Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Синдром ХСН. Механизмы развития. ИБС как основная причина ХСН 11
1.2. Роль оксида азота в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы 15
1.2.1. Образование N0 в организме. Биологические эффекты 15
1.2.2. Оксид азота и хроническая сердечная недостаточность 19
1.3. Белки теп пового шока 23
1.3.1. Классификация. Структурно-функциональная характеристика 23
1.3.2. HSP70 и сердечно-сосудистая система 29
1.4. N0 и HSP70 как элементы стресс-лимитирующей системы 31
Глава 2. Материал и методы исследования 36
Глава 3. Клиническая характеристика больных с ХСН 51
Глава 4. Содержание нитритов/нитратов и белков теплового шока у больных с ХСН 75
4.1. Уровень метаболитов N0 у больных с ХСН 75
4.2. Содержание белков теплового шока HSP70i у больных ХСН 78
4.3. Сравнительный анализ подгрупп с низким, средним и высоким уровнем метаболитов N0 и HSP70i 83
4.4. Клиническая характеристика больных с низким, средним и высоким уровнем метаболитов N0 и HSP70i (сравнительный анализ) 99
Глава 5. Корреляционный анализ изученных клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных ХСН 103
5.1. Анализ основных клинических симптомов ХСН, в зависимости от уровня метаболитов N0 и HSP70i 107
5.2. Корреляционный анализ между содержанием метаболитов N0 и уровнем HSP70i в лимфоцитах крови больных ХСН 132
Глава 6. Динамика уровня метаболитов N0 и HSP70i на фоне лечения 136
6.1. Динамика уровня метаболитов N0 и HSP70i у больных контрольной группы 136
6.2. Динамика клинических показателей и уровня метаболитов N0 и HSP70i у больных ХСН 137
Выводы 178
Практические рекомендации 180
Список литературы 181
- Синдром ХСН. Механизмы развития. ИБС как основная причина ХСН
- Материал и методы исследования
- Клиническая характеристика больных с ХСН
- Уровень метаболитов N0 у больных с ХСН
Введение к работе
Среди причин смерти населения экономически развитых стран и России застойная сердечная недостаточность (ЗСН) занимает одно из ведущих мест (3, 4, 8, 18, 29, 68). Признаки хронической сердечной недостаточности (ХСН) выявляются у 1,5-2,0 % населения во всем мире (18, 38, 69, 7). В странах Западной Европы распространенность ХСН составляет 2,9-3,9 % (2, 5, 24, 42, 71). При этом практически у 60 % пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы выявляется бессимптомное нарушение сократительной функции левого желудочка (ЛЖ) сердца, которое в течение нескольких лет может трансформироваться в ХСН (1,5,7,41,61,156).
ХСН - единственная патология сердечно-сосудистой системы, распространенность которой продолжает увеличиваться (18, 24, 41, 65, 165), что во многом определяется увеличением продолжительности жизни людей (18, 63, 68, 69). Ежегодно число вновь диагностируемых случаев ЗСН среди лиц в возрасте 35 - 65 лет составляет 3 на 1000, а в группе 65 лет и старше -10 на 1000 населения (3). Ожидается, что в ближайшие 20-30 лет распространенность ХСН возрастет на 40-60 % (68, 69).
ХСН выступает одной из наиболее частых причин госпитализации (8, 10). Так, в США от 5 до 10 % всех госпитализаций связано с ХСН. Ежегодно госпитализируется до 900000 больных с диагнозом ХСН, а через два месяца после выписки 30 % пациентов вновь оказываются на больничной койке (8). Примерно Уз больных нуждается в повторной госпитализации в течение 6-12 месяцев (68). Затраты развитых стран, прямо связанные с ХСН, составляют 2-3 % всего бюджета здравоохранения, а расходы на лечение больных ХСН превышают затраты на лечение инфаркта миокарда и всех онкологических заболеваний, вместе взятых (8).
