая
1.2.Современные подходы к фармакотерапии опоясывающего лишая Собственные исследования 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1 . Клиническая характеристика больных 39
2.2..Методы исследования 50
Глава 3. Закономерности изменения цитокинового и иммунного статуса у больных опоясывающим лишаем
3.1. Оценка состояния системы цитокинов у больных опоясывающим лишаем 53
3.2.Оценка состояния гуморального звена иммунной системы у больных опоясывающим лишаем 82
Глава 4. Оценка влияния панавира на содержание цитокинов у больных опоясывающим лишаем
4.1. Динамика содержания цитокинов во взвеси мононуклеаров у пациентов с опоясывающим лишаем под влиянием терапии панавиром 92
4.2.Оценка клинической эффективности терапии больных опоясывающим лишаем с использованием панавира 110
Заключение 113
Выводы 123
Практические рекомендации 124
Список литературы 125
- Современные представления об этиологии и патогенезе опоясывающего лишая
- Клиническая характеристика больных
- Оценка состояния системы цитокинов у больных опоясывающим лишаем
- Динамика содержания цитокинов во взвеси мононуклеаров у пациентов с опоясывающим лишаем под влиянием терапии панавиром
Введение к работе
Актуальность изучения ключевых патогенетических механизмов герпетической инфекции и разработки эффективных методов терапии заболевания обусловлена неуклонным ростом числа герпетических заболеваний у взрослых и детей. Иммунизироваиность к вирусу варицелла зостер выявлена почти у 99% взрослых (Gilden D.H., Cohrs R.J., Mahalingam R., 2003; Weinberg J.M., 2007). Опоясывающий лишай может возникнуть у человека в любом возрасте, но в большинстве случаев это заболевание встречается у лиц старше 50 лет (Gross G., Schufer Н., Wassilew S et al., 1999). Наибольшую угрозу для здоровья представляют неврологические осложнения в виде постгерпетической невралгии и офтальмогерпеса (синдром Рамзая-Ханта), нередко вызывающие изменения личности и депрессию, -а несвоевременно начатое лечение офтальмогерпеса может привести к слепоте (Cunningham A.L., Breuer J., Dwyer D.E. et al., 2008).
Вирусы герпеса также обладают способностью неблагоприятно влиять на клеточный иммунитет, оказывая иммуносупрессивное воздействие. Длительная персистепция вирусов приводит к вторичному иммунодефициту, который, в свою очередь, способствует активации вирусов (Abendroth A., Arvin A.M., 2001). В последние годы все большее внимание уделяется исследованию уровней цитокинов в крови вирусоносителей и больных, поскольку именно цитокины являются медиаторами межклеточных взаимодействий внутри иммунной системы. Цитокины воздействуют на инфицированные вирусом герпеса эндотелиальные клетки, способствуя повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и запуская, таким образом, воспалительную реакцию сосудистой стенки (Burton СТ., Gotch F., Imami N., 2002). В этой связи представляется актуальным изучение уровней основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у больных опоясывающим лишаем для выявления ключевых иммунопатогенетических особенностей обострения воспалительного процесса, обусловленного вирусом варицелла зостер.
5 Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности изучения параметров иммунной системы, характеризующих активность воспалительного процесса и напряженность специфических иммунологических реакций с учетом указанных особенностей герпесвирусной инфекции у больных в процессе иммунокорригирующего лечения.
Цель исследования
Изучить механизмы нарушения цитокинового профиля у больных опоясывающим лишаем для повышения эффективности комплексной терапии.
Задачи исследования
1 .Исследовать особенности цитокинового статуса больных опоясывающим лишаем на основании содержания основных провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-ф, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИНФ-у) во взвеси мононуклеаров.
2.Изучить клинико-иммунологические особенности опоясывающего лишая в зависимости от клинических форм дерматоза, характерной локализации патологических высыпаний, распространенности процесса и наличия осложнений.
3.Установить наличие герпесвирусной микст-инфекции у пациентов с опоясывающим лишаем на основании определения иммуноглобулинов классов G и М к вирусам герпетической группы в сыворотке крови больных, выявить патогенетическую взаимосвязь между характером цитокиновых изменений и вариабельностью герпесвирусных сочетаний.
