Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 17
1.2 Современные взгляды на этиологию нарушений проводимости сердца. Значение аутоиммунных механизмов в развитии нарушений проводимости сердца
1.2 Возможности использования периферических цитокинов в выявлении миокардиального воспаления. Участие цитокинов в патологическом ремоделировании миокарда
1.3 Эндомиокардиальная биопсия в диагностике воспаления в миокарде. Показания и ограничения
1.4 Применение магнитно-резонансной томографии как неинвазивного метода диагностики воспалительных поражений миокарда
1.5 Коксаки-аденовирусный рецептор как фактор патогенеза воспалительных заболеваний миокарда и нарушений проводимости сердца
1.6 Заключение 45
Глава II. Материалы и методы 47
2.1 Структура исследования 47
2.2 Характеристика групп обследованных больных 48
2.3 Специальные методы обследования 54
2.3.1 Определение уровня цитокинов в сыворотке крови 54
2.3.2 Методика определения аутоантител к 1-адренорецептору и М2-холинорецептору
2.3.3 Методика проведения эндомиокардиальной биопсии, вирусологических исследований и иммуногистохимической окраски полученных биоптатов с последующим количественным анализом полученных препаратов
2.3.4 Методика проведения МРТ сердца с внутривенным контрастированием гадолинием
2.3.5 Методика иммунофлуоресцентной окраски тромбоцитов на 65 КАР
2.4 Методы статистической обработки результатов исследований 66
Глава III. Собственные результаты 68
3.1 Данные магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца у 68
больных групп «блокады» и «КМП»
3.2 Исследование периферических маркеров воспаления 73
3.3.Исследование аутоантител к антигенным детерминантам, моделирующих различные участки 1-адренорецепторов и М2-холинорецепторов у пациентов групп «КМП», «блокады» и среди здоровых добровольцев
3.4 Результаты иммуногистохимического и вирусологического исследования эндомиокардильных биоптатов пациентов группы «КМП»
3.5 Исследование экспрессии Коксаки-аденовирусного рецептора (КАР) в образцах ЭМБ больных группы «КМП»
3.6 Исследование экспрессии Коксаки-аденовирусного рецептора (КАР) на тромбоцитах больных исследуемых групп, а также здоровых добровольцев
3.7 Оценка значимости очагового и интерстициального фиброза в развитии нарушений ритма и проводимости у больных групп «КМП» и «блокады»
3.8 Определение значимости воспалительного компонента в формировании нарушений ВЖ проводимости у пациентов группы «КМП», а также ВЖ и АВ проводимости у пациентов группы «блокады»
3.9 Определение наиболее диагностически ценных показателей для выявления признаков субклинического воспаления у больных с нарушениями проводимости группы «блокады»
Глава IV. Обсуждение 107
Выводы 128
Практические рекомендации 130
Список литературы 131
- Возможности использования периферических цитокинов в выявлении миокардиального воспаления. Участие цитокинов в патологическом ремоделировании миокарда
- Методика определения аутоантител к 1-адренорецептору и М2-холинорецептору
- Результаты иммуногистохимического и вирусологического исследования эндомиокардильных биоптатов пациентов группы «КМП»
- Определение значимости воспалительного компонента в формировании нарушений ВЖ проводимости у пациентов группы «КМП», а также ВЖ и АВ проводимости у пациентов группы «блокады»
Возможности использования периферических цитокинов в выявлении миокардиального воспаления. Участие цитокинов в патологическом ремоделировании миокарда
Современные взгляды на этиологию нарушений проводимости сердца. Значение аутоиммунных механизмов в развитии нарушений проводимости сердца
Патология проводящей системы сердца (ПСС) привлекает внимание исследователей на протяжении столетия. За столь длительный период времени сформировались устоявшиеся представления об этиологии различных вариантов поражения ПСС. На сегодняшний день известно, что причинами развития атриовентрикулярных (АВ) и внутрижелудочковых (ВЖ) блокад может быть широкий спектр кардиологических заболеваний, в связи с чем подразумевается, что нарушения проводимости сердца являются вторичными по отношению к основному заболеванию сердца [1].