Несмотря на определенные достижения в вопросах диагностики и лечения ХСН, прогноз для этих больных до настоящего времени остается неблагоприятным, независимо от этиологии (63, 68, 103, 105, 173). Ежегодная смертность среди больных ХСН составляет 10 % (65). По данным Фремингемского исследования, пятилетняя летальность после появления первых симптомов ХСН достигала 62 % у мужчин и 42 % - среди женщин (65,
,„,,,,,,,,,„1,11.111 ІІІІІІІІІІІта,ІІГІІІ l.ll. .11 ,1 I ,111mm
68). По тяжести прогноза сердечная недостаточность III - IV ФК не уступает раку легкого IIlb стадии (8). В 40-50 % случаев смерть наступает внезапно (68, 100, 112). С появлением ХСН резко ухудшаются качество жизни и работоспособность больных (8,125).
Таким образом, ранняя диагностика и эффективное лечение данной патологии представляют не только медицинскую, но и социальную задачи.
Синдром ХСН, как известно, характеризуется п-іпоксией и ишемией тканей, активацией иммунной системы и проявлениями воспалительной реакции, в связи с чем его можно рассматривать как специфический хронически действующий стрессор (46, 48, 54, 104, 115). Интенсивность стресс-реакции определяется соотношением активации стресс-системы, реализующей реакцию организма на стрессор, и активацией стресс-лимитирующих систем, которые могут ограничивать чрезмерную активацию стресс-системы и соответственно повреждающее действие стресс-факторов (28, 46, 93). При чрезмерно интенсивной или длительной стресс-реакции (например, в условиях длительной гипоксии) в клетках происходят активация процессов свобод норади кального окисления, повреждение клеточных мембран, внутриклеточная кальциевая перегрузка, угнетение энергопродукции, снижение продукции большинства белков и денатурация белковых структур, увеличение агрегации и адгезии тромбоцитов. Это оказывает повреждающее действие на органы и ткани, и. таким образом, стресс-реакция из звена адаптации превращается в звено патогенеза различных заболеваний (46, 43, 47).
Стрессорным повреждениям, как известно, препятствуют реакции адаптации к действующим факторам среды. Формирование защитных эффектов адаптации обеспечивается активацией генетического аппарата и изменением метаболизма клеток, а также изменением функционирования практически всех основных систем организма: сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной, эндокринной, мышечной и т. д. (54, 55, 146, 166). Поэтому, очевидно, что в механизме адаптации наиболее важную роль играют универсальные факторы регуляции физиологических систем и экспрессии генов. Согласно современным представлениям, таким универсальным регулятором выступает простейшее химическое соединение - оксид азота (NO), который непрерывно продуцируется ферментативным путем в организме животных и человека, выполняя функции одного из универсальных регуляторов метаболизма (16, 30, 47, 66, 146). К настоящему времени показано, что этот агент ингибирует центральные и периферические звенья стресс-системы (15, 47, 50), участвует в регуляции тонуса сосудов как антагонист адренергической нервной системы (12, 15, 17, 25, 44, 120, 188), тормозит агрегацию тромбоцитов и их адгезию на стенках сосудов (14, 32, 44, 122, 141).
Кроме того, в последние годы доказано, что N0 активирует синтез протекторных стресс-белков - белков теплового шока (HSP (heat shock proteins, англ.) с молекулярной массой 70 кДа - HSP70 (27, 44, 154, 182, 195). Некоторые стресс-белки (индуцибельные, HSPi) начинают активно синтезироваться в клетке после действия на нее повреждающим агентом. И этот процесс может происходить в условиях дефицита АТФ и на фоне угнетения общего белкового синтеза (26, 31). HSP70i, синтезированные в условиях гипоксии и/или при участии N0, способны ограничивать стрессорные повреждения за счет ренатурации белков, поврежденных в результате стресса (27, 31, 154), дезагрегации аномальных белковых молекул (27, 31, 184), участия в утилизации поврежденных белков (26, 31, 33, 49) и увеличения мощности антиоксидантных систем (26, 31, 33, 45,184). Это означает, что N0-зависимая активация синтеза HSP70 играет роль в адаптации к гипоксии и составляет важный механизм антистрессорной защиты клеток, а сами N0 и HSP могут быть отнесены к факторам стресс-лимитирующей системы организма.