4.Провести сравнительный анализ клинической эффективности ацикловира и панавира с использованием различных режимов применения на основании оценки сроков исчезновения герпетических эффлоресценций на коже, а также снижения выраженности болевого синдрома в остром периоде.
5.Обосновать наиболее эффективную схему назначения противовирусной терапии на основании комплексной оценки клинико-иммунологических показателей у пациентов с опоясывающим лишаем.
Основные положения, выносимые на защиту:
1.У больных с опоясывающим лишаем на стадии острых проявлений заболевания выявляется отчетливый дисбаланс в системе цитокинов, проявляющийся изменением уровня основных про- и противовоспалительных (ИЛ-ф, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИНФ-у) цитокинов в зависимости от клинических форм дерматоза, характерной локализации патологических высыпаний, распространенности процесса и наличия осложнений.
2.Наличие у больных с опоясывающим лишаем антител к вирусам герпеса различных классов, а именно, а, (3, у - группам, и различное их сочетание оказывают влияние на содержание основных про- и противовоспалительных цитокинов.
3 .Установлено влияние ацикловира и панавира на клинико-иммунологические показатели у больных с опоясывающим лишаем. Клиническая эффективность панавира с использованием различных схем назначения и его влияние на динамику противовоспалительных (ИЛ-4) и провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8) цитокинов у данной категории больных более выражены по сравнению с влиянием ацикловира.
Научная новизна
В диссертационном исследовании выявлен дисбаланс в системе цитокиновой регуляции у больных опоясывающим лишаем в виде изменения уровня основных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1 (3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИНФ-у) во взвеси мононуклеаров у лиц с опоясывающим лишаем, что свидетельствует о "развитии вторичного А-зависимого иммунодефицитного состояния у пациентов с данной патологией.
7 У больных опоясывающим лишаем впервые установлено присутствие во взвеси мононуклеаров антител к вирусам герпеса других групп, определена взаимосвязь между частотой выявления герпесвирусов различных классов и динамикой показателей цитоки нового профиля у обследуемой категории пациентов.
Обосновано применение лекарственного препарата панавир с использованием двух режимов дозирования на основании комплексной оценки клинико-иммунологических показателей у пациентов с опоясывающим лишаем. Проведен сравнительный анализ клинической эффективности ацикловира и панавира по их способности влиять на систему цитокинов и сроки исчезновения кожных высыпаний у болвных опоясывающим лишаем.
Практическая значимость
Углубленное изучение иммунопатогенетических особенностей опоясывающего лишая на основе выявления изменения цитокинового профиля позволило рекомендовать в качестве дополнительных информативных критериев оценки иммунного статуса больных опоясывающим лишаем показатели уровня основных про- и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8).
Установление герпесвирусной " микст-инфекции у пациентов с опоясывающим лишаем свидетельствует о более тяжелом течении заболевания в результате формирования глубокого дисбаланса в системе цитокиновой регуляции.
Нормализация цитокинового профиля у больных опоясывающим лишаем на фоне применении панавира в виде 0,004%-ного раствора по 5,0 мл внутривенно двукратно с интервалом 48 часов наиболее выражена в отношении ИЛ-4, ИЛ-6 и ИЛ-8. Обоснованы целесообразность и эффективность применения панавира с использованием различных схем назначения у лиц с герпесзостерной инфекцией.
8 Внедрение в практику
Метод комплексной лабораторной оценки иммунологических сдвигов, связанных с дисбалансом в системе цитокиновой регуляции, а также принципы патогенетической терапии опоясывающего лишая с использованием панавира в соответствии с двумя режимами дозирования апробированы в дерматомикологическом отделении №1 клиники кожных и венерических болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава», ГУЗ «Саратовский ОКВД».
Результаты научных исследований используются в процессе обучения слушателей факультета повышения квалификации, клинических ординаторов, студентов 3 и 4-го курсов на кафедрах патологической физиологии, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава».
Апробация работы
Материалы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции с международным участием «Иммунологические аспекты вторичных иммунодефицитов» (Волгоград, 2007); симпозиуме Национального альянса дерматологов и косметологов (Санкт-Петербург, 2007); научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и наука: итоги и перспективы» (Саратов, 2007); Всероссийской конференции с международным участием «Инновационные технологии в трансплантации органов, тканей и клеток» (Саратов, 2008); на совместных заседаниях кафедр патологической физиологии, кожных и венерических болезней, фармакологии и клинической фармакологии ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» (2008).
