Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Клинико-функциональные особенности некомпактного миокарда левого желудочка (обзор литературы). 10
1.1. Современные представления о классификации кардиомиопатий ... 10
1.2. Некомпактный миокард левого желудочка - как новая форма кардиомиопатий 15
1.3. Генетические факторы в развитии некомпактного миокарда левого желудочка 18
1.4. Особенности диагностики некомпактного миокарда левого желудочка. 20
1.5. Клинические проявления некомпактного миокарда левого желудочка. 25
Глава 2. Характеристика вольных и методы исследования 33
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных .. 33
2.2. Методы исследования. 37
2.2.1. Клиническое обследование больных 37
2.2.2. Трансторакальная эхокардиография 38
2.2.3. Магнитно-резонансная томография 40
2.2.4. Электрокардиография. 42
2.2.5. Холтеровское мониторирование электрокардиограммы 42
2.2.2. Генетическое исследование больных с НМЛЖ... 44
2.2.2. Статистическая обработка результатов исследования ..45
Глава 3. Собственные результаты... ...47
3.1. Особенности клинической картины некомпактного миокарда левого желудочка... 47
3.1.1. Клинические проявления заболевания 47
3.1.2. Нарушения ритма и проводимости... 54
3:2: Особенности эхокардиографической картины НМЛЖ 57
3.3. Оценка функционального состояния миокарда у больных НМЛЖ по данным ЭхоКГ 62
3.3.1. Функциональные изменения миокарда в различных возрастных группах 62
3.3.2. Клинико-функциональные изменения миокарда при различных локализациях патологического процесса 67
3.3.3. Режим деформации (strain) цветового тканевого допплера в диагностике НМЛЖ ...70
3.4. Проведение поиска признаков некомпактного миокарда у больных с другими формами кардиомиопатий 74
3.4.1. Результаты поиска признаков некомпактного миокарда у больных с ДКМП и ГКМП 74
3.4.2. Результаты сравнительного анализа эхокардиографических показателей у больных НМЛЖ, ДКМП и ГКМП 75
3.5. Сравнение результатов эхокардиографического исследования и магнитно-резонансной томографии сердца у больных НМЛЖ 80
3.6. Клинические примеры 83
3.7. Результаты определения гена G4.5 у больных НМЛЖ 100
Глава 4. Обсуждение результатов 101
Список литературы 118
- Современные представления о классификации кардиомиопатий
- Клиническая характеристика обследованных больных
- Клинические проявления заболевания
- Результаты сравнительного анализа эхокардиографических показателей у больных НМЛЖ, ДКМП и ГКМП
Введение к работе
Некомпактный миокард левого желудочка (НМЛЖ) относится к редким и малоизученным формам кардиомиопатий [23, 54]. Этиология и патогенез НМЛЖ до конца не изучены [84]. Неспецифична гистологическая картина этого заболевания [38]. Распространенность его составляет 0,014% - 0,14% в год [25, 95].
Первые упоминания о НМЛЖ относятся к 1932 г., когда S. Bellet при аутопсии новорожденного с атрезией аорты и коронарно-желудочковой фистулой выявил губчатую структуру миокарда (по данным C.Stollberger, 2004) [96]. Только в 90-х годах стали появляться зарубежные работы по изучению этой патологии сердца. При этом максимальное количество исследуемых в течение года больных не превышало 6-10 человек [79, 95]. В отечественной практике подобные работы пока не публиковались.
Некоторые авторы в своих работах выделяют изолированную форму НМЛЖ [34] и неизолированную в сочетании с различной патологией сердца [20] и нейромышечными заболеваниями [40].
В соответствии с классификацией кардиомиопатий Американской ассоциации сердца (AHA, 2006г.) НМЛЖ относится к первичным КМП [12]. К этой- группе заболеваний также относятся дилатационная (ДКМП) и гипертрофическая (ГКМП) кардиомиопатий, которые в отличие от НМЛЖ на сегодня являются более изученными. Европейское общество кардиологов выделило НМЛЖ (2008г.) в отдельный фенотипический класс — неклассифици-руемую КМП, в зависимости от морфологических и функциональных изменений миокарда ЛЖ.
В основе клинических проявлений кардиомиопатий, как и многих других сердечно-сосудистых заболеваний, лежат сердечная недостаточность, нарушения ритма и проводимости, тромбоэмболические осложнения в той или иной степени выраженности. Схожая клиническая картина заболевания наблюдается и при такой редкой и малоизученной форме кардиомиопатий, как
некомпактный миокард левого желудочка [23, 84]. В то же время вопросы его диагностики неоднозначны, поскольку основной отличительный признак НМЛЖ - наличие множества трабекул с образованием между ними глубоких межтрабекулярных пространств, выстланных изнутри эндокардом и сообщающихся с полостью ЛЖ [54], это малоизвестное проявление заболевания и поэтому представляет определенные трудности в трактовке. В сложившейся современной ситуации особую актуальность приобретает изучение и накопление практического опыта в диагностике и распознавании НМЛЖ с использованием методов эхокардиографии и МРТ, рассмотренных в настоящей работе. ЭКГ картина при НМЛЖ, как и при других формах КМП, не имеет специфических изменений и малоинформативна [74, 84].
Структурно-функциональное состояние миокарда у больных НМЛЖ в целом описано в литературных источниках, однако оценка этих параметров при различных локализациях патологического процесса в публикациях не встречается. Также не приводятся данные об изменении величины отношения N/C (отношение некомпактного слоя к компактному) в зависимости от возраста больного и при различных локализациях НМЛЖ. .
В научной печати встречаются отдельные работы о выявлении и описании сегментов с некомпактным миокардом при других КМП (ДКМП, ГКМП) [14, 76, 90]. В единичных публикациях отмечается, что результаты ЭхоКГ коррелируют с МРТ исследованием, однако работ, посвященных сравнению результатов ЭхоКГ и МРТ с целью выявления статистически значимых различий по показателю N/C и локализации сегментов с некомпактным миокардом, как это сделано в этой работе, в литературных источниках не встречается [27].
Цель исследования
Изучить клинические проявления заболевания и структурно-функциональное состояние миокарда у больных некомпактным миокардом левого желудочка.
Задачи исследования
Описать клинические проявления редкой формы кардиомиопатии -некомпактного миокарда левого желудочка.
Изучить эхокардиографическую картину и ее диагностическую ценность у больных некомпактным миокардом левого желудочка.
Оценить функциональное состояние миокарда у больных некомпактным миокардом левого желудочка методом ЭхоКГ.
Провести поиск признаков некомпактного миокарда у больных с другими формами кардиомиопатии (ДКМП, ГКМП).
Сравнить результаты ЭхоКГ и МРТ исследований у больных некомпактным миокардом левого желудочка.
Научная новизна
В работе впервые представлена развернутая клиническая характеристика больных с редкой формой кардиомиопатии - НМЛЖ.
Впервые на основании результатов выявления в миокарде ЛЖ некомпактного эндокардиального слоя методом ЭхоКГ выделены три формы заболевания (распространенная, боковая и верхушечная) в зависимости от локализации патологического процесса и представлена частота их встречаемости. Установлено, что распространенная форма НМЛЖ является наиболее тяжелой и характеризуется выраженной сердечной недостаточностью и большей степенью снижения глобальной сократимости левого желудочка.
При ЭхоКГ исследовании у больных НМЛЖ выявлены, как снижение систолической функции, так и нарушения диастолической функции левого
желудочка, установлена обратная зависимость между количеством сегментов с некомпактным миокардом и ФВ ЛЖ.
На основании сопоставления результатов ЭхоКГ и МРТ с целью выявления сегментов с некомпактным миокардом и оценки величины отношения N/C показана высокая диагностическая ценность обоих методов.
Практическая значимость
Детально описанная клиническая картина больных некомпактным миокардом левого желудочка позволит прицельно выделить больных из общей массы для более точной постановки диагноза.
Выделение трех форм заболевания дает возможность дифференцировано подходить к ведению больных НМЛЖ.
Уникальный диагностический признак НМЛЖ - двухслойная структура утолщенной стенки левого желудочка — отсутствует при других кардиомио-патиях, что позволяет проводить дифференциальную диагностику некомпактного миокарда от ДКМП и ГКМП.
ЭхоКГ исследование имеет высокую информативность в распознавании НМЛЖ, что позволяет определить ЭхоКГ исследование как основной метод диагностики, при этом магнитно-резонансную томографию сердца можно рекомендовать как альтернативный метод.