Таким образом, система NO-HSP служит важным регулятором деятельности функциональных систем организма. Вместе с тем, состояние системы NO-HSP при действии хронического специфического стрессора (гипоксия на фоне недостаточности кровообращения), роль N0 и, особенно, HSP в патогенезе ХСН, а также возможность их применения в качестве прогностического критерия в кардиологической клинике изучены недостаточно. Этот факт и определил наш интерес к изучению системы NO-HSP при синдроме ХСН и послужил предпосылкой для постановки целей и основных задач настоящего исследования.
Цель работы:
Обосновать участие оксида азота и индуцибельных белков теплового шока с молекулярной массой 70 кДа (HSP70i) в реакциях адаптации у больных хронической сердечной недостаточностью.
Задачи исследования:
Изучить особенности синтеза оксида азота у больных ХСН по показателям конечных метаболитов N0 - нитритов/нитратов - в плазме и суточной моче;
Изучить особенности синтеза индуцибельной формы HSP70 (HSP70i) у больных ХСН по содержанию этого белка в плазме и лимфоцитах периферической крови;
Исследовать динамику накопления N0 и HSP70i у больных ХСН на фоне лечения;
Выявить возможную корреляционную зависимость между клиническим течением заболевания и динамикой синтеза N0 и HSP70i;
Оценить клиническую информативность показателей уровня метаболитов N0 и HSP70i у больных ХСН; дать рекомендации по их практической оценке в условиях клиники.
Научная новизна
В представленной работе впервые изучены изменения, происходящие в тесно взаимосвязанных системах синтеза оксида азота и белков теплового шока у больных ХСН. В мировой литературе отсутствуют сведения о параллельном изучении систем генерации N0 и HSP при синдроме ХСН.
Выявлены существенные различия течения заболевания у больных с разным уровнем конечных метаболитов N0 в плазме и суточной моче и содержанием HSP70i в лимфоцитах периферической крови;
Установлена достоверная связь между содержанием нитритов/нитратов в плазме и суточной моче, HSP70i лимфоцитов крови больных и основными клиническими, лабораторными и инструментальными симптомами ХСН;
Установлено, что ХСН не приводит к появлению HSP70i в плазме крови этих больных;
Охарактеризована динамика содержания метаболитов N0 плазмы и суточной мочи и HSP70i лимфоцитов в процессе адекватной терапии ХСН;
Обосновано прогностическое значение базального уровня нитритов/нитратов плазмы и суточной мочи, а также HSP70i лимфоцитов при НК;
Обосновано прогностическое значение динамики содержания нитритов/нитратов плазмы и суточной мочи и HSP70i лимфоцитов в процессе лечения ХСН.
Представлена концепция направленного воздействия на системы генерации N0 и HSP с целью управления адаптационным процессом к гипоксии, сопровождающей ХСН. Результаты данного исследования можно рассматривать как дополнительное научное обоснование индивидуализированной схемы применения донаторов N0 при ХСН.
Практическая значимость
Практическая значимость результатов данного исследования состоит в обосновании возможности изучения систем генерации N0 и HSP70i у больных ХСН и демонстрации прогностического значения оценки данных показателей. ' Важным в практическом отношении представляется доказательство снижения уровня конечных метаболитов N0 в плазме и суточной моче и содержания НЗР70І в лимфоцитах периферической крови больных ХСН; подобный сдвиг можно рассматривать как исчерпание стресс-лимитирующих факторов организма и адаптационного эффекта в форме N0 и HSP70. Определение уровня нитритов/нитратов в плазме и моче больных служит простым и относительно дешевым методом, в связи с чем его можно реализовать как в стационаре, так и в поликлинике при лечении больных. Исследование уровня конечных метаболитов N0 в биологических жидкостях представляется также важным для индивидуализированного лечения больных ХСН (целесообразность назначения препаратов - донаторов N0 и подбора адекватной дозы нитратов).