Публикации
Основные результаты работы изложены в 6 публикациях, в том числе в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки России - 1.
Объем и структура диссертации
Работа выполнена на 141 странице и состоит из введения, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка, состоящего из 101 отечественного и 75 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 41 таблицей и 26 рисунками.
Современные представления об этиологии и патогенезе опоясывающего лишая
В последние годы в инфекционной патологии все большее значение приобретают герпес-вирусы (от греч. herpes - ползучий). Внимание, которое вирусологи и клиницисты проявляют в последние 25 лет к герпес-вирусным заболеваниям человека, связано с их значительной эпидемиологической ролью и социальной значимостью в современном мире (Хахалин Л.И., 1997; Деконенко Е.П., 1997; Кускова Т.К., Бел-ова Е.Г., 2004).
Герпес-вирусы объединены в обширное семейство Herpesviridae, представляющие собой ДНК-геномные вирусы позвоночных, и в настоящее время наиболее четко классифицированы (Хахалин Л.Н., 1999; Шульженко А.Е., Викулов Г.Х., ТутушкинаТ.В., 2003; Воробьев А.А.,2003; Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., 2006). Вирусы герпеса позвоночных можно разделить на три большие группы в зависимости от типа клеток, вовлекаемых в инфекционный процесс, и персистенции у естественных хозяев, с учетом патогенного действия на филогенетически близкие организмы (Глинских Н.П., 1997; Абазова Ф.И., 1997; Гранитов В.М.,2001; Шульженко А.Е., 2005).
Альфа-герпесвирусы, включающие вирус простого герпеса 1 типа (ВПГ-1, ВГЧ-1/HSV-l, HHV-1), вирус простого герпеса 2 типа (ВПГ-1, ВПГ-2/HSV-2,HHV-2), вирус герпеса 3 типа (Varicella Zoster virus, ВПГ-3, Br4-3/VZV,HZV, HHV-3), характеризуются быстрой репликацией вируса и цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Репродукция альфа-герпесвирусов протекает в различных типах клеток, вирусы могут сохраняться в латентной форме, преимущественно в ганглиях (Баринский И.Ф., 1982; Деконенко Е.П., 1997; ХарламоваФ.С, Егорова Н.Ю., ГусеваЛ.Н., 2006).
Бета-герпесвирусы видоспецифичны, поражают различные виды клеток, которые при этом увеличиваются в размерах (цитомегалия), могут вызывать иммуносупрессивные состояния. Инфекция может принимать генерализованную или латентную форму, в культуре клеток легко возникает персистентная инфекция. К этой группе относятся вирус герпеса человека 5 типа, цитомегаловирус (ЦМВ, ВГЧ-5/CMV, HHV-5), вирус герпеса человека 6 типа (Br4-6/hhv-6), вирус герпеса человека 7 типа (ВГЧ-7/ННУ-7) (Гранитов В.М., 2001; Шульженко А.Е., 2005; ШульженкоА.Е., ВикуловГ.Х., ТутушкинаТ.В., 2006; Исаков В.А., 2006). Гамма-герпесвирусы характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они длительно персистируют и которые могут трансформировать, вызывая лимфомы, саркомы. В эту группу входят вирус герпеса человека 4 типа, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, ВГЧ-4/EBV, HHV-4), вирус герпеса человека 8 типа, вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (ГВСК, ВГЧ-8/KSHV) (Баринский И.Ф., 1982; Деконенко Е.П., 1997; Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., 2006). Одним из представителей альфа-герпесвирусов является вирус варицелла зостер (ВВЗ), который является этиологическим фактором как ветряной оспы при первичном инфицировании, так и герпеса зостер (опоясывающий лишай) при реактивации латентной инфекции (Шишов А.С., Смирнов Ю.К.,1987). Первое описание ветряной оспы как самостоятельного заболевания принадлежит W. Heberden (1802г.), который высказал предположение о том, что ветряная оспа и натуральная оспа — два разных заболевания. Связь между опоясывающим лишаем и ветряной оспой была отмечена в 1892 г. J. Von Bokey, который наблюдал случаи ветряной оспы в окружении больного с опоясывающим лишаем. Идентичность вируса при этих двух заболеваниях была установлена только в 1958 году (Деконенко Е.