Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современные представления о роли вируса гепатита с в развитии патологии почек: эпидемиологические, морфологические, клинико-лабораторные и патогенетические аспекты (обзор литературы) 13
1.1. Вирус гепатита С 13
1. 2vВзаимосвязь вируса гепатита С с патологией почек 18
1.3. Морфологические и клинические проявления поражения почек при хроническом гепатите С 20
1.4. Роль вторичной смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С в развитии патологии почек 24
1.5. Патогенетическое влияние вируса гепатита С на ткани почек, не опосредованное криоглобулинами 28
1.6. Подходы к лечению поражений почек у больных хроническим гепатитом С 35
Заключение 38
Глава 2. Материалы и методы исследования 39
2.1. Характеристика обследованных больных 39
2.2. Методы исследования 41
2.2.1. Клинические методы исследования 41
2.2.2. Лабораторные методы исследования 43
2.2.3. Методы оценки функционального состояния почек 44
2.2.4. Инструментальные методы исследования 45
2.2.5. Морфологические методы исследования 46
2.3. Противовирусная терапия 48
2.4.Методы статистической обработки полученных данных 49
Глава 3. Дисфункции почек у больных хроническим гепатитом с: клиническое значение вторичной смешанной криоглобулинемии 51
3.1. Частота обнаружения дисфункции почек в превалентной группе больных 51
3.2. Определение частоты развития криоглобулинемии 52
3.3. Клинические проявления, ассоциирующиеся с развитием криоглобулинемии 54
3.4. Значение криоглобулинемии в развитии дисфункции почек 57
3.5. Естественное течение хронического гепатита С, осложнённого криоглобулинемическим васкулитом с поражением почек (клинический пример) 60
3.6. Противовирусная терапия пациентов с хроническим гепатитом С,
криоглобулинемией и гломерулонефритом (клинические примеры)... 68
Глава 4. Сравнительный анализ клинических и морфологических проявлений гломерулонефритов у больных хроническим гепатитом с 79
4.1. Частота развития криоглобулинемии у больных хроническим гепатитом С с различными морфологическими формами гломерулонефритов 79
4.2. Сравнительный анализ частоты развития отдельных морфологических вариантов гломерулонефрита 79
4.3. Клинические особенности течения гломерулярной патологии почек у пациентов с хроническим гепатитом С 82
4.3.1. Клинические проявления почечной патологии в момент ее выявления 84
4.3.2. Клинические проявления почечной патологии на момент проведения обследования 85
4.3.3 Клинические проявления почечной патологии на момент завершения стационарного лечения 93
4.4. Исследование выраженности интерстициальных изменений почек и клинических показателей ренальной дисфункции у больных хроническим гепатитом С 95
Глава 5. Результаты иммуногистохимического исследования биоптатов почек 99
5.1. Иммуногистохимическое исследование локализации NS3-протеина вируса гепатита С в различных структурах нефрона 99
5.2. Иммуногистохимическое исследование экспрессии рецептора CD81 в различных структурах нефрона 103
Обсуждение полученных результатов 106
Заключение 120
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы 123
- 2vВзаимосвязь вируса гепатита С с патологией почек
- Роль вторичной смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С в развитии патологии почек
- Характеристика обследованных больных
- Частота обнаружения дисфункции почек в превалентной группе больных
Введение к работе
Актуальность проблемы
По данным Всемирной организации здравоохранения распространенность вируса гепатита С (HCV) в общей популяции существенна и варьируется в разных странах мира от 0,5—1% (Северная Европа, Соединенное Королевство, Бельгия) до А—10% (Африка, Ближний Восток, Юго-Восточная Азия) (Тгёро С, PradatP., 1999; Boyer N., Marcellin P., 2000). Клиническая значимость инфекционного процесса, вызываемого HCV, определяется не только его явной склонностью к хронизации, достигающей 65-85% (Лобзин Ю.В. и соавт., 1999; Seeff L.B. et al., 1997; Harris H.E. et al., 2002), и последующим прогрессированием воспалительно-некротических изменений в печени (Лобзин Ю.В. и соавт., 1999), но и развитием системной, внепеченочной симптоматики, которую можно проследить у 44,6% пациентов (Игнатова Т.М. и соавт., 1998).
