Введение к работе
Актуальность исследования. В настоящее время патогенез алкоголизма рассматривается с позиций концепции мультифакто-риальных заболеваний. Вероятностный механизм развития таких болезней определяется совокупным влиянием биологических и социальных факторов. Биологическая предрасположенность к алкоголизму, главным образом, связывается с генетически детерминированными сдвигами в метаболизме этанола (A. Yoshida, 1994; Т. Takeshita et. al.,1996) и особенностями функционирования нейроэндокринной системы (К. Blum et al., 1989).
Вместе с тем, условия существования индивидуума также обладают способностью оказывать влияние на развитие и течение алкоголизма (W. J. Chen et. al., 1996). Значительное место, в этом отношении, занимают экстремальные воздействия, приводящие к стрессу (L. A. Pohorecky, 1991). В стрессовых ситуациях, вызванных разнообразными по своей природе факторами, наблюдается рост употребления спиртных напитков (L. A. Pohorecky, 1990; S. A. Alva 1995; R. М. Crum et al., 1995), что объясняется анксиоли-тическим действием алкоголя (R. В. Stewart et al., 1993), гормональными сдвигами, а также нарушениями метаболизма эндогенного этанола (Ю.М. Островский, 1988; И. А. Комиссарова, 1994; W. Н. Vogel, В. D. Evans, 1995).
Усилению патологического влечения к алкоголю в условиях стресса сопутствует повышение скорости катаболизма поступающего экзогенно этанола (Е. Mezey, 1983; Ю. В. Буров, Н. Н. Ведерникова, 1985). Известно, что основные повреждающие эффекты алкогольной интоксикации являются следствием воздействия токсичных интермедиатов, образующихся в процессе биотрансформации алкоголя (И. А. Комиссарова, 1983 - 1994, С. S. Lieber, 1988 - 1996,). В связи с этим, ускорение его катаболизма может отражаться и на степени выраженности проявлений алкогольной интоксикации.
Данные о трансформации ответной реакции организма на алкоголь в условиях стресса уже имеются в литературе (С. L. Cunningham, L. L. Bischof, 1987; М. A. Sayette, G. Т. Wilson, 1991), однако не выяснены механизмы обнаруженных изменений чувствительности к этанолу. Отсутствуют сведения и о летальном токсическом эффекте при алкоголизации в стрессовых ситуациях.
Особое место в реализации токсического эффекта при алкогольном эксцессе занимает ацетальдегид (И. А. Комиссарова, 1983-1994, С. S. Lieber, 1988-1996), продукция которого зависит
от степени соответствия между скоростью окисления этанола в печени и альдегид-окисляющей способностью этого органа. Интенсификация свободно-радикальных и перекисных процессов, являющаяся одной из причин вызываемых алкоголем повреждений (В.Н. Lauterburg, В. de Quay, 1992), также сопряжена с катаболизмом алкоголя (S. Shaw, Е. Jayatilleke, 1992; D.N. Rao et al., 1996). Вместе с тем, отсутствует комплексная характеристика активности ферментов окисления этанола и ацетальдегида в печени при алкогольной интоксикации в условиях стресса.
Цель исследования. Изучить толерантность к алкоголю в условиях стресса и оценить влияние метаболических процессов на ее характер.
Задачи исследования.
-
Определить толерантность к гипотермическому действию этанола и летальный токсический эффект при алкоголизации б условиях стресса.
-
Исследовать активность ферментов катаболизма этанола в печени при алкогольной интоксикации после воздействия экстремальных факторов.
-
Изучить влияние стресса и алкогольной интоксикации на уровень циркулирующих половых стероидов и оценить роль эс-традиола и тестостерона в регуляции активности энзимов, осуществляющих катаболизм этанола.
-
Изучить состояние свободно-радикальных процессов в ге-патоцитах в условиях интоксикации алкоголем после воздействия экстремальных факторов.
Научная новизна и практическая значимость. Впервые на основе изучения острой летальной токсичности экспериментально доказана возможность повышения токсического эффекта при алкоголизации в условиях стресса. Охарактеризована степень зависимости толерантности к алкоголю от активности ферментов его катаболизма и состояния процессов свободно-радикального окисления в печени при алкогольной интоксикации в условиях эмоционально-болевого стресса, переохлаждения и перегревания.
Новыми являются данные о связи стресс-индуцированной ин-толерантности к гипотермическому действию алкоголя с повышенным соотношением между активностью алкогольдегидрогена-зы и альдегиддегидрогеназы печени при алкоголизации.
Результаты проведенного исследования расширяют сведения о метаболических и токсикологических аспектах алкоголизации в условиях стресса и могут быть использованы при дальнейшем изучении механизмов участия стресса в патогенезе алкоголизма.
Основные положения, выносимые на защиту.
J. В условиях стресса, вызванного эмоционально-болевым конфликтом, переохлаждением и перегреванием снижается толерантность организма к алкоголю.
-
Степень снижения толерантности зависит от вызвавшего стресс экстремального фактора, а также от срока, прошедшего после его воздействия, и в значительной мере определяется характером нарушений активности ферментов катаболизма алкоголя в печени.
-
Стресс, алкогольная интоксикация, а также их совместное действие приводят к относительной или абсолютной гипоандроге-немии, изменяя содержание циркулирующих тестостерона и эс-традиола. Вместе с тем, устойчивой взаимосвязи между изменениями уровня половых стероидов и активностью ферментов катаболизма этанола не наблюдалось.
-
Интоксикация алкоголем вызывает уменьшение антиокислительных резервов в гепатоцитах. В условиях стресса характер влияния алкоголизации на процессы свободно-радикального окисления зависит от длительности периода с момента завершения действия стресс-фактора.
Апробация работы. Результаты диссертационного исследования были доложены на конференции "Патогенез, диагностика и лечение распространенных заболеваний человека" (Омск, 1991 г.), на конференции "Обмен веществ в норме и патологии" (Тюмень, 1992 г.), на заседаниях Омского отделения Биохимического Общества РАН (1995 - 1996 г.), на конференции "Актуальные проблемы неотложных состояний" (Омск, 1995 г.), на 2-м съезде Биохимического Общества РАН (Москва, 1997 г.).
Объем и структура диссертации. Работа изложена на 155 страницах машинописного текста, содержит 11 таблиц, 29 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, изложения методов и материалов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Библио-