П., 1997). Естественным хозяином вируса варицелла зостер (ВВЗ) в обычных условиях является человек, хотя наблюдались случаи развития ветряной оспы у человекообразных обезьян в зоопарке. ВВЗ распространяется аэрогенлым (капельным, пылевым путем). Большинство детей инфицируются в начальных классах школы. Вспышки заболевания наблюдаются каждые 2-4 года, преимущественно в холодное время года (Шишов А. С, Смирнов Ю.К., 1987; Thomas S.L., Hall AJ., 2004; Weinberg J.M., 2007). У подавляющего числа лиц ветряная оспа протекает в клинически выраженной форме и лишь примерно у 5% наблюдается атипичная форма без характерных высыпаний. Ветряная оспа поражает более 90% детей до 10 лет и 5% лиц старше 15 лет. В одном из исследований иммунизированность к ВВЗ выявлена почти у 99% взрослых (Лавров В.Ф., Кузин С.Н., 2003). Оба пола поражаются одинаково часто. Первичная инфекция высококонтагиозна, заражение происходит при непосредственном контакте или воздушно-капельным путем. Возбудитель проникает в организм в основном через конъюнктиву и верхние дыхательные пути. Через 2-4 дня вирус мигрирует в мононуклеарах к месту репликации в регионарные лимфоузлы. К 6 дню вирус диссеминируется, виремия обусловливает второй цикл репликации в органах, в основном в печени и селезенке. Вирусная нагрузка растет, ВВЗ проникает в эндотелий капилляров, к 14-16 дню поражается кожа: появляются характерные высыпания в виде зудящих пятен и папул, пузырьков и корочек (Лавров В.Ф., Кузин С.Н., 2004). Затем вирус мигрирует в сенсорные нервы и остается в неактивном состоянии в спинных ганглиях. Ветряная оспа очень заразна, она остается таковой за 4 дня до появления экзантемы и 5 дней после (Лавров В.Ф., Кузин С.Н.. 2004; Weinberg J.M.,2007). Первичная ВВЗ-инфекция может сопровождаться развитием многочисленных осложнений: бактериальной инфекции, включающей импетиго, фурункулы, целлюлит, стафилококковое, буллезное импетиго. Центральная нервная система вовлекается редко, однако имеются сведения о развитии энцефалита, острой церебральной атаксии, синдрома Жильена-Барра, полирадикулита, синдрома Рея у больных с ВВЗ-инфекцией (Попов Н.Н., Лавров В.Ф., Солошенко Э.Н., 2004). Еще более редкими осложнениями являются миокардит, панкреатит, артрит, васкулит Шенлейна-Геноха (Назаров П.Г., 2005). Достаточно частым осложнением первичной ВВЗ-инфекции у взрослых является пневмония. Уровень смертности от вызванной ВВЗ пневмонии среди иммунекомпетентных пациентов достигает 10%, а среди иммунокомпрометированных - 30% (Самгин Н.А., Халдин А.А., 2002). У пациентов с нарушениями иммунитета сыпь имеет более распространенный характер, с развитием геморрагии и пурпуры, отмечаются персистирующая виремия, длительные эпизоды субфебрильной лихорадки (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И., 1997).
Клиническая характеристика больных
Видарабин представляет исторический интерес, поскольку это первый системный противовирусный препарат. Эффективность этого препарата в лечении герпесзостерной инфекции была доказана, однако большое количество побочных эффектов, в том числе миелосупрессивный и нейротоксический, не позволяют его использовать (Carrasco D.A., 2006).
Группой ученых (Сергеева И.Г.,_Криницына Ю.М., Феоктистова Е.А., Емельянова О.О., 2004) для лечения инфекции, вызванной вирусом варицелла зостер, был применен новый отечественный препарат «Панавир», который представляет собой очищенный экстракт побегов растения Solanum tuberosum. Основное действующее вещество — гексозный гликозид, состоящий из глюкозы, рамнозы, арабинозы, маннозы, ксилозы, галактозы, уроновых кислот. При одинаковой продолжительности курса терапии панавиром и ацикловиром, было отмечено, что применение панавира позволяет уменьшить кратность введения препарата (40 таблеток ацикловира или 3 внутривенных вливания панавира), сократить сроки появления ювых везикул и эпителизации эрозий, уменьшить выраженность постгерпетической невралгии.