К настоящему времени известен ряд исследований, указывающих на определенную взаимосвязь между персистированием HCV и поражением почек, которое относится к одному из наиболее значимых системных клинических проявлений течения хронического гепатита С (ХГС). Так, было показано явное преобладание антител к HCV у лиц с патологией почек по сравнению с донорами крови в регионах как с высокой, так и с низкой общей распространённостью HCV (Garcia-Valdecases J. et al., 1994; Sabry A. A. et al., 2002), а также у лиц с острыми и хроническими гломерулопатиями после трансплантации почек (Gosio F.G. et al., 1996). У пациентов с HCV достоверно чаще выявляются такие лабораторные маркеры поражения проксимальных отделов нефрона как микроальбуминурия и значимая протеинурия (Liangpunsakul S., Chalasani N., 2005; Tsui J.I. et al., 2006). Явную ассоциацию хронической HCV-инфекции с развитием гломерулопатий подтверждают прижизненные (McGuire В.М. et al., 2006) и аутопсийные (Arase Y. et al., 1998) морфологические исследования,
указывающие на высокую распространенность поражений клубочков в этой популяции пациентов; достигающую 55-71%.
У больных ХГС морфология гломерулопатий может существенно варьировать (Rodriquez-Inigo Е. et al., 2000; Gopalani A., Ahuja T.S., 2001; Sabry A.A. et al., 2002). Исключение составляет мембранозно-пролиферативная форма гломерулонефрита, одна из наиболее неблагоприятных в прогностическом отношении, развитие которой характерно для пациентов с ХГС и криоглобулинемией (Pouteil-NobleCl et al., 2000, Козловская Л1В; и соавт., 2001).
Вместе с тем; несмотря на свидетельства возможного негативного «влияния HCV на: ткани почек, практически отсутствуют исследования; проведённые методом парных сравнений, с детальным клинико-лабораторным анализом проявлений гломерулопатий в зависимости от наличия ХГС. Также мы не встретили работ, посвященных оценке вероятного влияния HCV на развитие морфологических изменений почек у пациентов с ХГС и гломерулопатиями.
Известно, что при криоглобулинемии; может развиваться иммунокомплексный васкулит с поражением микрососудов клубочков (Козловская Л.В. и соавт., 2001; Fornasieri A., D Amico G., 1996; Roccatello D. et al., 2007). Открытым, однако, остается и вопрос о существовании иных механизмов развития ренальных поражений у больных ХГС, связанных с цитопапатическим влиянием вирусной инфекции (прямым или иммуноопосредованным). К настоящему моменту проведены исследования, в которых показано наличие отдельных протеинов вируса (Sabry А^А. et al., 2002; Kasuno К. et al., 2003; Sansonno D. et al., 2005) и вирусной рибонуклеиновой кислоты (РНК), в том числе минус-РНК (Rodriquez-Inigo Е., 2000; Kasuno К. et al., 2003; Sansonno D. et al., 2005) в различных почечных структурах, что может быть результатом прохождения репликативных процессов в почках, которые, в свою очередь, приводят к развитию или усугублению воспалительно-некротических процессов
На* основании сравнительного анализа оценить влияние наличия вируса гепатита С на выраженность клинических и морфологических изменений, отражающих тяжесть течения гломерулопатий.
Уточнить наличие и локализацию неструктурного протеина 3 вируса гепатита С и рецептора CD81 в структурах почек пациентов с хроническим гепатитом С и поражением клубочков.
Основные положения, выносимые на защиту
Признаки поражения почек являются частой находкой у больных хроническим гепатитом С. Вторичная^ смешанная криоглобулинемия представляет собой распространённое осложнение хронического гепатита С и приводит к утяжелению его естественного течения за счет развития васкулита и дисфункции почек.
Гломерулопатий у больных хроническим гепатитом С могут быть представлены различными морфологическими формами. Сочетание хронического гепатита С с поражением почечных клубочков приводит к усугублению проявлений ренальной патологии.