Внедрение в практику
Результаты данной работы внедрены в клиническую практику врачей функциональной диагностики ФГУ «ЦКБ с поликлиникой» УД Президента РФ, а также в педагогическую работу кафедры кардиологии и общей терапии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 129 страницах и состоит из введения, 4 глав (литературный обзор, материалы и методы, собственные результаты, обсуж-
дение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация содержит 21 таблицу, 26 рисунков, 3 клинических примера, а также 1 CD диск с клиническими примерами. Библиографический указатель включает 8 отечественных и 102 зарубежных источников информации.
Клава 1. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ НЕКОМПАКТНОГО МИОКАРДА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1. Современные представления о классификации
кардиомиопатий
Кардиомиопатии (КМП) - одни из наименее изученных заболеваний в кардиологии, характеризующиеся первичным поражением миокарда, приводящим во многих случаях к инвалидизации и летальности больных [2]. Каждый год увеличивается частота встречаемости различных форм КМП, что обусловлено, как истинным ростом числа больных, так и прогрессом современных диагностических технологий. В связи с этим возрастает необходимость дальнейшего изучения не только причин возникновения и течения заболевания, но и ранней диагностики.
В настоящее время достижения в медицинской генетике, иммунологии, морфологии формируют принципиально новую концепцию определения понятия КМП и их места в структуре заболеваний сердца. Отражением этого является постоянный пересмотр, обновление и уточнение соответствующего понятия и классификации.
Термин КМП впервые был предложен W. Brigden в 1957 г. и долгое время использовался, как в отечественной, так и зарубежной литературе для обозначения «заболеваний миокарда неясной этиологии, не связанных с атеросклерозом, туберкулезом и ревматическими пороками сердца, характеризующихся кардиомегалией неясного генеза и изменений на ЭКГ с дальнейшим развитием сердечной недостаточности, прогредиентным течением и летальным исходом» [1].
J. Goodwin в 1961 г. предложил первую классификацию КМП, которая предусматривала выделение первичных (идиопатических) и вторичных КМП, объединяющих заболевания миокарда известной этиологии [45]. Первичные КМП подразделялись на застойную (дилатационную), обструктив-
ную и рестриктивную формы, исходя из структурно-функциональных изменений миокарда. Эта систематизация легла в основу классификации КМП, принятой ВОЗ в 1980 г. Она предусматривала разделение их на дилатацион-ную, гипертрофическую и рестриктивную формы, отличающиеся структурной и патофизиологической очередностью, различным клиническим течением. Заболевания миокарда известной этиологии и поражения миокарда при системных процессах не вносились в классификацию. В этом же пересмотре было выделено 5 групп специфических заболеваний миокарда: инфекционные, системные, метаболические, наследственно-семейные и обусловленные воздействием аллергических и токсических факторов [81].
Благодаря накоплению новых данных об этиологии и патогенезе КМП, в 1995 г. рабочей группой экспертов ВОЗ было расширено понятие КМП. Это заболевание миокарда, ассоциированное с нарушением функции сердца. В зависимости от этиологического (патогенетического) фактора они подразделяются на дилатационную (ДКМП), гипертрофическую (ГКМП), рестриктивную (РКМП). Впервые в эту классификацию введены аритмогенная пра-вожелудочковая и неклассифицированная КМП. Для обозначения заболеваний миокарда, ассоциированных со специфическими сердечными или системными заболеваниями, эксперты ВОЗ рекомендуют использовать термин специфические кардиомиопатии. К ним относят ишемическую, клапанную, гипертензивную, воспалительную, метаболическую, перинатальную КМП и, как частный случай, КМП при системных и нейромышечных заболеваниях, при аллергических и токсических реакциях [68].
В соответствии с классификацией 2006 г. КМП делятся на две большие группы [12]. Первичные КМП (генетические, смешанные, приобретенные) -патологический процесс ограничивается поражением сердца. Вторичные КМП являются частью генерализованного системного заболевания. В более ранних классификациях эта группа описывалась как «специфические кардиомиопатии» (рис. 1).
Первичные кардиомиопатий (преимущественное поражение сердца)
Вторичные кардиомиопатий
t
Генетические
Смешанные
Приобретенные.:
РКМП
(нёгипертрофйчёская и
недилатационная)
Аригмогённая праержёлудочковая
кардйомиопатия/дисплазия
' "Некомпактный миокард"
. "Патология приводящей системы"
(Lehegre disease)
"Патология ионных каналов": синд
ромы удлиненного ОТ, Бругада; укоро
ченного QT; катехоламйновая поли
морфная ЖТ; идиопатическая'ЖТ и др.
^Воспалительная
кардиомиопатия
(миокардит).
Стресс-
спровоцйрованная кардиомиопатия" CTako-Tsubo")
Пёрйлартальная кардиомиопатия
Индуцированная тахикардией кардио-миопатия
Кардиомиопатия младенцев матерей с инсулино-потребным диабетом
Рис. 1. Классификация кардиомиопатий, предложенная Американским обществом
кардиологов [12],
ГКМП - пшертрофическая кардиомиопатия, ДКМП - дилатационная кардиомиопатия, РКМП-рестриктивная кардиомиопатия, ЖТ - желудочковая тахикардия.
За прошедшее десятилетие, в кардиологии стремительное развитие получила молекулярная генетика, благодаря которой появились новые представления о болезнях, связанных с мутациями в различных генах. Группа экспертов Американского общества кардиологов (AHA, 2006г.), используя свой научный опыт, новые достижения последних десятилетий в медицине, предложила принципиально новую классификацию КМП, базирующуюся на самых современных фундаментальных, прежде всего, молекулярно-генетических исследованиях. Авторы характеризуют КМП как гетерогенную группу заболеваний миокарда, ассоциированную с механической и/или электрической дисфункцией, обычно сопровождающуюся гипертрофией миокарда или дилатациеи камер сердца и развивающуюся вследствие различных причин, но чаще имеющих генетическую природу. Патологический процесс может ограничиваться поражением сердца или являться частью генерализованного, системного заболевания, часто приводящего к прогрессирующей сердечной недостаточности или летальному исходу [12].
Принципиально новым в этой классификации является ряд моментов, Это, прежде всего, включение в нее ионных каналопатий, представляющих собой первичные электрические болезни, при которых функциональные и структурные изменения происходят на молекулярном уровне, что приводит к злокачественным аритмиям. К ним относятся синдромы удлиненного QT, Бругада, укороченного QT и др. Другой отличительной чертой является описание геномных и молекулярных мутаций при различных КМП.
Необходимо отметить заболевания, которые не вошли в классификацию КМП 2006г. Это врожденные пороки сердца, клапанные пороки сердца, сир-темная гипертония, атеросклероз коронарных артерий, приводящий к ишемии миокарда и ухудшению коронарного кровотока.
Представленная AHA классификация (апрель 2006г.) включает последние достижения медицинской науки и техники и предполагает новые перспективы в понимании механизмов развития этой сложной гетерогенной группы заболеваний, требует дальнейшего совершенствования.
В 2008 г. Европейское общество кардиологов (ЕОК) предложило классификацию КМП на основе группирования специфических, морфологических и функциональных фенотипов, которая является более приемлемой в практике врача клинициста (рис. 2). В этой классификации авторы выделяют следующие группы: гипертрофическая, дилатационная; аритмогенная право-желудочковая, рестриктивная и неклассифицируемая КМП. Каждый фенотип делится на семейную (генетическую) и несемейную (негенетическую) формы для лучшего понимания генетической природы заболевания миокарда в научных целях. При этом в ежедневной практике врачи начинают диагностический поиск преимущественно с симптомов заболевания и дополнительных неинвазивных исследований, а не с определения основных, мутаций в генах. К семейной форме относятся случаи, когда более чем у одного члена семьи имеется то же самое заболевание или признаки, вызванные аналогичной генной мутацией, а не приобретенные заболевания сердца, в которых клинические признаки возникли под влиянием генного полиморфизма. Авторы также предлагают отказаться от разделения на первичные и вторичные КМП, поскольку многие заболевания, ранее классифицируемые как первичные КМП могли быть ассоциированы с экстракардиальныма проявлениями' и, наоборот, при вторичных КМП преимущественно могло поражаться сердце [32].