Другим направлением в терапии опоясывающего лишая является применение иммунокорригирующих препаратов. Так, применение препаратов рекомбинантных интерферонов ( реаферон, роферон А, виферон, интрон и т.д.) в комплексной терапии герпетической инфекции приводит не только к клиническому улучшению состояния больных, но также к восстановлению показателей интерферонового статуса и нормализации активности ЕК-клеток. При этом следует отметить обратимый характер изменения иммунной реактивности, показатели которой нормализуются после лечения, что сочетается с обратным развитием клинических симптомов заболевания (Турьянов М.Х., Рахманов А.Г., 2004; Шульженко, А.Е., 2005). Однако для получения стойкого эффекта требуется длительное стойкое системное применение больших доз интерферонов, что часто может быть чревато рядом нежелательных побочных эффектов (лихорадка, миалгия, головная боль) (Ершов Ф.И., 2006).
В лечении герпеса используются индукторы интерферона (неовир, циклоферон, амиксин), которые способны занять одно из ведущих мест в комплексной противовирусной терапии, так как они обладают противовирусной активностью и выраженным иммуномодулирующим свойством (Ф.С. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н. и др., 2006).
Для лечения острого герпеса зостер вместе с ацикловиром иногда применяются кортикостероиды (преднизолон или преднизон). Предполагалось, что кортикостероиды подавляют воспалительный процесс, ограничивая тем самым поражение нервной ткани и развитие постгерпетической невралгии, однако метаанализ данных литературы не подтвердил эту теорию. Кортикостероиды дают кратковременный эффект, способствуя уменьшению болей и ускорению заживления сыпи, однако не влияют на постгерпетическую невралгию. В группе пациентов, получавших КС, было больше нежелательных эффектов, чем в группе, не получавших их (Whitley R.J., Weiss П., Gnann J.W. et al., 1996; Dworkin R.H., Johnson R.W., Breuer J. et al., 2007; Breuer J., Whitley R., 2007). Лечение постгерпетической невралгии.
Лучшим средством профилактики является как можно более раннее начало противовирусной терапии. Если у пациента обнаружена везикулезная сыпь, спустя 3 дня от ее появления пузырьки продолжают появляться, пациенту более 50 лет, он иммунокомпрометироваи, у него поражение тройничного нерва, назначение антигерпетиков обязательно (Ершов Ф.И., 2006). Реально в большинстве случаев диагноз ставится, когда с момента сыпи прошло более 73 часов. Если сыпь представлена корочками или находится в стадии регресса, лечение направлено на купирование болевого синдрома, зуда, предупреждение вторичной инфекции. Противовирусные препараты не нужны, поскольку цикл репродукции вируса окончен (Абазова Ф.И., 1997; Деконенко Е.П., 1999).
Более раннее начало терапии сокращает длительность постгерпетической невралгии, но не предупреждает ее развитие. Нестероидные противовоспалительные средства обычно не приносят облегчения пациенту, поэтому применяются наркотические., анальгетики (Rowbotham, С, 1994). Трициклические антидепрессанты назначают в стартовой дозе 10-25 мг в день, далее дозу корректируют индивидуально. Они дают аналгезирующий эффект, обусловленный ингибированием обратного захвата серотонина и норэпинефрина (Stankus S.J., Dlugopolski М., Packer D., 2000; Johnson R.W., Dworkin R.H., 2003; Katz J., Cooper E.M., Walther R.R., Sweeney E.W., Dworkin R.H, 2004).
Антигистаминные препараты экономически выгодны и эффективны, поскольку предупреждают зуд, а, следовательно, расчесы и импетигинацию. Альтернативные методы — акупунктура, блокады, чрескожная электростимуляция — могут использоваться у пациентов с хронической болью при неэффективности общепринятых методик (Schmader К., 2007).