Публикации. По теме диссертации опубликованы 4 печатные работы.
Синдром ХСН. Механизмы развития. ИБС как основная причина ХСН
Под хронической сердечной недостаточностью понимают синдром, развивающийся в результате различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, приводящих к снижению насосной функции сердца, дисбалансу между гемодинамической потребностью организма и возможностями сердца, хронической гиперактивации нейрогормональных систем, и проявляющийся одышкой, сердцебиением, повышенной утомляемостью, ограничением физической активности и избыточной задержкой жидкости в организме. Это определение, предложенное Российским обществом специалистов по сердечной недостаточности (ОССН) в 2000 г. (9), представляется наиболее удачным, так как учитывает как современные патофизиологические аспекты, так и клинические проявления данного синдрома и в полной мере отражает весь многогранный характер ХСН.
Применяемый на Западе термин "застойная сердечная недостаточность" ("хроническая сердечная недостаточность"), в целом, соответствует более привычному в нашей стране термину "недостаточность кровообращения" ("хроническая недостаточность кровообращения"). Понятно, что "недостаточность кровообращения" (НК) - термин более широкий, нежели "сердечная недостаточность" (хроническая сердечная недостаточность). Помимо недостаточности сердца как насоса, он включает в себя также сосудистый компонент. С другой стороны, "сердечная недостаточность" (СН) как причина недостаточности кровообращения -тоже собирательное понятие, так как сюда могут входить, например, как патологические изменения со стороны перикарда, так и собственно миокардиальная недостаточность.
Поэтому в данной работе с некоторой долей условности эти два понятия будут обозначаться как синонимы.
ХСН представляет собой финальную стадию большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы. Среди ее важнейших причин - ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), приобретенные и врожденные пороки сердца, воспалительно-инфильтративные поражения сердечной мышцы, кардиомиопатии, нарушения ритма и проводимости сердца, заболевания перикарда (3, 6,18, 41).
В развитых странах мира основной причиной ХСН - 60-68 % - служит ИБС (главным образом, инфаркт миокарда), ассоциирующаяся прежде всего с нарушением сократительной функции сердца (6, 9, 68, 72). У лиц, перенесших инфаркт миокарда, ХСН развивается в течение 5 лет у 14 % больных (11). Риск развития ХСН после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в 6,34 раза выше, чем у здоровых мужчин и в 6,01 - у женщин (8). Схема разития ХСН у больных с ИБС представлена на рисунке 1.
Как следует из рисунка 1, в прогрессирующем снижении сократительной функции сердца и развитии синдрома ХСН при ИБС играют роль следующие факторы: 1. Абсолютное уменьшение числа кардиомиоцитов (гибель кардиомиоцитов); 2. Относительное уменьшение числа эффективно функционирующих кардиомиоцитов (гибернация миокарда); 3. Активация нейрогормональных и цитокиновых систем, которая происходит в условиях острой и хронической ишемии миокарда и снижения сократительной функции сердца. Некоторые из них (фактор некроза опухоли-а - TNF-а) обладают прямым кардиодепрессивным действием (19, 63,91,119, 151). 4. Прогрессирующая дилатация камер сердца вследствие постинфарктного кардиосклероза, формирования аневризмы, длительной объемной перегрузки сердца, внутрисердечной регургитации, активации нейрогормональных систем.
Гибель кардиомиоцитов может происходить по двум основным механизмам: посредством некроза (постинфарктный и атеросклеротический) и апоптоза (11, 36, 58, 72, 82, 91, 140). Некроз клеток может вызывать избыточная адренергическая стимуляция миокарда (11, 88, 140, 178). У пациентов с тяжелой СН уровень катехоламинов достаточно высок для того, чтобы приводить к гибели клеток (82). Аналогичные данные были получены для ангиотензина II и эндотелина-1 (11).