гкмп
дкмп
АПЖКМП
РКМП
Неклассифи-цируемая
J
Идиопатическая
Нераспознанные ге нетический дефект
Семейная/ Генетическая
Подтип заболевания
Несемейная/ Негенетическая
Подтип заболевания
Рис. 2. Классификация кардиомиопатий, предложенная Европейским обществом кардиологов (2008 г.). ГКМП - гипертрофическая кардиомиопатия, ДКМП - дила-тационная кардиомиопатия, АПЖ КМП - аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, РКМП - рестриктивная кардиомиопатия [32].
1.2. Некомпактный миокард левого желудочка - как новая
форма кардиомиопатий
Первые упоминания о некомпактном миокарде левого желудочка относятся к 1932 г., когда S. Bellet (по данным С. Stollberger, 2004) при аутопсии новорожденного с атрезией аорты и коронарно-желудочковой фистулой выявил губчатую структуру миокарда [96]. В 60-70-х годах прошлого столетия в зарубежной литературе стали появляться публикации, где описывались изменения миокарда в виде повышенной трабекуляции в сочетании с различными патологиями сердца: обструкцией выносящего тракта левого и правого желудочков, комбинированным цианотическим врожденным пороком сердца, дефектом межпредсердной перегородки, дефектом межжелудочковой перегородки, стенозом легочной артерии, аномалией коронарных артерий, двухстворчатым аортальным клапаном [20]. Данная патология обозначалась как неизолированный НМЛЖ [31, 52, 61, 84].
Позднее было показано, что некомпактный миокард может встречатьсяш сочетании с нейромышечными заболеваниями, особенно метаболической миопатией, описанной в 81% случаев у больных НМЛЖ [40, 95]. Некоторыми синдромами, среди них Barth синдром, Ohtahara синдром, Roifman синдром [64], Melnik-Needles синдром [107], MLS (microphthalmia with linear skim defect) синдром*. Nail-Patella синдром [42], Noonan синдром, Beals синдром^ [44]. Влитературе отмечены случаи НМЛЖ при наследственных заболеваниях - дефектах лицевого черепа - выступающий лоб, двустороннее косоглазие, микрогнатия, расщепленное небо или волчьяшасть [66].
В' 80-х годах R. Engberding и соавт. при эхокардиографическом исследовании у пациентов без сопутствутощей врожденной патологии сердца обнаружили: повышенную трабекуляцию миокарда левого желудочка с глубокими межтрабекулярными пространствами m определили как изолированный: НМЛЖ[34].
М; Baumhakel [13] и соавт. и F.G. Moreira и соавт. [69] ^рассматривают НМЛЖ в сочетании с клиническими проявлениями — сердечной недостаточностью^ различными нарушениями ритма и проводимости, системными; и легочными эмболиями — каксиндром.
Встречаются, как семейные случаи НМЛЖ [67], так и спорадические формы. Семейная предрасположенность по результатам ряда, исследований чаще выявляется в детской популяции [33\ 84]. По данным E.N. Oechslin ш соавт., обследовавших 34 больных в возрасте 42±7 лет, семейная форма встречалась в 18% случаев [113]. В исследовании М. Ritter и соавт. наследственная форма заболеваниянаблюдалась в 12% случаев у пациентов в возрасте от 18 до 71 года [126]. F. Ichida и соавт. [79] и Т.К. Chin и соавт. [43];,.наблюдавшие детей, описали семейную предрасположенность этого заболевания соответственно в 44% и 50% случаев. В отечественной литературе была первая публикация на эту тему в статье Т.Н. Новиковой и соавт. в 1998г., .в которой был описан только один клинический случай семейного заболевания некомпактным миокардом [6].
Одной из общепризнанных концепций возникновения НМЛЖ является нарушение нормального эмбриогенеза [43, 65, 79, 102]. В период раннего эмбрионального развития миокард представляет собой сеть переплетенных волокон, разделенных глубокими пространствами, которые связывают его с полостью ЛЖ. В период между 5-й и 8-й неделями эмбрионального развития лроисходит постепенное уплотнение этих волокон и сужение межтрабеку-лярных пространств или «синусоид» [23, 84]. Процесс уплотнения распространяется от эпикарда к эндокарду и от основания сердца к его верхушке. В этот же период происходит формирование коронарного кровообращения, и межтрабекулярные пространства уменьшаются до размеров капиллярных сосудов [10, 43]. Причины нарушения уплотнения миокарда левого желудочка при некомпактном миокарде до конца не известны. Процесс образования трабекул сопровождается вовлечением в патологический процесс нейрогли-ального фактора роста эндокарда и факторов ангиогенеза (сосудистый эндо-телиальный фактор роста, ангиопоэтин-1) [10, 31, 102].
Однако ввиду отсутствия четких представлений-об этиологии и патогенезе некомпактного миокарда S.B. Bleyl и соавт. подвергли сомнению теорию нарушения нормального эмбриогенеза при НМЛЖ. Автор проводил эхо-кардиографическое исследование трем младенцам на 24-30 недели внутриутробного развития в разных семьях с Х-сцепленным рецессивным наследованием. В результате исследования в одном случае была обнаружена дилатация ЛЖ, а четких диагностических признаков НМЛЖ не выявлено ни в одном из случаев. В течение первого года жизни дети умерли. При патологоанатоми-ческом исследовании была обнаружена выраженная трабекуляция левого желудочка с глубокими межтрабекулярными пространствами [15].
Таким образом, по данным литературы НМЛЖ (или губчатый миокард) относятся к наследственным заболеваниям [9, 53, 82, 91]. В то же время в некоторых публикациях некомпактность миокарда может встречаться, как отдельная нозологическая форма, так и являться синдромом других патологий сердца [13, 69]. Вопрос об этиопатогенезе НМЛЖ остается дискутабельным.
1.3. Генетические факторы в развитии некомпактного миокарда левого желудочка
В ряде научных публикаций приводятся данные об изменениях в генотипе больных с семейными формами НМЛЖ, однако гены ответственные за спорадические формы еще мало изучены [52, 65, 91].
В настоящее время проводятся генетические исследования на лабораторных животных. A. Rigopoulos и соавт. выявили мутации в FKBP12, которые приводят к дефектам межжелудочковой перегородки, ДКМП и некомпактности [83].
Т. King и соавт., проводившие опыты на мышах, испытывающих недостаток Pegl гена, обнаружили патологическую трабекуляцию схожую с таковой при некомпактном миокарде у человека [57].
Высказываются предположения о возможной роли кардиоспецифическо-го гена CSX в развитии изолированного НМЛЖ [77].
Известно два типа наследования: аутосомно-рецессивное [51] и сцепленное с полом, составляющее 44% наблюдений [60]. S. Sasse-Klassen и соавт, [88] и М. Hermida-Prieto и соавт. [48] описали аутосомно-доминантный тип наследования изолированного некомпактного миокарда при мутации хромосомы 11р15 и гена А/С.
Недавние исследования выявили мутации в гене G 4.5 (TAZ), расположенном на Х-хромосоме в области Xq28, у больных с изолированным НМЛЖ [22, 28]. Впервые изменения в этом гене были описаны при Barth синдроме (BTHS) Н.В. Neustein и соавт. [72], который кодирует новую группу белков называемую тафаззины. BTHS синдром включает: скелетную миопатию, эдо-кардиальный фиброэластоз (или дилатационную кардиомиопатию), нейропе-нию, аномальные митохондрии, задержку роста, нарушение обмена холестерина, повышение уровня органических кислот в моче, низкую концентрацию карнитина. Для него характерно X - сцепленное наследование. Мутации в G 4.5 обнаруживаются также при других X - сцепленных врожденных кардио-миопатиях, X - сцепленном эндокардиальном фиброэластозе [16, 48], мы-
шечной дистрофии Emery-Dreifuss, миотабулярной кардиопатии [39]. F. Ichida и соавт. [52] определили мутации в гене а - дистробревин у пациентов с неизолированным НМЛЖ.
Поскольку в литературе встречаются описания НМЛЖ в сочетании с различными формами КМП [14], то R.T. Murphy и соавт. по результатам своего исследования предложили классифицировать эту патологию как подтип или вариант ДКМП [70].
М. Vatta и соавт. [103] выявили мутации в гене Cyher/ZASP, который является частью комплекса, связывающего экстрацелюлярную матрицу мио-кардиальных клеток с цитоскелетом. Мутации в этом гене приводят к дила-тации полости ЛЖ и провоцируют развитие изолированного НМЛЖ.