Это может быть проиллюстрировано на примере одного из проявлений поражения ПСС – нарушения атриовентрикулярной (АВ) проводимости. Приобретенная АВ блокада может являться результатом различных патологических процессов, таких как инфильтрация, фиброз или потеря контакта между различными отделами здоровой проводящей системы. Причинами АВ блокад может быть целый ряд различных заболеваний сердца, таких как ИБС, ДКМП, саркоидоз [2]. Список как наиболее часто встречающихся, так и крайне редких причин нарушения АВ проведения представлен в таблице 1 [3].
В ряде случаев при обследовании больных с нарушениями АВ проводимости не удается обнаружить признаков органического поражения сердца и несердечных заболеваний. При этом причиной АВ блокады может являться дегенеративное поражение ПСС, выявляемое наиболее часто среди пожилых людей. Билатеральная склероатрофия и дегенерация ножек пучка Гиса в средних и дистальных отделах, а также фиброз верхних отделов межжелудочковой перегородки – типичные гистологические признаки болезни Ленегра. При этом идиопатический фибротический процесс ограничен исключительно системой Гиса-Пуркинье и не сопровождается воспалительными изменениями в прилежащем рабочем миокарде [4]. В отличие от болезни Ленегра для болезни Лева характерно поражение проксимальных отделов пучков Гиса. Это заболевание манифестирует брадикардией и АВ блокадой различной степени вследствие ненаследственной прогрессирующей дегенерации и кальцификации проводящей системы, а также фиброза опорных структур сердца. Для болезни Лева характерно начало на четвертом-пятом десятилетии жизни (позже, чем для болезни Ленегра), однако значимые клинические симптомы 1. проявляются еще позднее [5]. Дегенеративные процессы играют не последнюю роль и в развитии нарушений ВЖ проведения. Неоднократно проводились попытки исследования морфологических изменений миокарда, соответствующих нарушению ВЖ проводимости по типу блокады левой ножки пучка Гиса (БЛНПГ). Сходные патологические морфологические изменения миокарда (гипертрофия миокарда, изменения митохондрий, пространственная дезорганизация миофибрилл, интерстициальный фиброз) обнаруживаются по результатам исследования образцов ЭМБ у 90,5% здоровых лиц с БЛНПГ и у 100% пациентов с кардиомиопатией, сопровождающейся БЛНПГ [6]. Результаты этого и других морфологических исследований [4, 7], а также большого проспективного популяционного исследования, выполненного Eriksson и соавт. (1998) позволяют предположить, что нарушение внутрижелудочковой проводимости по типу БЛНПГ может являться результатом медленно прогрессирующего дегенеративного заболевания, поражающего не только проводящую систему, но и миокард в целом [8]. Вполне возможно, что фиброзирование проводящей системы при этих заболеваниях является следствием латентного воспалительного процесса, который возникает при поражении компонентов проводящей системы циркулирующими аутоантителами. Существует несколько гипотез, объясняющих происхождение аутоантител в условиях патологии. Первая основана на антигенной мимикрии между собственными антигенами миокарда и антигенами инфекционных агентов [9]. Другая гипотеза предполагает, что провоцирующим фактором образования эндогенных аутоантител является открытие доступа иммунной системе к антигенам, в норме скрытым физиологическими барьерами, что происходит при массивном некротическом повреждении миокарда любой этиологии.
Аутоиммунные реакции, приводящие к повреждению ПСС, возможно, играют одну из ключевых ролей в развитии и поддержании идиопатических нарушений ритма и проводимости сердца [10]. Ассоциация между присутствием аутоантител к различным структурам миокарда в сыворотке крови и такими нарушениями ритма, как мерцательная аритмия, брадикардия, блокады сердца, а также желудочковые и наджелудочковые аритмии, была подтверждена в ходе многочисленных исследований [11-15]. Спектр выявляемых аутоантител в таких работах широк и включает антитела как к эндоплазматическим антигенам – тропонину, митохондриальным белкам, тяжелой цепи миозина, Na/K- АТФазе, так и к цитоплазматическим рецепторам. Одним из подтверждений аутоиммунной этиологии нарушений проводимости сердца являются работы Maisch B. и соавт., в ходе которых с помощью непрямого иммунофлуоресцентного метода было показано, что аутоантитела к клеткам АВ узла выявляются в 22% случаев АВ блокады I-III степени, в то время как среди больных с другими заболеваниями сердца в отсутствии нарушений АВ проводимости эти аутоантитела обнаруживаются только в 10% случаев [16]. По данным ряда исследований идиопатическая полная блокада сердца в 30-45,5% случаев ассоциирована с аутоантителами к клеткам Пуркинье [17,18]. Однако несмотря на наличие большого количества исследований, использующих метод непрямой иммунофлуоресценции в детекции аутоантител к различным структурам миокарда, прогностическая роль выявляемых в этих работах антител не определена [16].