В сосудах микроциркуляции почек больных с сочетанием хронического гепатита С и патологией клубочков, вне зависимости от ее морфологической формы, широко представлены рецепторы CD81, а их плотность наиболее высока в тубуло-интерстициальных пространствах. У этих пациентов характерной находкой является обнаружение неструктурного протеина 3 вируса, преимущественно в канальцах и интерстиции.
Научная новизна работы
В результате проведённого исследования установлена значительная распространенность хронической дисфункции почек у больных хроническим гепатитом С, ее четкая ассоциация с развитием вторичной смешанной криоглобулинемии, а также связанные с ней клинические факторы.
На основании детального изучения клинико-морфологических особенностей поражения, клубочков впервые получены данные о том, что сочетание хронического гепатита С с гломерулопатией приводит к более выраженным клиническим и морфологическим проявлениям последней, а также к снижению эффективности ренопротективной терапии.
Впервые путём проведения прижизненного морфологического
исследования с помощью иммуногистохимического анализа, показано, что
обнаружение одного из неструктурных белков вируса гепатита С
(неструктурного протеина 3) в различных типах клеток почек с преимущественной его локализацией в эпителиоцитах канальцев является характерной чертой гломерулопатий у больных с хроническим гепатитом С. Кроме того, в почках пациентов с хроническим гепатитом С впервые установлено наличие рецепторов CD81, присутствие которых определяет возможность адгезии вируса на цитоплазматических мембранах и проникновение его в клетки.
Практическая значимость работы
Результаты проведённой работы указывают на значительную распространённость хронической дисфункции почек и криоглобулинемии в популяции пациентов с хроническим гепатитом С, в связи с чем целесообразно проведение широкого скрининга наличия данных нарушений у этой категории пациентов.
Метод полуколичественного определения криоглобулинов
оптимизирован для практического использования в условиях клинико-диагностической лаборатории и определены факторы, влияющие на его чувствительность и специфичность (Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Дунаева Н.В., Лапин СВ., Тотолян А.А., 2007). В частности, установлено, что детекция криоглобулинов одновременно с выявлением ревматоидного фактора в разных температурных режимах облегчает трактовку типа
криоглобулинемии, что позволяет широко использовать данный метод в практической работе для диагностики внепечёночных осложнений хронического гепатита С.
Сочетание гломерулярной патологии почек с хроническим гепатитом С диктует необходимость проведения детального, в том числе и морфологического, обследования в специализированной клинике, определения тактики ведения больного при совместном участии нефролога и инфекциониста. При выборе методов терапии больных с поражением почек на фоне хронического гепатита С и криоглобулинемического васкулита следует обсуждать возможность комбинированного применения рекомбинантного интерферона и рибавирина.
Определение неструктурных протеинов вируса гепатита С в клеточных популяциях почек при иммуногистохимическом исследовании и оценка их распределения является важным дополнением методов рутинной морфологической диагностики и полезна при обследовании больных с хроническим гепатитом С и гломерулопатиями.
Апробация работы и публикации
Основные положения диссертационного исследования были доложены
на IV конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа
(В. Новгород, 2004), научно-практической конференции «Актуальные
вопросы инфекционной патологии» (В. Новгород, 2004), VIII Всероссийском
научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе
(Санкт-Петербург, 2004), Всероссийской научно-практической конференции
«Болезни почек: эпидемиология, диагностика, лечение» (Кызыл, 2004), VI
Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты —
проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики» (Москва,
2005), VII Всероссийской научно-практической конференции с
международным участием «Вирусные гепатиты - эпидемиология,
диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 2007), Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной нефрологии. Пленум правления научного общества нефрологов России» (Москва, 2007), заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и НИИ нефрологии СПбГМУ- им. акад. И.П.Павлова (2007), совместном заседании проблемной комиссии «Нефрология», кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (2007).
По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе 4 статьи, в рекомендованных ВАК журналах.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования используются в работе клинических отделений Городской инфекционной больницы №30 им. С.П.Боткина (Санкт-Петербург), нефрологических отделений клиники СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и Научно-Методического центра по молекулярной медицине СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, внедрены в практику работы кафедры пропедевтики внутренних болезней СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова (Санкт-Петербург), отделения экспериментальной терапии вирусных гепатитов Специализированной клиники ГУ НИИ гриппа РАМН (Санкт-Петербург).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 146 страницах компьютерного набора, включает список сокращений, введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, 3 главы собственных наблюдений, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель включает 176 источников (16 отечественных и 160 иностранных).