Патогистологические изменения миокарда при некомпактном миокарде левого желудочка. Гистологическая картина НМЛЖ не имеет специфических особенностей. Y. Hamamichi и соавт. описали наличие интерстици-ального фиброза и субэндокардиального фиброэластоза [46]. Ряд авторов обнаружили некроз миоцитов в пределах видимых трабекул [38, 74]. По данным S. Masashi и соавт. гистологическая картина НМЛЖ выглядит следующим образом. Глубокие межтрабекулярные пространства выстланы эндотелием, доказывая тем самым, что они не являются синусоидами, которые непрерывно связаны с коронарным кровообращением. Миоциты гипертрофированы с участками интерстициального фиброза. В субэндокардиальньгх слоях задней стенки левого желудочка интерстициальный фиброз пролифериру-ет в фиброэластоз. В межжелудочковой перегородке фиброзные изменения не описаны [66].
В литературе встречаются сообщения о некомпактном миокарде правого желудочка. Однако морфологически в норме он имеет выраженную трабеку-ляцию, поэтому вопрос о возникновении патологической некомпактности миокарда правого желудочка остается открытым [37, 74].
Таким образом, для больных НМЛЖпомимо наследственного характера заболевания возможны и мутации в различных генах. Гистологическая картина НМЛЖ не имеет специфических особенностей.
1.4. Особенности диагностики некомпактного миокарда левого
желудочка.
Основным методом диагностики НМЛЖ, как и любой КМП^ является
ультразвуковая визуализация сердца. В связи с диагностическими трудно
стями это заболевание часто пропускают или описывают некомпактность как
эхокардиографическую находку [51]. Некомпактность (или повышенная тра-
бекуляция) - это утолщенные трабёкулы с глубокими межтрабекулярными
пространствами^ чаще локализуется в области верхушки левого желудочка,
при'этом визуализация этой области представляет определенные трудности в
силу невысокой разрешающей способности ультразвуковых аппаратов в
ближнем поле [97]. По данным G.Stollberger и; соавт., трабекуляциюі следует
считать-патологической при наличии более.трех трабекул, определяемых при
ЭхоКГ исследовании в одной позиции [95]. За последние годы современная
медицинская техника достигла высоких возможностей, что позволяет более
четко визуализировать морфологические изменения миокарда и проводить
более точную количественную оценку функционального состояния миокар
да. ', .'"''..'
По данным F. Ichida и соавт. диагноз НМЛЖ у детей (п=27) был пропущен в 89% случаев. Причиной этому является схожесть некомпактного миокарда с другими КМП и малая осведомленность исследователей о специфических эхокардиографических критериях данной' патологии. Первоначально детям ставили диагноз - дилатационная КМП (37%), ГКМП (14%), дилатационная фаза ГКМП (11%), верхушечная ГКМП (4%), эндокардиальный фиброэластоз (14%), РКМП (4%), миокардит (4%) [51]. Высокий процент не-диагностируемого НМЛЖ отмечен и у взрослых — 79%, изначально им ста-
вилась ДКМП, дилатационная фаза ПСМП, РКМП, врожденные заболевания сердца, ИБС, поражения клапанов сердца [74].
R. Jenni и соавт. обследовали 34 больных с НМЛЖ. В своей работе авторы на основании эхокардиографических данных и патологоанатомического исследования семерых больных выделили основные морфологические критерии НМЛЖ: двухслойная структура миокарда и межтрабекулярная прерывистость при цветовом доплеровском сканировании в отсутствие сопутствующей патологии сердца. Таким образом, авторы установили, что величина отношения некомпактного слоя к компактному более 2-х является диагностическим критерием, отличающим его от гипертрофической и дилатационной КМП, и эти данные позволят специалистам ультразвуковой диагностики с большей уверенностью ставить диагноз НМЛЖ [53].
В соответствии с ультразвуковой картиной стенка при некомпактном миокарде состоит из двух слоев: компактного эпикардиального и некомпактного эндокардиального. Некомпактный слой представлен утолщенными тра-бекулами с глубокими межтрабекулярными пространствами преимущественно в области апикальных и средних сегментов нижней и боковой стенок ЛЖ, поэтому эпикардиальный слой тоньше эндокардиального [74].
В литературе известно два ЭхоКГ метода диагностически НМЛЖ. Метод Т.К. Chin и соавт., где утолщение свободной стенки ЛЖ определяется в конце диастолы, как отношение X/Y<0,5, где X - расстояние от эпикарда до межтрабекулярных пространств, Y - расстояние от эпикарда до максимально выступающей трабекулы. [23]. Поскольку дифференцировать компактный слой от некомпактного в конце диастолы представляется сложной задачей [86], большинство исследователей предлагает использовать данные R. Jenni и соавт. [53]: (1) выявление двухслойной структуры утолщенной стенки левого желудочка — компактного (С) эпикардиального и некомпактного(Ы) эндокардиального, где N/C > 2 при двухмерной эхокардиографии; (2) наличие многочисленных чрезмерно выступающих трабекул с глубокими межтрабекулярными пространствами в одном или более сегментах; (3) выявление меж-
трабёкулярной; прерывистости* прш цветовом; доішлеровскомї исследовании?
сердцам ".'.'. ';.'. . .
Єегментьі с повышенной трабекуляциейї чаще всего* выявляются> в*. апикальном отделе и нижней стенке ЛЖ [74]1 А.С. Borges и соавт., используя-контрастную вентрикулографию> и магнитно-резонансную; томографию; (МРТ), описали больную; у которой зоны некомпактности визуализировались в области'передней; стенки; перегородки шбазальньїх отделов» ЛЖ (табл. 1)
0*7]:. ;;
Таблица 1
Локализация сегментов с некомпактным миокардом у пациентов с
По результатам ряда исследований? [51, 44;. 74,. 84, 97]: у взрослых с НМЛЖ отмечалась дилатация левого желудочка; снижение систолической* функции ЛЖ в 76-82% случаев [74;,84]; нарушение диастолической;функции преимущественного рестриктивному типу [51, 74]l Гипокинезия отмечалась, как взонах с некомпактностью; так ив нормальных сегментах ЛЖ [74]: В то же время; Р.Р. Sengupta; и; соавт., сравнивая 20 больных идиопатической ДКМГТ с 32 больными НМЛЖ, отметили, отсутствие дилатации ЛЖ у больных; НМЛЖ, несмотря на; формирующееся сферическое ремоделирование ЛЖ[90];
22:
В исследованиях детской популяции [23, 62, 71, 79] снижение ФВ*ЛЖ определяется в 63-83% случаев. По данным F. Ichida и соавт. у 9 из 27 пациентов определялась кардиомегалия [51]. Нарушение диастолической функции по рестриктивному типу было описано в исследованиях F. Ichida и соавт. [51], R.H. Pignatelli и соавт. [79] и S. Hook и соавт. [50].
В литературе встречаются единичные публикации об использовании тканевого допплера в диагностике НМЛЖ. В 2006 году Т.Отас и соавт. использовали импульсно-волновой спектральный режим тканевого допплера в изучении систолической функции ЛЖ у больных НМЛЖ в сравнении с ДКМП (группы сопоставимы по степени дисфункции ЛЖ и индексу сферичности). Результаты исследования не выявили в группах каких-либо отличительных особенностей по показателям систолической скорости движения миокарда (SW1, SW2, Q-SW1, Q-SW2). Региональная систолическая сократимость миокарда при НМЛЖ снижена так же, как и при ДКМП. Поэтому авторы предположили, что механизм нарушения функции ЛЖ при этих заболеваниях может быть схожим. Поскольку имеется опыт изучения систолической скорости движения миокарда при ДКМП с помощью импульсно-волнового режима тканевого допплера, то авторы полагают, что использование этой методики позволит получить дополнительную информацию о механизме нарушения функции ЛЖ при некомпактном миокарде [76].
R.Ian Williams и соавт. описали использование тканевого допплера в режиме скорости деформации миокарда у больного с НМЛЖ. Результаты исследования показали, что при использовании варианта изогнутого М-режима деформации миокарда выявляются альтернативные области утолщения и истончения в течение всего сердечного цикла (как во время систолы, так и во время диастолы). Авторы считают, что эти изменения могут быть патогно-миничным неинвазивным диагностическим признаком НМЛЖ. Они также предполагают, что эта находка может объяснить развитие сердечной недостаточности у этих больных в результате асинхронного сокращения ЛЖ и
электрической нестабильности, предрасполагающей к желудочковым аритмиям и внезапной смерти [106].