Методика определения аутоантител к 1-адренорецептору и М2-холинорецептору
Исследование концентрации ФНО, ТРФ-1, ИЛ-6 в сыворотке проводили стандартным непрямым иммуноферментным методом (ELISA) на планшетном фотометре Anthos-2020 (Anthos Labtec, Австрия) с помощью наборов «Human TNF-alpha Platinum ELISA», «Human TGF-1 Platinum ELISA», «Human IL-6 Platinum ELISA» («eDioscience – Bender Medsystems», США-Австрия). Согласно прилагаемым к диагностическим наборам справочным материалам в сыворотке здоровых добровольцев ФНО не определяется, уровень ИЛ-6 не превышает 12,7 пг/мл, (среднее значение 5,8 пг/мл), для ТРФ-1 диапазон значений составляет 5222-13731 (при среднем значении 6723±1978) пг/мл.
Методика определения аутоантител к 1 адренорецептору и М2-холинорецептору
Всем пациентам обеих исследуемых групп и лицам из группы здоровых добровольцев проводилось определение уровня IgG и IgM к 1-адренорецептору и М2-холинорецептору. В ходе работы использовались линейные антигенные детерминанты, моделирующие 2-ю внеклеточную петлю 1- адренорецептору и 1-ю и 2-ю внеклеточную петлю М2-холинорецептору (таблица 5). Использованные в работе полипептиды были получены в лаборатории синтеза пептидов Института экспериментальной кардиологии ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ (рук. лаб. Беспалова Ж.Д ). Для получения линейных полипептидов применялся твердофазный метод с использованием Fmoc-методологии. Полипептиды синтезированы в ручном варианте по стандартным протоколам твердофазного синтеза и после необходимых постсинтетических процедур очищены до чистоты не менее 95% с использованием обращенно-фазовой высокоэффективной хроматографии (ОФ-ВЭЖХ). Таблица 5. MRI-MRIV(М2+М2) (83-98)-(171-182) YTVIGYWPLGVVCDL VEDGECYIQFFS 3228.8 Для создания высокоэффективных синтетических антигенов, наиболее близко повторяющих структуру и антигенные свойства природного антигена – мускаринового рецептора – были предприняты попытки получения двух новых конформационных синтетических антигенов – «химерных» молекул, в которых пептидные цепочки, соответствующие разным внеклеточным петлям этих белков, соединены дисульфидными связями. Кроме того для получения искусственного антигена, наиболее близко повторяющего пространственную структуру 2-й внеклеточной петли 1-адренорецептора, в лаборатории генной инженерии Института экспериментальной кардиологии РКНПК (рук. Бибилашвили Р.Ш.) была рассчитана структура полипептида 25. Одним из факторов стабилизации этой молекулы являются две дисульфидные связи между двумя парами остатков цистеина Cys209–Cys215 и Cys199–Cys220 [131]. Химерные молекулы, представляющие собой несимметричные дисульфиды, и пептид 25, представляющий бициклический дисульфид, были получены методами классической пептидной химии в растворе и очищены с помощью ОФ-ВЭЖХ. Структура пептидов подтверждена данными масс-спектрометрии и 1Н-ЯМР спектроскопии; гомогенность пептидов подтверждена данными аналитической ВЭЖХ.
Определение аутоантител проводили стандартным непрямым иммуноферментным методом. Учет результатов реакции иммуноферментного анализа (ИФА) осуществляли на спектрофотометре «Immunotech LMA01» при длине волны = 450 нм. Для проведения ИФА были использованы реагенты, входящие в состав коммерческого тест-набора «АмерКард АнтиmsA», применяемого для определения антител к микросомальной фракции щитовидной железы в сыворотке крови человека (ТУ Уровень искомых аутоантител определяли как отношение оптической плотности – ОП450 иммуноферментной реакции исследуемого образца к рассчитанной критической оптической плотности – ОПкрит., которая определялась по формуле: ОПкрит = ОПсред+ удвоенное стандартное отклонение, где ОПсред– среднеарифметический результат по всем исследуемым сывороткам крови пациентов.9398-370-00228753-00).