Чаще всего неврологическая симптоматика при ВВЗ-инфекции проявляется постгерпетической невралгией, несколько реже — офтальмозостером, поражением зрительной ветви тройничного нерва (синдром Рамзая Ханта). При данной локализации процесса часто поражается глаз и развиваются конъюнктивит, острый некроз сетчатки, кератит, увеит, ретинальный артериит, по разным данным, в 20-70% случаев. При несвоевременно начатом лечении может развиться слепота (Shaikh S., 2002). Исследования показывают, что при начале лечения ацикловиром в первые 48 часов частота кератита и увеита меньше, чем в группе плацебо. У пациентов офтальмозостером обосновано применение местных форм ацикловира наряду с системными его формами, это уменьшает выраженность местного воспаления лучше местных кортикостероидов. Топические стероидные препараты при данной форме противопоказаны, их назначение возможно только после консультации офтальмолога (Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Танасова А.Н., 2004).
У беременных женщин, детей, иммунокомпрометированных пациентов с высоким риском развития инфекции и ее осложнений не позже 4-го дня контакта с больным ВВЗ-инфекцией применяется ВВЗ-иммуноглобулин как форма пассивной иммунизации. По данным ряда исследований, у 30-50% леченных ВВЗ-иммуноглобулином все равно развиваются клинические проявления, однако считается, что иммуноглобулин предотвращает осложнения ВВЗ-инфекции (Carrasco D.A., 2006). Рекомендуемая доза 125 ЕД/10 кг.
Оценка состояния системы цитокинов у больных опоясывающим лишаем
В процессе сравнительного анализа уровня ФНО-а во взвеси мононуклеаров в различных группах больных было установлено неоднозначное влияние препаратов на величину показателя. Так, под влиянием ацикловира происходило увеличение концентрации ФНО-а относительно величины показателя у пациентов с опоясывающим лишаем до лечения (соответственно 3,72±0,49 пкг/мл и 2,73±0,51 пкг/мл; р 0,05), однако, данные результаты оставались ниже значений, зарегистрированных в группе доноров (4,07±0,9 пкг/мл; р 0,05).
Еще большее уменьшение концентрации ФНО-а во взвеси мононуклеаров по сравнению с группой доноров зарегистрировано в группе пациентов с опоясывающим лишаем, получавших панавир по схеме I (2,58±0,58 пкг/мл; р 0,05) и схеме II ( 2,26±0,51 пкг/мл; р 0,05). Полученные данные также были ниже исходных значений показателя в соответствующих группах (р 0,05) и его величины в группе сравнения (3,72±0,49 пкг/мл; р 0,05). Различия уровня исследуемого показателя под влиянием комплексного лечения пациентов с опоясывающим лишаем с использованием панавира по схемам I и II были незначительными и достоверно не отличались друг от друга (р 0,05).
При изучении динамики ИНФ-у во взвеси мононуклеаров больных опоясывающим лишаем под влиянием комплексной терапии различными препаратами нами констатировано изменение абсолютных величин данного лабораторного показателя (таблица 41).
Концентрация ИНФ-у во взвеси мононуклеаров пациентов с опоясывающим лишаем, получавших панавир по схеме I, достоверно снижалась относительно исходных значений (10,56±3,25 пкг/мл и 17,58±4,51 пкг/мл; р 0,05)5 оставаясь существенно выше таковых в группе доноров (р 0,05). Величина исследуемого показателя у лиц, в комплексной терапии которых использовался панавир по схеме II, была достоверно ниже его уровня, aнаблюдавшегося до лечения (8,03±2,79 пкг/мл и 11,02±3,49 пкг/мл; р 0,05) и в группе пациентов, которым назначался панавир по схеме I (р 0,05). Однако, относительно величины показателя в группе здоровых лиц полученные значения оставались сниженными (p 0v05). При анализе контрольных величин ИНФ-у зафиксированы отчетливые колебания концентрации показателя, которые не получили статистического подтверждения.
Анализ цитокинового профиля больных опоясывающим лишаем до и после лечения ацикловиром, а также в сравнении со значениями, полученными в группе доноров, показал неоднозначное влияние данного препарата на содержание цитокинов во взвеси мононуклеаров (рис. 20). Так, у пациентов, принимавших ацикловир, достаточно отчетливо прослеживалось увеличение концентрации таких показателей как ИЛ-8 и ИНФ-у по отношению к группе доноров. Уровень ИЛ-8 во взвеси мононуклеаров больных опоясывающим лишаем, в комплексной терапии которых применялся ацикловир, также был достоверно выше исходных значений (соответственно 7,01±1,76 пкг/мл и 8,47±1,73 пкг/мл; pi 0,05), а величина ИНФ-у по отношению к начальному уровню снижалась (14,16±4,63 пкг/мл и 10,76±3,44 пкг/мл; р] 0,05).