В дифференциальной диагностике некомпактного миокарда для исключения верхушечной ГКМП, апикального тромбоза A. Maltaglita и соавт. использовали чреспищеводную ЭхоКГ, благодаря которой стало возможным более четко визуализировать область верхушки сердца [63]. В.К. Коо и соавт. применяли контрастную ЭхоКГ для диагностики НМЛЖ в случае выраженного снижения эходоступности и для уточнения диагноза [59].
Несмотря на то, что ЭхоКГ является основным методом в оценке НМЛЖ, в настоящее время применяется широкий спектр различных инструментальных методов диагностики данной патологии. Количество работ, посвященных сравнению МРТ и ЭхоКГ невелико. Так, в своих работах T.F.Hany и соавт. описали использование МРТ и ЭхоКГ при выявлении и описании больных с НМЛЖ [47]. Но главное преимущество данного метода состоит в том, что по интенсивности МРТ-сигналов в некомпактном миокарде можно определять области с потенциально опасными аритмиями [18, 29, 49].
При контрастной вентрикулографии и компьютерной томографии четко определяются морфологические признаки НМЛЖ — чрезмерная трабекуляр-ность и множественные межтрабекулярные пространства, сообщающиеся с полостью левого желудочка [25, 75, 105, ПО]. Несмотря на хорошую визуализацию внутрисердечных структур при этих методиках, до сих пор еще не разработаны специфические МРТ критерии диагностики НМЛЖ [51, 66]. Однако в недавнем исследовании S.E. Petersen и соавт. определи, что при отношении некомпактного слоя к компактному >2,3 на МРТ можно ставить диагноз изолированного НМЛЖ [78].
По мнению ряда авторов, ЭКГ исследование, как и при других КМП, не выявляет специфических изменений и малоинформативно [74, 84, 104]. На ЭКГ у больных НМЛЖ выявляются следующие изменения: отклонение электрической оси сердца влево, признаки гипертрофии миокарда ЛЖ, признаки
нарушения реполяризации желудочков, изменения конечной части желудоч-кового комплекса, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия, блокада ножек пучка Гиса, WPW-синдром, атрио-вентрикулярные блокады различной степени выраженности, фибрилляция предсердий и другие нарушения ритма [23, 51, 74, 84].
Таким образом, с расширением возможностей медицинской техники и внедрением новых подходов и методов исследования (эхокардиографии, МРТ) отмечается значительный прогресс в диагностическом алгоритме ряда заболеваний, ранее недоступных кардиологам. Диагноз НМЛЖ ставится путем исключения других заболеваний сердца известного генеза, которые сопровождаются* застойной сердечной недостаточностью [1, 7]. К таким заболеваниям относятся, врожденные и приобретенные пороки сердца, ишемиче-ская болезнь сердца, гипертоническая болезнь, миокардиты и многие другие.
1.5. Клинические проявления некомпактного миокарда левого
желудочка
Заболевание длительное время может протекать бессимптомно и впервые выявляться при рутинных исследованиях как «случайная находка». Среди описанных случаев НМЛЖ* средний возраст больных составлял 7 лет (от 11 месяцев до 22 лет) [23, 24]. М. Ritter и соавт. отмечают, что при обследовании взрослых от момента первых симптомов заболевания до постановки точного диагноза в среднем проходит три года [84]. В последние годы все чаще можно встретить публикации о некомпактном миокарде у взрослых [25, 27, 63, 83], где средний возраст составляет 40 лет. A. Takashima и соавт. описал изолированный НМЛЖ у пациента в возрасте 83 лет с дилатацией ЛЖ, диффузной гипокинезией по данным ЭхоКГ и застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) [98]. Известно, что у мужчин изолированный НМЛЖ встречается чаще, чем у женщин, составляя от 56 до 82% по данным четырех больших ретроспективных эпидемиологических исследований [23, 51, 74, 84]. Распространенность заболевания составляет 0,014% в год во взрослой
[84, 94, 95, 96] и 0,14% в детской популяциях [79]. По данным N. Espinpla-Zavaleta и соавт. распространенность некомпактного миокарда составляет 4/10.000/5 лет [35].
Прогрессирующая СН является одним из основных признаков не только НМЛЖ у детей и взрослых. По результатам E.N. Oechslin и соавт., исследовавших 34 больных с изолированным НМЛЖ во взрослой популяции, СН была выявлена в 62% случаев, у 35% больных поставлен Ш — IV ФК сердечной недостаточности по классификации NYHA [74]. При некомпактном миокарде происходит нарушение, как систолической, так и диастолическои функции ЛЖ. Причиной диастолическои дисфункции ЛЖ является нарушение процессов расслабления и заполнения в результате наличия патологической трабекулярности в ЛЖ [101].
По данным многих авторов [23, 51, 74, 84, 95] нарушение систолической функции сердца отмечалось у большинства больных. Причины систолической дисфункции менее изучены, при этом одним из возможных механизмов ее возникновения является хроническая ишемия миокарда, обусловленная нарушением коронарной микроциркуляции, что было подтверждено пози-тронно-эмиссионной томографией (ПЭТ) [54].
Т.К. Chin и соавт. предположили, что нарушение субэндокардиального кровотока у больных с некомпактным миокардом может быть в отсутствие коронарной болезни сердца. В этом случае субэндокардиальная ишемия является следствием изометрического сокращения эндокарда и миокарда в пределах глубоких межтрабекулярных пространств [23]. Эти изменения были обнаружены при МРТ исследовании сердца, что подтверждено исследованиями R. Soler и соавт. [92]. Исследователи G. Junga и соавт. считают, что нарушение коронарной микроциркуляции может быть обусловлено сдавле-нием коронарных артерий гипертрофированным миокардом, вследствие увеличивающейся массы миокарда [55].
Исследования с ПЭТ[55] и сцинтиграфией с таллием— 201 [51] демонстрируют высокую степень корреляции зон некомпактности миокарда с зонами нарушенного кровотока.
Различные нарушения сердечного ритма и проводимости встречаются практически у всех больных с НМЛЖ. Среди них первое место по частоте занимают желудочковые аритмии. По данным Т.К. Chin и соавт., исследовавших детей, различные желудочковые нарушения ритма регистрируются в 40% случаев [23]. Желудочковая тахикардия, пароксизмальная или постоянная форма, по результатам E.N. Oechslin и соавт., обследовавших 34 взрослых, регистрировалась в 47% случаев [74]. Желудочковая тахикардия чаще встречается у пациентов со сниженнойсистолическойфункцией ЛЖ и может привести к внезапной смерти (ВС) [84]. По данным ряда исследований; ВС составила половину процентов летальных случаев [23, 74, 83, 84].
По данным F. Ichida и соавт., обследовавшего детей с НМЛЖ в возрасте до 15 лёт, нарушений ритма и ВС не бьшо выявлено [51].
Фибрилляцияігоедсердий (ФП) по данным E.N. Oechslin и соавт., наблюдавших 34 больных НМЛЖ, отмечается у 25% больных [74]. У этих больных мерцательная аритмия чаще всего является причиной системных и легочных эмболии с последующим формированием тромбоза в области меж-трабекулярных пространств,, где скорость кровотока значительно снижена [23, 74, 90]. Частота тромбоэмболических осложнений, включая цереброва-скулярные атаки, транзиторную ишемию, легочную ишемию и мезентери-альный инфаркт, варьировалась от 21% до 38% [23, 74; 84]. Однако по результатам R.T. Murphy и соавт., частота системных эмболии составила всего 4% [70]. Интересно, что в литературе нет указаний на системные эмболии у детей [51].
У больных НМЛЖ, так же как и при других формах КМП, в 88-94% случаев выявляются изменения на ЭКГ [74, 84, 104]. E.N. Oechslin и соавт. при исследовании больных с некомпактным миокардом в 94% случаев обнаружили патологические изменения на ЭКГ, из них в 56% больных зарегистри-
рованы различные нарушения внутрижелудочковой проводимости [74]. По данным этих авторов БЛНПГ встречается в 44% случаев у взрослых [74]. Механизм нарушения внутрижелудочковой проводимости у больных с некомпактным миокардом окончательно не ясен. A. Robida и соавт. полагают, что причиной, как полной атрио-вентрикулярной блокады, так и БЛНПГ является прогрессирование эндокардиального фиброза при некомпактном миокарде, а поскольку эти изменения развиваются постепенно, то нарушения проводимости чаще наблюдаются у взрослых больных [85].