Положительными считали образцы, отношение ОП которых к ОПкрит было больше или равно 1,0. Методика проведения эндомиокардиальной биопсии, вирусологических исследований и иммуногистохимической окраски полученных биоптатов с последующим количественным анализом полученных препаратов Всем больным группы «КМП» выполняли коронароангиографию (КАГ) с последующим выполнением эндомиокардиальной биопсии (ЭМБ). Основанием для проведения ЭМБ служило наличие сердечной недостаточности продолжительностью более 3 месяцев при дилатации ЛЖ и впервые возникших желудочковых аритмиях, а также при отсутствии ответной реакции на стандартное лечение в течение 1-2 недель или наличия устойчивых или неустойчивых желудочковых тахикардий неустановленной этиологии, что соответствует Консенсусу Европейского кардиологического общества (ESC), Американской Ассоциации сердца (AHA), Американского колледжа кардиологов (ACC) 2007[83] .
КАГ с последующей ЭМБ проводилась в лаборатории рентгенологии и эндоваскулярных методов лечения (руководитель лаборатории, д.м.н., проф. Самко А.Н.). ЭМБ выполнялась в конце ангиографического исследования с использованием биопсийных щипцов Biopsy Forceps для ЭМБ фирмы «Cordis». В ходе исследования проводился забор 3-4 биоптатов правого или левого желудочка размером 1 мм3 из области верхушки, боковой стенки ЛЖ или апикально-перегородочной части ПЖ. Осложнений в ходе проведения ЭМБ не наблюдали.
Одну часть каждого образца ЭМБ заливали в парафин, с последующим приготовлением срезов толщиной около 5-7 мкм и подвергали рутинному гистологическому исследованию, включавшему окраску гематоксилином и эозином, по Массону, толуидиновым синим, жировым красным Гистологический анализ препаратов ЭМБ осуществлялся в отделе сердечно сосудистой патологии (рук. отдела д.м.н. Постнов А.Ю.). При гистологическом анализе препаратов ЭМБ исследовали степень гипертрофии кардиомиоцитов, а также их ядер, проводили качественную оценку дегенеративных изменений миокарда. Другую часть каждого образца охлаждали для приготовления криосрезов с последующей иммуногистохимической оценкой присутствия иммунных клеток в воспалительных инфильтратах, а также КАР. Степень остроты воспалительного процесса в образцах ЭМБ оценивали по количественному и качественному составу иммунных клеток различных популяций в инфильтратах, а также по распространенности и тяжести деструктивных изменений кардиомиоцитов, наличию некротизированных кардиомиоцитов.
Результаты иммуногистохимического и вирусологического исследования эндомиокардильных биоптатов пациентов группы «КМП»
В группе «КМП» желудочковые нарушения ритма оценивались не в условиях отмены лекарственных препаратов, различия в медикаментозной терапии могли повлиять на достоверность разницы в проявлениях желудочковой эктопической активности в подгруппах. В связи с этим была предпринята попытка оценки влияния проводимой медикаментозной терапии на характер желудочковых аритмий в подгруппах. На момент записи ХМЭКГ из 12 больных с очаговым фиброзом миокарда четверо получали терапию бисопрололом, трое – карведилолом. Из шести больных без зон накопления гадолиния, находящихся на терапии бета-блокаторами, трое получали бисопролол и трое – карведилол. Антиаритмические препараты III класса (амиодарон) не получал никто. Статистический анализ не выявил достоверной разницы в проводимой терапии бета-блокаторами между исследованными подгруппами, что нивелировало возможность воздействия медикаментозной терапии на результаты исследования. Таким образом, в ходе этой части анализа, выполненного на основании данных, полученных в группе «КМП», была подтверждена связь между очаговым фиброзом миокарда по данным МРТ, уровнем антитела к 1-адренорецепторам, в частности, к синтезированной полипептидной последовательности 25 и желудочковыми нарушениями ритма.
Примечания: Данные представлены как М (±), как Ме [25;75] или как количество больных (в %). БЛНПГ – блокада левой ножки пучка Гиса, ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, КДО ЛЖ – конечно-диастолический объем левого желудочка, КДР ЛЖ – конечно-диастолический размер левого желудочка, СДЛА – систолическое давление в легочной артерии, ЖЭ – желудочковые экстрасистолы, ЖТ – желудочковая тахикардия, ЧСС – частота сердечных сокращений, СН – сердечная недостаточность, ФК – функциональный класс, ЭМБ – эндомиокардиальная биопсия, КАР – коксаки-аденовирусный рецептор. Значение р 0,05 считалось статистически значимым.