Другим видом клеточной смерти кардиомиоцитов служит апоптоз. При ИБС доказана активация апоптоза в ответ на растяжение стенки миокарда на фоне дилатации камер сердца, объемной перегрузки, внутрисердечной регургитации, а также на активацию нейрогормонов (норадреналин, ангиотензин II), TNF-a(11, 12, 36, 159, 178).
В результате гибели кардиомиоцитов и/или их гибернации происходит перераспределение работы желудочков на оставшиеся кардиомиоциты, что приводит к их гипертрофии. По литературным данным, наличие гипертрофии миокарда ЛЖ в 14,9 раза повышает риск развития ХСН для лиц моложе 65 лет и в 4,9 раз - для лиц более старшего возраста (11). Длительное время, благодаря значительным резервным возможностям ЛЖ, гипертрофия миокада сохраняет характер концентрической - с утолщением стенок ЛЖ без дилатации его полости. Этой фазе соответствует бессимптомный период развития ХСН. При прогрессировании объемной перегрузки (увеличение объема циркулирующей крови, клапанная регургитация) и перегрузки давлением (повышение общего периферического сопротивления сосудов) развивается эксцентрический тип гипертрофии миокарда с дилатацией полостей сердца. Одним из главных следствий дилатациии ЛЖ выступает повышение конечного диастолического размера и объема ЛЖ. По закону Франка-Старлинга, это ведет к возрастанию силы сердечных сокращений, что, в свою очередь, увеличивает потребность в кислороде ишемизированного миокарда. Кроме того, повышение давления на стенку ЛЖ во время диастолы приводит к гипоперфузии субэндокардиальных слоев миокарда и тем самым ухудшает функцию ЛЖ ("порочный круг") (117, 123). Появление эксцентрического типа гипертрофии и дилатации миокарда считается переломным этапом развития ХСН, характеризующимся появлением клинических симптомов, быстрым прогрессированием заболевания и ухудшением прогноза (11,159).
Материал и методы исследования
В исследование включено 50 больных с клинической картиной ХСН, не получавших систематического лечения. Основную группу составили пациенты с анамнезом ИБС, перенесенным(и) более 1 года назад инфарктом(ами) миокарда и нарушенной систолической функцией левого желудочка (ФВ ЛЖ, по данным ЭХО-КГ, рассчитанная по методу Симпсона, менее 40 %). Все больные проходили обследование и лечение в отделении кардиологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова (директор клиники -академик РАМН, профессор ВТ. Ивашкин) в период с 1999 по 2002 годы. Стационарное и амбулаторное ведение больных проводилось совместно с к.м.н. О.М. Драпкиной. Критериями включения в исследование служили: - Наличие клинической картины НК, развившейся на фоне хронической ИБС вследствие перенесенного инфартка миокарда; - ФВ ЛЖ, по данным ЭХО-КГ, рассчитанная по методу Симпсона, менее 40 %; - Возможность отмены нитросодержащих лекарственных препаратов на 2-е суток для определения уровня метаболитов NO в плазме и моче больных; - Отсутствие тяжелой сопутствующей патологии: сахарного диабета и других эндокринных заболеваний, воспалительных заболеваний, локальных воспалительных процессов, аллергических реакций, болезни Альцгеймера; - Отсутствие указаний на гипертермию и инсоляцию в течение предшествующих 3-х недель. В исследование не включались: - больные с ХСН, перенесшие инфаркт миокарда в течение 1 года до рандомизации; - больные с НК, развившейся на фоне ревматического порока сердца, гипертонической болезни и других некоронарогенных заболеваний сердца; - больные с органическим поражением печени, почек, болезнями крови; - системными заболеваниями соединительной ткани; - онкологические больные; - больные, перенесшие травмы, оперативные вмешательства в течение предшествовавших 6 месяцев. Диагноз