Одновременно наблюдалось снижение содержания ИЛ-ір, ИЛ-4 и ИЛ-6 во взвеси мононуклеаров пациентов, которые использовали ацикловир, в сравнении с показателями в группе доноров. Однако, концентрации указанных цитокинов практически не отличались от исходных. Значения ФНО-а находились на одном уровне с данйыми, зарегистрированными в группе доноров, и несколько превышали начальный уровень исследуемого показателя.
Таким образом, прослеживается отчетливое влияние ацикловира на содержание ИЛ-8, ФНО-а и ИНФ-у во взвеси мононуклеаров больных опоясывающим лишае, что свидетельствует о несомненном влиянии данного препарата на реализацию противовирусного ответа посредством Thl-лимфоцитов и макрофагов. При изучении изменения содержания цитокинов во взвеси мононуклеаров пациентов с опоясывающми лишаем, получавших панавир по схеме I, обнаружены колебания концентраций цитокинов в представленной группе относительно исходных значений и показателей, зафиксированных в группе доноров (рис. 21).
Динамика содержания цитокинов во взвеси мононуклеаров у пациентов с опоясывающим лишаем под влиянием терапии панавиром
Гамма-герпесвирусы характеризуются тропностью к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они длительно персистируют и которые могут трансформировать, вызывая лимфомы, саркомы. В эту группу входят вирус герпеса человека 4 типа, вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, ВГЧ-4/EBV, HHV-4), вирус герпеса человека 8 типа, вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (ГВСК, ВГЧ-8/К8НУ)(Баринский И.Ф., 1982; Деконенко Е.П., 1997; Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., 2006).
Одним из представителей альфа-герпесвирусов является вирус варицелла зостер (ВВЗ), который является этиологическим фактором как ветряной оспы при первичном инфицировании, так и герпеса зостер (опоясывающий лишай) при реактивации латентной инфекции (Шишов А.С., Смирнов Ю.К.,1987).
Иммунизированность к вирусу варицелла зостер выявлена почти у 99% взрослых (Gilden D.H., Cohrs R.J., Mahalingam R., 2003; Weinberg, J.M., 2007). Опоясывающий лишай может возникнуть у человека в любом возрасте, но в большинстве случаев это заболевание встречается у лиц старше 50 лет (Gross G., Schufer Н., Wassilew S et al., 1999).
При опоясывающем лишае в патоморфологический процесс наиболее часто вовлекаются торакальные и тригеминальные дерматомы, что внешне проявляется появлением сыпи на туловище и лице (Шубладзе А.К., Маевская Т.М., 1971; Деконенко Е.П., 1997). В течение нескольких дней до появления сыпи на коже пациента могут беспокоить лихорадка, боль, зуд, парестезии. Неврологическая симптоматика свидетельствует о развитии воспалительного процесса в нервной ткани (Straus S.E, 1993; M.J. Wood, R. Kay, R.H. Sworkin, 1996). Сыпь носит типичный характер и представляет собой унилатерально расположенные вдоль дерматома, сгруппированные везикулы на отечно-эритематозном фоне. Характерно вовлечение зоны иннервации цервикального, грудного нервов, а также зрительного ствола тройничного нерва. В дальнейшем в течение примерно 10 дней везикулы пустулизируются и покрываются корочками, общий срок существования сыпи составляет около 3-4 недель. В редких случаях сыпь отсутствует и основным признаком заболевания является невралгия в типичной зоне (Becker W.S., Obermayer М.Е.,1947; Peterslund N.A., 1991; Gilden D.H., Dueland A.N., Delvin M.E. et al., 1992; Donahue J.G., Choo W., Manson J.E., Piatt R.,1995).
Наибольшую угрозу для здоровья представляют неврологические осложнения в виде постгерпетической невралгии и офтальмогерпеса (синдром Рамзая-Ханта), нередко вызывающие изменения личности и депрессию, а несвоевременно начатое лечение офтальмогерпеса может привести к слепоте (Cunningham A.L., Breuer J., Dwyer D.E., Gronow D.W., Helme R.D., Litt J.C., Levin M.J., Macintyre C.R., 2008).