Исследования F. Ichida и соавт.[51], J.C. Salerno и соавт. [87] и К. Yasukawa и соавт. [109] показали, что WPW-синдром (преимущественно тип В) при НМЛЖ значительно чаще встречается у детей (15% случаев), чем у взрослых. К. Nihei с коллегами полагают, что причиной WPW-синдрома является нарушение формирования фиброзного кольца в процессе эмбриогенеза, при этом дополнительные проводящие пути у этих больных обычно локализуются субэпикардиально в передне-перегородочной области вокруг три-куспидального клапана [73]. Также по данным F. Ichida и соавт. [51] супра-вентрикулярная тахикардия npH.WPW-синдроме и желудочковая тахикардия встречается достоверно реже, чем в исследованиях Т.К. Chin [23] и соавт. и М. Ritter и соавт. [84].
Таким образом, основными клиническими проявлениями^ НМЛЖ являются - СН (73%), нарушения ритма-и проводимости (40%), эмболии (33%) -системные и легочные [23, 25, 50, 84, 85].
Клиническая характеристика детей и взрослых с НМЛЖ в различных исследованиях за период наблюдения с 1988 по 2006 гг. по основным работам представлена в табл. 2. Число больных колебалось от 8 до 66 человек в зависимости от длительности периода набора и количества клиник, участвовавших в исследованиях.
В связи с тем, что этиология и патогенез НМЛЖ окончательно не изучены, лечение этого заболевания, как и любой другой КМП, до настоящего времени остается неспецифичным и симптоматическим. Оно базируется на
коррекции и профилактике трех его основных клинических проявлений: СН, аритмий и эмболических осложнений.
Основной причиной для госпитализации таких больных является прогрессирующая СН, которая может привести к летальному исходу [74]. В лечении СН следует придерживаться тех же принципов, что и при лечении ХСН другой этиологии [2, 7, 8] - использовать ингибиторы АПФ, нитраты, р-блокаторы, диуретики, сердечные гликозиды.
Некоторые из авторов доказали, что р-блокатор карведилол является наиболее эффективным препаратом в лечении СН у детей с НМЛЖ - улучшается диастолическая и систолическая функция ЛЖ, уменьшается степень гипертрофии и выраженность трабекуляции, что улучшает прогноз и качество жизни больных [99,100].
При прогрессирующей, рефрактерной к лечению СН показана трансплантация сердца [148]. В настоящее время описано шесть случаев больных с НМЛЖ, которым была произведена трансплантация сердца [26, 93]. В крупномасштабном исследовании E.N. Oechslin и соавт. за 34 больными с НМЛЖ в возрасте 16 до 71 года, длившемся 14 лет, летальность составила 35%, трансплантация сердца произведена 12% больных [74].
Таблица 2
Клиническая характеристика детей и взрослых с некомпактным миокардом левого желудочка
Больным с НМЛЖ при различных видах аритмий, которые могут быть причинами ВС и эмболических осложнений, необходимо назначение антиаритмической терапии, имплантация кардиовертера-дефибриллятора [11, 36, 100, 102]. Ряд авторов полагает, что «ранняя» трансплантация сердца и «ранняя» имплантация кардиовертера-дефибриллятора могут уменьшить риск ВС у больных с НМЛЖ [26, 74]. Используют бивентрикулярный водитель ритма у пациентов с СН, улучшая тем самым функцию ЛЖ и внутрижелудочковую проводимость [19].
Принимая во внимание наличие в ЛЖ патологической трабекулярности и глубоких межтрабекулярных пространств, что предрасполагает к внутри-желудочковому тромбозу [80], всем больным с установленным диагнозом некомпактного миокарда показана антикоагулянтная терапия [102].
Течение и исход НМЛЖ. Поскольку НМЛЖ является малоизученной редкой патологией сердца и его диагностика представляет определенные трудности, то данных о диагностике больных с данной патологией и смертности мало. Однако с каждым годом интерес к данной патологии развития миокарда желудочков растет и в. настоящее время опубликованы исследования, где описаны результаты длительных наблюдений за больными с этим заболеванием [23, 74, 84].
При исследованиях М. Ritter и соавт. почти 60% пациентов,в течение 6 лет после постановки диагноза умерло или им проводилась трансплантация сердца [84]. По результатам E.N. Oechslin и соавт. 47% взрослых больных также умерли или была произведена трансплантация сердца за период наблюдения, составивший 44 месяца [74]. Вероятность выживаемости за период наблюдения составила 58% за 5 лет. Авторы заметили, что значительное увеличение ЛЖ, СН Ш-IV ФК (по классификации NYHA), постоянная или пароксизмальная форма ФП и блокады ножек пучка Гиса значительно чаще отмечались у умерших пациентов. Эти пациенты составляют группу высокого риска и в дальнейшем подобные больные должны рассматриваться как
кандидаты на ранние, агрессивные вмешательства, включающие постановку кардиовертера-дефибриллятора и трансплантацию сердца [74].
При исследованиях R.T. Murphy и соавт. наблюдался более благоприятный исход. За период наблюдения (46 месяцев) отмечена одна смерть из 45 наблюдавшихся пациентов с НМЛЖ [70].
Значительно реже встречалась системная эмболия, желудочковые нарушения ритма и ВС при исследовании детей в сравнении со взрослой популяцией по данным Т.К. Chin и соавт., хотя у детей симптомы СН представлены в 30% случаев, почти у 90% больных в течение 10 лет развилась левожелу-дочковая недостаточность [23]. В исследовании R.H. Pignatelli и соавт. за период наблюдения (3,2 года) выживаемость среди детей составила 78% [79].
Таким образом, анализ литературы показал, что в существующих публикациях отсутствуют данньте о структурно-функциональных особенностях миокарда и клинических проявлениях при различной локализации патологического процесса у больных НМЛЖ; о величине отношения N/C (соотношение некомпактного слоя к компактному) в различных возрастных группах и при различных локализациях БПШІЖ, а также не проводилось сравнения ЭхоКГ результатов с другими неинвазивными методами (МРТ) исследования.
Современные представления о классификации кардиомиопатий
Кардиомиопатии (КМП) - одни из наименее изученных заболеваний в кардиологии, характеризующиеся первичным поражением миокарда, приводящим во многих случаях к инвалидизации и летальности больных [2]. Каждый год увеличивается частота встречаемости различных форм КМП, что обусловлено, как истинным ростом числа больных, так и прогрессом современных диагностических технологий. В связи с этим возрастает необходимость дальнейшего изучения не только причин возникновения и течения заболевания, но и ранней диагностики.
В настоящее время достижения в медицинской генетике, иммунологии, морфологии формируют принципиально новую концепцию определения понятия КМП и их места в структуре заболеваний сердца. Отражением этого является постоянный пересмотр, обновление и уточнение соответствующего понятия и классификации.
Термин КМП впервые был предложен W. Brigden в 1957 г. и долгое время использовался, как в отечественной, так и зарубежной литературе для обозначения «заболеваний миокарда неясной этиологии, не связанных с атеросклерозом, туберкулезом и ревматическими пороками сердца, характеризующихся кардиомегалией неясного генеза и изменений на ЭКГ с дальнейшим развитием сердечной недостаточности, прогредиентным течением и летальным исходом» [1].
J. Goodwin в 1961 г. предложил первую классификацию КМП, которая предусматривала выделение первичных (идиопатических) и вторичных КМП, объединяющих заболевания миокарда известной этиологии [45]. Первичные КМП подразделялись на застойную (дилатационную), обструктивную и рестриктивную формы, исходя из структурно-функциональных изменений миокарда. Эта систематизация легла в основу классификации КМП, принятой ВОЗ в 1980 г. Она предусматривала разделение их на дилатацион-ную, гипертрофическую и рестриктивную формы, отличающиеся структурной и патофизиологической очередностью, различным клиническим течением. Заболевания миокарда известной этиологии и поражения миокарда при системных процессах не вносились в классификацию. В этом же пересмотре было выделено 5 групп специфических заболеваний миокарда: инфекционные, системные, метаболические, наследственно-семейные и обусловленные воздействием аллергических и токсических факторов [81].