Из 23 больных группы «КМП», включенных в исследование, 12 имели ЭКГ признаки БЛНПГ (ширина комплекса QRS 174,8±24,1 мс). Эти пациенты были выделены нами в отдельную группу. Другую группу составили больные без БЛНПГ (n=11, ширина комплекса QRS 80±12,1 мс). Группы были сопоставлены по основным клинико-инструментальным показателям и результатам эндомиокардиальной биопсии (табл. 14).
Как видно из табл. 15 больные без БЛНПГ отличались более молодым возрастом (35,4±11,3 против 47,7±7,1, р=0,005). Кроме того, связь между наличием БЛНПГ и возрастом была подтверждена в ходе корреляционного анализа (r=0,57, p 0,05). Существенных отличий по тяжести сердечной недостаточности, а также по эхокардиографическим параметрам больные с БЛНПГ не обнаружили. Данные, приведенные в таблице, также свидетельствуют об отсутствии различий в количественных проявлениях клеточной инфильтрации в миокарде, наличии вирусов в биоптатах, а также интенсивности экспрессией КАР на мембранах кардиомиоцитов.
Для оценки значимости фиброза миокарда в генезе БЛНПГ было выполнено МРТ сердца с отсроченным контрастированием. У 6 из 12 (50%) больных были обнаружены множественное поражение миокарда различной локализации, характерное для фиброзных изменений вследствие миокардита. Только у 2 из 12 больных (16,7%) были выявлено трансмуральные очаги ПК в области МЖП (рис.17А). Исследование образцов ЭМБ, взятых из перегородочной зоны у этих же пациентов, подтвердило соответствие выявленных с помощью МРТ участков ПК зонам крупноочагового фиброза (рис. 17Б). В участках фиброза миокарда среди масс коллагеновых волокон были «замурованы» остатки некротизированных кардиомиоцитов. Кроме того, у них отсутствовали признаки активной клеточной инфильтрации, что свидетельствовало о тяжелом постмиокардитическом кардиосклерозе.
При сопоставлении степени интерстициального фиброза в исследуемых образцах биоптатов больных с БЛНПГ и без нее значимых различий выявить не удалось (28,1±12,8 против 22,7±0,7% от общей площади эндомиокардиального биоптата, p=0,35) (рис. 17Г). При анализе интерстициального фиброза среди всех пациентов группы «КМП» была обнаружена тенденция к его повышению у больных с меньшими значениями ФВ ЛЖ. Кроме того, среди лиц с высоким процентом интерстициального фиброза была показана более значительная степень гипертрофии кардиомиоцитов (r=0,53, p 0,05).
Гистологическая картина препаратов ЭМБ пациентов группы «КМП», выявила более выраженную гипертрофию кардиомиоцитов среди больных с БЛНПГ (2,0±0,7 против 1,5±0,7, р=0,046), что было подтверждено наличием прямой зависимости между степенью гипертрофии кардиомиоцитов и шириной комплекса QRS (r=0,43, p 0,05). Рисунок 17. Оценка очагового (по данным МРТ) и интерстициального фиброза по данным ЭМБ. А – МРТ оценка очагов позднего контрастирования гадолинием интрамурального характера у больной с БЛНПГ с множественным постмиокардитическим поражением миокарда. Участки накопления контраста указаны красными стрелками. Б –
ЭМБ. Биоптат, взятый из базальных отделов перегородки у той же больной. Выявляются признаки значительного очагового фиброза (указано белой стрелкой), подтвержденного данными МРТ о наличии очагов позднего контрастирования. Среди коллагеновых волокон отмечаются единичные «замурованные» кардиомиоциты (показаны черной стрелкой). Окраска по Массону. В – обсчет с помощью Aperio ScanScope CS в режиме Positive Pixel Count препарата (окрашивание по Массону) степени интерстициального фиброза. Синим (указано стрелкой) обозначены участки интерстициального фиброза миокарда. Г – образец ЭМБ с признаками диффузного интерстициального фиброза, без признаков накопления гадолиний содержащего контраста (больной без БЛНПГ). Окраска по Массону
Таким образом, наличие фиброзного поражения межжелудочковой перегородки, выявляемого по данным МРТ и подтвержденного в ходе ЭМБ только у двух из 12 пациентов, вероятно, обусловило возникновение БЛНПГ. Данные МРТ свидетельствуют также об отсутствии признаков позднего накопления гадолиния у больных группы «блокады». Все это позволяет предположить, что очаговый фиброз миокарда не всегда является необходимым условием для формирования нарушений ВЖ проводимости по типу БЛНПГ как у пациентов с тяжелым органическим поражением сердца, так и у больных без признаков органического поражения сердечнососудистой системы.