ХСН устанавливался на основании комплексного анализа жалоб, данных анамнеза, физикального обследования, результатов инструментальных методов исследований. Основными критериями диагноза ХСН служили (в соответствии с результатами Фремингемского исследования) (65): - пароксизмальная ночная одышка, - набухшие яремные вены, - влажные хрипы в легких, - кардиомегалия, - острый отек легких, - ритм галопа, обусловленный Пітоном, - печеночно-яремный рефлюкс. В качестве дополнительных критериев НК рассматривались: - отеки нижних конечностей, - ночной кашель, - одышка при физической нагрузке, - гепатомегалия, - жидкость в плевральной полости, - тахикардия (ЧСС 120 ударов в 1 минуту). Основную группу составили лица с наличием спектра представленных симптомов и с нарушенной систолической функцией сердца - ФВ ЛЖ, по данным ЭХО-КГ, рассчитанная по методу Симпсона, менее 40 %. Подобное разграничение критериев проведено в соответствии с их значимостью в диагностике ХСН (65). Одновременная оценка всех критериев позволяет составить истинное представление о течении, стадии и прогнозе заболевания. Контрольную группу составили 30 человек - больных ИБС без признаков недостаточности кровообращения и без выраженного нарушения систолической функции (ФВ ЛЖ, по данным ЭХО-КГ, более 50 %). План обследования больных Обследование больных проводилось по единому плану, в который входили: - физикальное исследование (расспрос и осмотр с применением методов пальпации, перкуссии и аускультации); - лабораторное исследование (клинический и биохимический анализы крови, уровень электролитов крови, липидограмма, коагулограмма, клинический анализ мочи); - инструментальное исследование (ЭКГ, ЭХО-КГ, рентгеноскопия органов грудной клетки, холтеровское мониторирование, УЗИ органов брюшной полости); - определение уровня конечных метаболитов N0 (н . гритов/нитратов) в суточной моче и плазме больных при поступлении, на 14-е сутки пребывания в стационаре и на 28-ой день лечения (при выписке из стационара); - определение базального уровня индуцибельных HSP70 (HSP70i) в плазме и лимфоцитах периферической крови больных при поступлении, на 14-е сутки пребывания в стационаре и на 28-ой день лечения (при выписке из стационара). Схема динамического наблюдения больных ХСН представлена в таблице 1. Всем больным проводилось исследование тиреоидного статуса (уровень гормонов ТЗ, Т4, ТТГ, AT ТГ в плазме крови, УЗИ щитовидной железы) для исключения тиреоидзависимого генеза НК и аритмий.
Клиническая характеристика больных с ХСН
Контрольную группу составили 30 больных ИБС (стенокардия напряжения I-II ФК) без признаков ХСН с отсутствием выраженного нарушения систолической функции ЛЖ (ФВ ЛЖ, по данным ЭХО-КГ, более 50%), не получавших систематического лечения по поводу ИБС.
Среди них - 22 (73,3 %) мужчин и 8 (26,7 %) женщин в возрасте от 54 до 69 лет (средний возраст 63,03 ± 5,19). Различия по полу (t=1,30, р=0,20) и возрасту (t=0,38, р=0,70 для мужчин и t=0,49, р=0,62 для женщин), в сравнении с больными основной группы, недостоверны.
Критериями невключения больных в исследование служили описанные выше показатели в основной группе.
План обследования пациентов включал аналогичные клинические (за исключением определения ФК ХСН, оценки клинического состояния по ШОКС), лабораторные и инструментальные диагностические приемы. Больным данной группы однократно при поступлении проводился тест 6-минутной ходьбы (дистанция, пройденная больными, составляла более 551 метров). Дважды (при поступлении в стационар и при выписке на 28-е сутки) проводилось ЭХО-КГ-исследование. Больным также проводилось исследование гормонов (ТЗ, Т4, ТТГ), AT ТГ и УЗИ щитовидной железы.