Благодаря накоплению новых данных об этиологии и патогенезе КМП, в 1995 г. рабочей группой экспертов ВОЗ было расширено понятие КМП. Это заболевание миокарда, ассоциированное с нарушением функции сердца. В зависимости от этиологического (патогенетического) фактора они подразделяются на дилатационную (ДКМП), гипертрофическую (ГКМП), рестриктивную (РКМП). Впервые в эту классификацию введены аритмогенная пра-вожелудочковая и неклассифицированная КМП. Для обозначения заболеваний миокарда, ассоциированных со специфическими сердечными или системными заболеваниями, эксперты ВОЗ рекомендуют использовать термин специфические кардиомиопатии. К ним относят ишемическую, клапанную, гипертензивную, воспалительную, метаболическую, перинатальную КМП и, как частный случай, КМП при системных и нейромышечных заболеваниях, при аллергических и токсических реакциях [68].
В соответствии с классификацией 2006 г. КМП делятся на две большие группы [12]. Первичные КМП (генетические, смешанные, приобретенные) -патологический процесс ограничивается поражением сердца. Вторичные КМП являются частью генерализованного системного заболевания. В более ранних классификациях эта группа описывалась как «специфические кардиомиопатии» (рис. 1). За прошедшее десятилетие, в кардиологии стремительное развитие получила молекулярная генетика, благодаря которой появились новые представления о болезнях, связанных с мутациями в различных генах. Группа экспертов Американского общества кардиологов (AHA, 2006г.), используя свой научный опыт, новые достижения последних десятилетий в медицине, предложила принципиально новую классификацию КМП, базирующуюся на самых современных фундаментальных, прежде всего, молекулярно-генетических исследованиях. Авторы характеризуют КМП как гетерогенную группу заболеваний миокарда, ассоциированную с механической и/или электрической дисфункцией, обычно сопровождающуюся гипертрофией миокарда или дилатациеи камер сердца и развивающуюся вследствие различных причин, но чаще имеющих генетическую природу. Патологический процесс может ограничиваться поражением сердца или являться частью генерализованного, системного заболевания, часто приводящего к прогрессирующей сердечной недостаточности или летальному исходу [12].
Принципиально новым в этой классификации является ряд моментов, Это, прежде всего, включение в нее ионных каналопатий, представляющих собой первичные электрические болезни, при которых функциональные и структурные изменения происходят на молекулярном уровне, что приводит к злокачественным аритмиям. К ним относятся синдромы удлиненного QT, Бругада, укороченного QT и др. Другой отличительной чертой является описание геномных и молекулярных мутаций при различных КМП.
Необходимо отметить заболевания, которые не вошли в классификацию КМП 2006г. Это врожденные пороки сердца, клапанные пороки сердца, сир-темная гипертония, атеросклероз коронарных артерий, приводящий к ишемии миокарда и ухудшению коронарного кровотока.
Клиническая характеристика обследованных больных
Суправентрикулярная тахикардия документировалась при наличии трех и более ускоренных сердечных сокращений, где основным водителем ритма является источник выше ножек пучка Риса с ЧСС 100 и более сокращений в мин.
Для оценки суправентрикулярной экстрасистолии использовалась количественная классификация М.С. Кушаковского, где к редким экстрасистолам относятся аритмии с частотой преждевременных сокращений — менее 5 в минуту, к средней частоте — от 6 до 15 в мин, к частым — более 15 в минуту [5] При нарушении синоатриальной и атриовентрикулярных проводимостей при мониторировании выявляются паузы длительностью 2000 мс и более. Синоатриальная (СА) блокада II степени проявлялась либо периодикой Вен-кебаха, либо СА блокадой типа Мобитца. Нарушение атриовентрикулярной (АВ) проводимости также может быть нескольких степеней. За нарушение АВ проведения принимается удлинение интервала PQ на 40 мс, даже если величина интервала PQ не превышает верхнюю границу нормы. АВ блокады II и Ш степени диагностируются по общепринятым критериям. Желудочковая тахикардия определялась как ускоренный эктопический ритм продолжительностью три и более циклов подряд с источником ниже бифуркации пучка Гиса и частотой более 120 уд/мин или на 25% выше соответствующего возрасту нормальному уровню ЧСС. При данном исследовании также проводилась оценка интервала QT, изменений ST комплекса. Критерием ишемии миокарда при холтеровском мониторировании считалось подъем или смещение сегмента ST 0,1 мВ, измеренные на расстоянии 60-80 мс от точки j, регистрируемые в течение не менее 1 мин и отстающие от других эпизодов на 1 мин. Исследование гена G 4.5 у больных НМЛЖ проводилось в генетической лаборатории Научного центра здоровья детей РАМН НИИ педиатрии. Кровь для генетического обследования была взята у 8 больных с диагнозом НМЛЖ, поставленного по результатам ЭхоКГ и МРТ исследования. Из них 4 мужчины и 4 женщины (5 детей — 3 мальчика, 2 девочки). Материалом для исследования является ДНК из клеток крови с использованием набора «Wizard Genomic DNA Purification Kit», фирмы Promed, США по инструкции, приложенной к набору. Для мутации cys!18-ARG Для амплификации фрагмента, включающего 4-ый экзон с ланкирую-щими последовательностями, использовались следующие праймеры: США. После этого проведен сиквенс полученных фрагментов (сиквенатор ABIPRIZM3130, фирмы ABI, США).
Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере с помощью пакета статистического анализа программы Excel 2003 (Microsoft, США). Для количественного анализа признаков использовались параметрические и непараметрические методы. В работе рассчитывались такие параметры, как значения среднего арифметического (М) и стандартного отклонения (8), медиана и процентили. Если наблюдалось соответствие между 16-м и 84-м процентилями с одной стороны, и одним стандартным отклонением от среднего с другой стороны, то распределение параметров принималось близким к нормальному (Гауссовскому) и его можно описывать при помощи среднего и стандартного отклонения. Наше распределение параметров полностью отвечало этому условию и поэтому в работе описание показателей производилось с помощью среднего и стандартного отклонения.
Если наблюдаемый признак подчинялся нормальному распределению, то для оценки статистической значимости применялся параметрический метод, в частности, в работе использовался t-критерий Стьюдента. В этом случае статистическая значимость различий сравниваемых групп определялась при уровне значимости = 0,05, для отдельного ряда параметров уровень значимости принимался = 0,01. Если вышеописанное условие о нормальном (Гаус-совском распределении) было близко к сомнительному, то дополнительно к параметрическим использовались непараметрические методы, в нашем случае это критерий Манна-Уитни-Уилкоксона. Для определения статистической значимости различий трех групп использовался критерий Крускала-Уоллиса с определением критического значения х2 по таблицам точных значений распределения Крускала-Уоллиса.
Клинические проявления заболевания
Отягощенный семейный анамнез в плане наследственности выявлен у шести (40%) больных НМЛЖ: у троих - по материнской линии; у двоих — по отцовской; у одного больного наследственность НМЛЖ проявилась в последующем поколении (у сына 9 лет). При анализе семейного анамнеза по линии отца и матери (2-3-х поколений) обращала на себя внимание частота встречаемости внезапной смерти в молодом возрасте (у восьми человек). Кроме того, у этих больных наблюдалась одна из форм кардиомиопатий, чаще ГКМП и ДКМП.
Все больные НМЛЖ были консультированы неврологом — врожденной патологии со стороны ЦНС выявлено не было. Костно-мышечная система у обследуемых пациентов без особенностей.
При детальном обследовании пациентов НМЛЖ были выявлены сопутствующие заболевания. Как представлено в таблице 4 большая часть пациентов страдала хроническим гастритом — 7 больных (47%), диагноз подтверждался данными эзофагогастродуоденоскопии. Хронический бронхит и пневмония были выявлены у троих (20%), ОРВИ — у двоих больных (13%), Воспалительные заболевания встречались как до, так и после постановки диагноза НМЛЖ. Гипертоническая болезнь - у троих (20%) больных. При обследовании у всех пациентов исключена симптоматическая артериальная гипертензия. Синдром соединительно-тканной дисплазии встречался у одного больного. Неизолированная форма НМЛЖ, при которой-врожденный порок сердца (врожденная недостаточность трикуспидального клапана — диагноз выставлен ранее в детских медицинских учреждениях) сочетался с некомпактным миокардом, отмечена у одного пациента - мальчика 15 лет.