Важной проблемой при опоясывающем лишае является болевой синдром, примерно у половины пациентов старше 60 лет развивается постгерпетическая невралгия. При этом частота ее развития увеличивается с возрастом. Даже после разрешения высыпаний боль может оставаться от нескольких месяцев до года (Шульженко А.Е, Викулов Г.Х., Тутушкина Т.В., 2003).
Вирусы герпеса также обладают способностью неблагоприятно влиять на клеточный иммунитет, оказывая иммуносупрессивное воздействие. Длительная персистенция вирусов приводит к вторичному иммунодефициту, который в свою очередь способствует активации вирусов (Abendroth A., Arvin A.M., 2001).
Причиной развития опоясывающего лишая в подавляющем большинстве случаев является активация латентно существующего в организме человека, ранее переболевшего ветряной оспой, вируса варицелла зостер (Nyerges G., Meszner Z., 1988; Rowbotham, С, 1994; Wharton M., 1996; Деконенко Е.П., Куприянова Л.В., Рудометов Ю.П., 1998; Stankus S.J., Dlugopolski М., Packer D., 2000; Weller Т.Н., Evans A.S. , Kaslow R.A., 2001; Brisson M., Gay N., Edmunds W., Andrews N., 2002; Kennedy, P.G., 2002; Johnson R.W., Dworkin R.H., 2003).
Существует достаточно много исследований, посвященных участию иммунной системы в патогенезе инфекционного процесса, обусловленном вирусом герпеса. В то же время некоторые вопросы патогенеза герпетической инфекции остаются неясными (Потапнев М.П., 1995, Дубенский В.В., 2001, Гранитов В.М., 2001).
В последние годы все большее внимание уделяется исследованию уровней цитокинов в крови вирусоносителей и больных, поскольку именно цитокины являются медиаторами межклеточных взаимодействий внутри иммунной системы. Цитокины воздействуют на инфицированные вирусом герпеса эндотелиальные клетки, способствуя повышенной экспрессии молекул клеточной адгезии и запуская, таким образом, воспалительную реакцию сосудистой стенки (Burton СТ., Gotch F., Imami N., 2002).
Вышеизложенное убедительно свидетельствует о целесообразности изучения параметров иммунной системы, характеризующих активность воспалительного процесса и напряженность специфических иммунологических реакций при герпесвирусной инфекции.
В связи с этим, целью настоящей работы явилось изучение механизмов нарушения цитокинового профиля у больных с герпесзостерной инфекцией для повышения эффективности комплексной терапии.
Под наблюдением находилось 80 больных опоясывающим лишаем (из них 35 мужчин (43,45%) и 45 женщин (56,25%)). У исследуемой группы больных был проведен анализ анамнестических данных, их клиническое и лабораторное обследование, в результате которого были выявлены факторы, оказывающие значительное влияние на вероятность возникновения данной патологии, характер клинических проявлений заболевания и тяжесть осложнений.
Для оценки цитокинового профиля нами было изучено содержание ведущих про- и противовоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкина-1 (3 (ИЛ-ір), интерлейкина-4 (ИЛ-4), интерлейкина-6 (ИЛ-6), интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерферона-у (ИНФ-у) во взвеси мононуклеаров 80 пациентов, страдающих опоясывающим лишаем, и 30 практически здоровых лиц. Уровень ИЛ-ір у пациентов с герпесзостерной инфекцией варьировал в различных пределах, причем в большинстве случаев (87,5%) наблюдалось его статистически достоверное снижение, что свидетельствует о недостаточности Т- и В-клеточного звена иммунитета и снижении острофазового ответа.
![Патофизиологические особенности нарушений двигательной активности желудочно-кишечного тракта при боевых повреждениях позвоночника и обоснование патогенетического лечения [Электронный ресурс]](/i/i/4320/177494.png "Патофизиологические особенности нарушений двигательной активности желудочно-кишечного тракта при боевых повреждениях позвоночника и обоснование патогенетического лечения [Электронный ресурс] Лазарев Константин Владимирович")
![Особенности нарушений сердечного ритма у больных с гипертрофией левого желудочка [Электронный ресурс]](/i/i/4499/199598.png "Особенности нарушений сердечного ритма у больных с гипертрофией левого желудочка [Электронный ресурс] Евсеева Наталья Дмитриевна")