3.8 Определение значимости воспалительного компонента в формировании нарушений ВЖ проводимости у пациентов группы «КМП», а также ВЖ и АВ проводимости у пациентов группы «блокады»
Для сопоставления активности воспалительного процесса у пациентов группы «КМП» с нарушением ВЖ проводимости и без нее был проведен количественный и качественный анализ иммунных клеток в составе инфильтратов образцов ЭМБ. У больных без БЛНПГ зарегистрировано достоверно более высокое содержание CD3+ клеток (p=0,04). Кроме того, у 2 больных этой подгруппы наблюдалось классическое очаговое поражение миокарда с массивными инфильтратами, представленными скоплением воспалительных клеток, в которых доминировали активированные Т-лимфоциты CD8+, CD45RO клетки. Располагались данные инфильтраты по ходу интрамуральных сосудов и сопровождались отложением фибрина. Инфильтрация в биоптатах больных с БЛНПГ во всех случаях имела диффузный характер без формирования очаговых клеточных скоплений и была представлена в основном макрофагами.
Определение значимости воспалительного компонента в формировании нарушений ВЖ проводимости у пациентов группы «КМП», а также ВЖ и АВ проводимости у пациентов группы «блокады»
Вместе с тем ни у одного из пациентов группы «блокады» мы не обнаружили зон позднего контрастирования (ПК), что указывает на отсутствие участков крупноочагового фиброза в миокарде этих больных.
Объяснить отсутствие очагов ПК в этой группе можно, основываясь на результатах работы Francone M. и соавт. [139]. В ходе этого исследования были сопоставлены данные МРТ с результатами ЭМБ у пациентов с различными клиническими вариантами миокардита. Кроме того, по данным ЭМБ проводился анализ количественного значения различных типов клеточной смерти в каждом из клинических вариантов миокардитов. По наблюдению этих авторов, для «аритмического» варианта миокардита характерны низкие значения некроза и апоптоза. Отсутствие некротизированной ткани у подобных больных, вероятно, обуславливает отсутствие очагов ПК в нашем исследовании у больных группы «блокады». Это подтверждает различие чувствительности ПК (от 29 до 88% по данным разных источников) при менее тяжелом течении миокардита [93]. Можно предположить, что воспаление у больных с нарушениями ритма и проводимости сердца имеет фокальный характер и вовлекает преимущественно проводящую систему сердца. Небольшая потеря кардиомиоцитов за счет апоптоза и некроза и ограничение распространенности патологического процесса проводящей системой сердца препятствует патологическому ремоделированию миокарда по «кардиомиопатическому» варианту. Для оценки значимости каждого из МРТ критериев в выявлении воспаления данные МРТ были сопоставлены с результатами ЭМБ у пациентов группы «КМП». По данным ЭМБ признаки активного миокардита были выявлены у 60,8% больных этой группы. В ходе анализа было выявлено, что чувствительность РК составляет 38,6% при 88,9% специфичности, чувствительность отека миокарда – 42,9% при 66,7% специфичности, чувствительность ПК 57,1% при 66,7% специфичности.
Суммарно в нашем исследовании Лейк-Луизские критерии продемонстрировали 100% специфичность, но только 50% чувствительность. Полученные нами данные соответствуют общемировому опыту: Лейк-Луизские критерии обладают максимальной чувствительностью лишь при острых миокардитах с продолжительностью клинических симптомов до 14 дней. При хроническом миокардите чувствительность и специфичность этого метода недостаточны и составляют 63 и 40% соответственно [140]. Необходимо отметить, что давность заболевания у всех больных группы «КМП» в нашем исследовании значительно превышала 14 дней, что указывало на хронический процесс в миокарде.
Таким образом, чувствительность МРТ при сравнении с «золотым» стандартом диагностики – ЭМБ – в нашей работе оказалось сопоставимой с литературным данным. Проведенное нами исследование продемонстрировало важность феноменов отека и гиперемии в выявлении воспаления у больных с идиопатическими нарушениями проводимости сердца. Однако полученные данные свидетельствуют о необходимости использования и других методов при выявлении воспаления в миокарде.