При ретроспективном анализе историй болезни и выписок из историй болезни, а также основываясь на анамнезе больных, следует, что основными причинами обращения пациентов к врачу являлись такие симптомы как слабость, утомляемость, нарушения ритма (суправентрикулярные и желудочковые экстрасистолы) и проводимости (блокады ножек пучка Гиса). Первые симптомы заболевания у больных НМЛЖ проявлялись в возрасте от 3 до 52 лет (23,3±14,3 лет). Время от первых симптомов заболевания до постановки окончательного диагноза в среднем составляло 4,5±3,6 года. Возраст больных при постановке диагноза НМЛЖ составлял от 11 до 55 лет (25,9±13,3 лет).
Следует отметить, что иногда НМЛЖ скрывался под «маской» другого заболевания. У троих пациентов (20%) вначале предполагалось ГКМП, у четверых (27%) - ДКМП и у одного (7%) — инфекционный эндокардит.
Анализ жалоб и осмотр пациентов с НМЛЖ показал, что клиническая картина заболевания складывалась из признаков сердечной недостаточности, нарушений ритма и проводимости, а у некоторых больных отмечались, помимо этого, еще и синкопальные состояния.
Сердечная недостаточность у больных НМЛЖ оценивалась по классификации сердечной недостаточности нью-йоркской ассоциации сердца (NYHA). Сердечная недостаточность различной степени выраженности выявлялась у 13 (87%) пациентов из 15, у большинства из них 10 человек (67%) - СНII ФК, а у троих (20%) пациентов - СНIII ФК. Следует отметить, что у двоих пациентов признаков сердечной недостаточности не отмечалось, а заболевание сопровождалось нарушениями ритма (мерцание и трепетание предсердий, суправентрикулярная и желудочковая экстрасистолия) и проводимости (полная БПНПГ, блокада передней ветви ЛНПГ).
Нарушения ритма и проводимости проявлялись как ранние и неспецифические симптомы заболевания, которые можно расценивать как проявления основного заболевания. Так, мерцательная аритмия отмечалась у двоих (13%) больных. Суправентриулярная и желудочковая экстрасистолия по данным ХМ ЭКГ регистрировалась у пяти (33%) и у одиннадцати (73%) больных соответственно. Из нарушений проводимости у больных НМЛЖ в нашей работе наиболее часто встречались внутрижелудочковые блокады: неполная БПНПГ - у одного (7%), полная БПНПГ - у одного (7%), блокада передней ветви ЛНПГ - у троих (20%), БЛНПГ - у двоих (13%) больных. В двух слу чаях регистрировалась синоатриальная блокада; Кроме ЗТОГОІ у двоих пациентов отмечен синдром WPW, у одного—синдром Бругада.
У троих больных в анамнезе были указания на перенесенное ОНМК, кардиоэмболического генеза: у подростка в 15 лет и у мужчины в 32 года с развитием правостороннего гемипареза, у женщины в 38 лет - с развитием дизартрии. В связи, с учащением пароксизмов желудочковой тахикардии одной пациентке с синдромом Бругада был имплантирован кардиовертер-дефибрилятор. Другому пациенту с НМЛЖ и синоатриальной блокадой П степени имплантирован постоянный кардиостимулятор в режиме DDDR. У одного больного НМЛЖ в течение трех лет отмечалось ухудшение состояния в виде прогрессирования признаков сердечной недостаточности с развитием декомпенсации. Летальный исход наблюдался в двух случаях: в одном - вследствие застойной сердечной недостаточности; в другом — внезапная смерть. Результаты вскрытия не получены, поскольку в обоих случаях родственники отказались от вскрытия. Анализ клинических и анамнестических данных больных по возрастным группам выявил ряд особенностей.
Результаты сравнительного анализа эхокардиографических показателей у больных НМЛЖ, ДКМП и ГКМП
Нарушение диастолической функции ЛЖ регистрировалось у всех больных обследуемых групп. Нарушение диастолической функции ЛЖ рестрик-тивного типа отмечалось примерно с одинаковой частотой в обеих группах (43%) и 45%) соответственно). Диастолическая дисфункция II типа чаще выявлялась в группе больных ДКМП (37%), против больных НМЛЖ (14%). Псевдонормализация трансмитрального кровотока определялась у троих больных НМЛЖ и двоих больных ДКМП. При этом статистически значимых различий не получено.
При сравнении эхокардиографических показателей этих групп отмечалось достоверное увеличение КДР и КСР ЛЖ (р 0,05) и КДО и КСО ЛЖ (р 0,001) у больных ДКМП. Систолическая функция равнозначно снижена в обеих группах. Нарушение диастолической функции ЛЖ было преимущественно рестриктивного характера, однако статистических различий не получено. Сравнительный анализ эхокардиографических показателей (табл. 17) у больных НМЛЖ и ГКМП выявил следующее. У больных НМЛЖ увеличены средние показатели конечно-диастолического и конечно-систолического размеров левого желудочка, 58,4±11,5 мм и 46,2±15,7 мм соответственно, что является статистически значимым различием по сравнению с больными ГКМП, где эти показатели составили 42,6±5,4 мм и 30,9±7,0 мм (р 0,001 и р 0,02). В обеих группах увеличен передне-задний размер левого предсердия 42,0±10,9 мм при НМЛЖ и 43,4±7,5 мм при ГКМП. Средний размер правого желудочка у больных НМЛЖ находился на верхней границе нормы, 30,2±5,9 мм, при ГКМП он не увеличен - 27,0±3,2 мм.
Группу ГКМП составили больные с асимметрической гипертрофией миокарда левого желудочка, из них 9 человек без обструкции выносящего тракта ЛЖ и 7 человек с обструкцией выносящего тракта ЛЖ. У этих пациентов гипертрофия наиболее выражена в области межжелудочковой перегородки. Средний показатель толщины межжелудочковой перегородки достоверно увеличен у больных ГКМП и составил 17,8±3,4 мм (р 0,001). Средний показатель толщины задней стенки ЛЖ достоверно меньше у больных НМЛЖ 11,4±3,5 мм против ГКМП, где этот показатель составил 14,2±2,2 мм (Р 0,05).
Недостаточность митрального и трикуспидального клапанов различной степени выраженности встречалась в обеих группах обследуемых больных. В группе НМЛЖ митральная недостаточность отмечена у 7 пациентов, из них более легкой 1-Й степени — 71%, более тяжелой III-IV степени — 29%. В группе ГКМП она выявилась у 14 пациентов, из них I-II степени - 79%, III-IV степени - 21%. Трикуспидальная недостаточность выявлялась у семи больных НМЛЖ (78%) и все они I-II степени, и у 13 больных ГКМП (81%) и почти все они I-II степени (92%). Патологическая трикуспидальная регургитация III-IV степени зарегистрирована у одного больного в группе ГКМП и отсутствовала у больных НМЛЖ. Недостаточность аортального клапана отмеча лась в обеих группах, однако чаще определялась в группе ГКМП - 37%) случаев.
Анализируя показатели диастолической функции ЛЖ (табл. 18), можно отметить, что гипертрофический тип отмечался в 14% случаев при НМЛЖ и в 42% у больных ГКМП. Рестриктивный тип диастолической дисфункции ЛЖ регистрировался у трех (43%) больных НМЛЖ и не отмечался при ГКМП. Псевдонормальный поток трансмитрального кровотока определялся у трех (43%) больных НМЛЖ и двух (16%) больных ГКМП. Нормальное соотношение между ранним диастолическим наполнением левого желудочка и наполнением в систолу предсердий отмечалось у пяти (42%) больных ГКМП.
При сравнении эхокардиографических параметров этих групп отмечались статистически значимые различия показателей КДР и КСР ЛЖ (р 0,01). ФВ ЛЖ снижена у больных НМЛЖ (р 0,05). Толщина стенок ЛЖ увеличена в группе ГКМП (Тмжп при р 0,001, Тзслж при р 0,05). Нарушение диастолической функции левого желудочка регистрировалось в обеих группах, статистически значимых различий не получено.
![Комплексная оценка функционального состояния миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом с учетом многополюсного ЭКГ-картирования [Электронный ресурс]](/i/i/4358/178262.png "Комплексная оценка функционального состояния миокарда левого желудочка у больных ревматоидным артритом с учетом многополюсного ЭКГ-картирования [Электронный ресурс] Иванов Денис Сергеевич")