Определение уровня нитритов/нитратов в плазме и суточной моче этих больных, а также HSP70i в плазме и мононуклеарах периферической крови проводилось 3 раза: при поступлении, на 14-е сутки пребывания в стационаре и при выписке на 28-й день лечения. За 3-е суток до забора анализов из рациона больных исключались продукты питания, потенциально содержащие нитраты (консервы, копчености, морковь, свекла), отменялись все нитросодержащие лекарственные препараты.
Длительность анамнеза стенокардии варьировала от 4 до 12 лет (средняя продолжительность анамнеза ИБС составила 7,5 ± 2,21 лет) без достоверных различий, в сравнении с аналогичным показателем основной группы (t=1,43, р=0,15).
В анамнезе всех больных контрольной группы имел место перенесенный ИМ (диаграмма 19). 1 ИМ в анамнезе имели 21 (70 %) больных, по 2 ИМ - 9 больных (30 %); ИМ передней локализации определялись у 31 (70 %) больных, в области нижней стенки ЛЖ - 9 (30 %) пациентов.
Все больные имели от 1 до 5 ФР ИБС (диаграмма 20): артериальная гипертензия - у 24 больных (80 %), гиперлипидемия - у 12 больных (40 %), курение - 10 человек (33,3 %), избыточная масса тела - у 16 (53,3 %), малоподвижный образ жизни - 6 (20 %) больных, отягощенная наследственность - у 14 (46,67 %).
Двое больных (6,67 %) имели только 1 ФР ИБС, 13 пациентов (43,33%) - по 2 ФР ИБС, 8 человек (26,67 %) - по 3 ФР, 5 больных (16,67 %) -4 ФР и 2 больных (6,67 %) - по 5 ФР ИБС (диаграмма 21). По описанным данным, статистически значимых отличий от аналогичных параметров основной группы не отмечалось (р 0,1).
Длительность анамнеза артериальной гипертензии варьировала от 5 до 20 лет (средняя продолжительность 11,53 ± 6,67; t = -1,09, р=0,27, при сравнении с основной группой).
Больные контрольной группы при поступлении предъявляли жалобы на загрудинные боли при физической нагрузке (I-II ФК стабильной стенокардии), перебои в работе сердца, периодическое повышение АД, снижение работоспособности.
При поступлении состояние всех больных ИБС было удовлетворительным. Со стороны системы органов дыхания при физикальном обследовании патологии выявлено не было. Частота дыхания (ЧД) составляла от 14 до 18 в 1 минуту (средняя ЧД- 16,2 ± 0,92).
При аускультации сердца ЧСС варьировала в пределах 62 - 88 в 1 минуту (средняя ЧСС - 73,07 ± 6,67). При сравнении с показателем ЧСС больных ХСН определялись достоверные различия (t= -2,41, р=0,016). У 21 больного (70 %) выслушивался акцент 2-го тона над аортой.
Систолическое артериальное давление (САД) варьировало от 105 до 150 мм рт. ст. (среднее САД - 131,16 ± 10,56 мм рт. ст.), что достоверно отличало этих больных от основной группы (t= -3,11, р=0,042). Диастолическое АД (ДАД) опр эделялось в пределах 70 - 95 мм рт. ст. (среднее ДАД - 82,33 ± 6,39 мм рт. ст.); в сравнении с группой больных ХСН, t= -2,86, р=0,045 (достоверно). Статистически значимый более низкий уровень САД и ДАД, а также тахикардия в группе больных ХСН рассматривались в рамках хронической НК.
У 3 больных (10 %) регистрировалась постоянная форма мерцательной аритмии (нормосистолическая форма). Длительность анамнеза мерцательной аритмии варьировала от 1 до 3 лет (средняя продолжительность 2,16 ± 0,12 года). При холтеровском мониторировании у 4 пациентов (11,43 %) определялась частая желудочковая экстрасистолия; у 7 больных (23,33 %) имела место суправентрикулярная экстрасистолия; у 3 человек (10 %) определялась блокада левой ножки пучка Гиса.
Основные гематологические показатели больных контрольной группы и их характеристика, в сравнении с группой больных ХСН, представлены в таблице 11.