Очевидным преимуществом МРТ является возможность исключения крупноочагового фиброза миокарда, как фактора возникновения и прогрессирования нарушений ритма и проводимости. Возможность непосредственной оценки структуры миокарда и выявления участков фиброза и некроза с помощью гадолиний-содержащего контраста позволило МРТ сохранить лидирующие позиции среди всех инструментальных методов визуализации в диагностике заболеваний сердца. Связано это в первую очередь с многочисленными данными о связи зон ПК и неблагоприятных аритмических событий у пациентов с систолической дисфункцией миокарда [104, 141-143]. Ассоциация ПК по данным МРТ с риском желудочковых аритмий у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ как ишемической, так и неишемической этиологии была подтверждена в ходе большого мета-анализа, включившего более тысячи больных [106].
В ходе проведенного нами исследования у 54,5% пациентов группы «КМП» был выявлен феномен ПК. Выполненный нами субанализ позволил установить сходную ассоциацию очагового фиброза с желудочковыми нарушениями ритма: больные с участками накопления гадолиния в миокарде продемонстрировали достоверно более высокое общее количество ЖЭ. Взаимосвязь очагового фиброза и желудочковых нарушений ритма может быть объяснена тем, что появление участков некроза и фиброза приводят к тканевой гетерогенности миокарда, что служит хорошим субстратом для возникновения и поддержания ЖЭ и ЖТ. Интересным фактом стала выявленная тесная корреляционная взаимосвязь между наличием зон ПК по данным МРТ, желудочковыми нарушениями ритма, а также титром антител IgG к полипептидной последовательности 1-адренорецептора 25. Наиболее сильная корреляционная связь (0,71; 0,60) была выявлена между наличием ЖЭ и ЖТ и антителами IgG 25. Объяснить этот факт можно исходя из современных представлений о роли инициирующих факторов в развитии нарушений ритма сердца. Согласно им, возникновение подавляющего большинства ЖТ является результатом активации «спящего» аритмогенного субстрата в миокарде желудочков под действием пускового (триггерного) фактора в условиях благоприятствующих этому процессу индивидуальных «модулирующих» внешних влияний на сердце [144-146]. Рубцовые участки сердца теряют способность к сокращению и становятся электрически нейтральными, в то время как в миокарде зон, «пограничных» рубцовым, возникает широкий спектр электрофизиологических нарушений. Как показали многочисленные исследования [144, 145, 147], аритмогенный субстрат ЖТ в подавляющем большинстве случаев располагается на границе рубцового и жизнеспособного миокарда. Структурные изменения подобной «пограничной» зоны обуславливают нарушения проведения электрических импульсов и процессов реполяризации в этом участке сердца. Пограничная рубцовым изменениям зона визуализируется при МРТ в виде участков с промежуточной степенью фиброза. В литературе эта зона получила называние «серой». Масса подобной «серой» зоны является хорошим предиктором спонтанных ЖТ, их диагностической индукции при электрофизиологическом исследовании, а также смертности [148-150]. Наличие и значимость пограничной «серой» зоны в ходе нашего исследования не оценивалась, однако можно предположить, что у больных группы «КМП» именно в этих участках могут располагаться зоны перифокального воспаления. Активность воспаления в этих участках миокарда может поддерживаться вследствие аутоиммунных механизмов, отражением которых являются циркулирующие аутоантитела. С другой стороны Fukada и соавт. была продемонстрирована способность аутоантител к 1-адренорецепторам оказывать непосредственное влияние на электрофизиологические свойства миокарда. Так, к следствиям воздействия антител к 1-адренорецепторам относят увеличение кальциевого тока через каналы L-типа, и сопутствующее увеличение длительность потенциала действия, а также индуцирую ранних пост-деполяризаций путем снижения плотности калиевых каналов [12]. Таким образом, воздействие триггерного фактора – аутоантител к 1-адренорецептору, вероятно, способно дополнительно модифицировать уже имеющийся аритмогенный субстрат – пограничную зону с перифокальным воспалением, и вызывать развитие желудочковых аритмий.
Похожие диссертации на Коксаки-аденовирусный рецептор и показатели воспаления у больных с нарушениями проводимости сердца без признаков органической патологии сердечно-сосудистой системы