Уровень метаболитов N0 у больных с ХСН
Поэтому в данной работе с некоторой долей условности эти два понятия будут обозначаться как синонимы.
ХСН представляет собой финальную стадию большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы. Среди ее важнейших причин - ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия (АГ), приобретенные и врожденные пороки сердца, воспалительно-инфильтративные поражения сердечной мышцы, кардиомиопатии, нарушения ритма и проводимости сердца, заболевания перикарда (3, 6,18, 41).
В развитых странах мира основной причиной ХСН - 60-68 % - служит ИБС (главным образом, инфаркт миокарда), ассоциирующаяся прежде всего с нарушением сократительной функции сердца (6, 9, 68, 72). У лиц, перенесших инфаркт миокарда, ХСН развивается в течение 5 лет у 14 % больных (11). Риск развития ХСН после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) в 6,34 раза выше, чем у здоровых мужчин и в 6,01 - у женщин (8). Схема разития ХСН у больных с ИБС представлена на рисунке 1.
Как следует из рисунка 1, в прогрессирующем снижении сократительной функции сердца и развитии синдрома ХСН при ИБС играют роль следующие факторы: 1. Абсолютное уменьшение числа кардиомиоцитов (гибель кардиомиоцитов); 2. Относительное уменьшение числа эффективно функционирующих кардиомиоцитов (гибернация миокарда); 3. Активация нейрогормональных и цитокиновых систем, которая происходит в условиях острой и хронической ишемии миокарда и снижения сократительной функции сердца. Некоторые из них (фактор некроза опухоли-а - TNF-а) обладают прямым кардиодепрессивным действием (19, 63,91,119, 151). 4. Прогрессирующая дилатация камер сердца вследствие постинфарктного кардиосклероза, формирования аневризмы, длительной объемной перегрузки сердца, внутрисердечной регургитации, активации нейрогормональных систем.
Гибель кардиомиоцитов может происходить по двум основным механизмам: посредством некроза (постинфарктный и атеросклеротический) и апоптоза (11, 36, 58, 72, 82, 91, 140). Некроз клеток может вызывать избыточная адренергическая стимуляция миокарда (11, 88, 140, 178). У пациентов с тяжелой СН уровень катехоламинов достаточно высок для того, чтобы приводить к гибели клеток (82). Аналогичные данные были получены для ангиотензина II и эндотелина-1 (11).
Другим видом клеточной смерти кардиомиоцитов служит апоптоз. При ИБС доказана активация апоптоза в ответ на растяжение стенки миокарда на фоне дилатации камер сердца, объемной перегрузки, внутрисердечной регургитации, а также на активацию нейрогормонов (норадреналин, ангиотензин II), TNF-a(11, 12, 36, 159, 178).
В результате гибели кардиомиоцитов и/или их гибернации происходит перераспределение работы желудочков на оставшиеся кардиомиоциты, что приводит к их гипертрофии. По литературным данным, наличие гипертрофии миокарда ЛЖ в 14,9 раза повышает риск развития ХСН для лиц моложе 65 лет и в 4,9 раз - для лиц более старшего возраста (11). Длительное время, благодаря значительным резервным возможностям ЛЖ, гипертрофия миокада сохраняет характер концентрической - с утолщением стенок ЛЖ без дилатации его полости. Этой фазе соответствует бессимптомный период развития ХСН. При прогрессировании объемной перегрузки (увеличение объема циркулирующей крови, клапанная регургитация) и перегрузки давлением (повышение общего периферического сопротивления сосудов) развивается эксцентрический тип гипертрофии миокарда с дилатацией полостей сердца. Одним из главных следствий дилатациии ЛЖ выступает повышение конечного диастолического размера и объема ЛЖ. По закону Франка-Старлинга, это ведет к возрастанию силы сердечных сокращений, что, в свою очередь, увеличивает потребность в кислороде ишемизированного миокарда. Кроме того, повышение давления на стенку ЛЖ