2vВзаимосвязь вируса гепатита С с патологией почек
Большое внимание к инфекции, вызываемой HCV, определяется не только её широкой распространенностью (Тгёро С, Pradat Р., 1999; Boyer N., Marcellin Р., 2000) и высокой степенью хронизации (Лобзин Ю.В. и др., 1999; Seeff L.B. et al., 1997; Harris H.E. et al., 2002), но и наличием большого количества внепечёночных клинических проявлений, которые можно проследить у 44,6% пациентов (Игнатова Т.М. и соавт., 1998). В настоящее время- описано более десятка разнообразных внепечёночных патологий, ассоциируемых с HCV, среди которых выделяют эндокринные, гематологические, поражения» слюнных желёз и глаз, неиромышечные и суставные, почечные и аутоиммунные (Игнатова Т.М. и соавт., 1998; Бурневич Э. и соавт., 2001).
Возможность поражения почек при «боткинском циррозе» предполагал ещё Е.М. Тареев в 1956 году (Тареев Е.М., 1956). После открытия HCV (Choo Q. et al., 1989) в литературе появились единичные упоминания сочетаний ХГС с ГН в контексте криоглобулинемии (Pascual М et al., 1990; De Bandt M. et al., 1991), однако являются ли эти случаи элементами закомерности или представляют собой случайные совпадения оставалось не ясным. В 1993 году R. J. Jonson et al. на основании клинико-морфологического обследования 8 пациентов выявили ассоциацию ХГС с мембранозно-пролиферативным гломерулонефритом, при этом у большинства пациентов в сыворотке крови были обнаружены криоглобулины (КГ). Активное изучение влияния HCV на развитие и прогрессирование патологии почек, начавшееся вслед за публикацией R.J. Jonson et al. (1993), определило высокую эпидемиологическую и клиническую значимость вируса в нефрологической практике.
При изучении эпидемиологических взаимоотношении HCV и почек, в связи с их сложностью и наличием различных факторов влияния, необходимо отдельно выделить работы посвященные изучению вируса и его роли у пациентов с патологией почек и работы посвященные изучению патологии почек у лиц с HCV.
Выявляемость общих антител к HCV (HCVAb) среди пациентов с различными типами почечных повреждений зависит, по всей видимости, от распространённости вируса в популяции конкретного региона и характера почечной патологии. Так А.А. Sabry et al. в 2002 году, исследуя пациентов Мансурского центра урологии и нефрологии в Египте, где распространённость вируса среди населения высока и составляет, согласно собственным исследованиям авторов, 16% среди доноров1 крови, выявили HCVAb у 38% (116/303) пациентов с различными формами хронических гломерулонефритов.(ГН)(8аЬгу А.А. et al., 2002). A J. Garcia-Valdecases et al. в 1994 г. в Испании, где распространённость HCVAb среди доноров крови значительно ниже и составляет 1,03%, выявили антитела у 16,7% (12/72) пациентов с хроническими ГН и у 4% (6/154) пациентов с другими заболеваниями почек.
Следует отметить, что в посттрансплантационном периоде HCVAb встречаются значительно чаще у лиц с острыми (29%) и хроническими (33%) гломерулопатиями в сравнении с пациентами, не имеющими нарушений функции трансплантанта (1,8%) (Gosio F.G. et al., 1996). А у пациентов с ХГС значительно чаще встречаются острые и хронические реакции отторжения почечного трансплантанта и летальный исход (Mahmoud I.M. et al., 2004), а также развивающиеся de novo мембранозно-пролиферативный ГН и мембранозная нефропатия (Cruzado J.M. et al., 2001).
Выше перечисленное дает основание отводить важную роль HCV в развитии и прогрессировании почечной патологии у реципиентов почек.
В группе лиц инфицированных HCV, в сравнении с не инфицированными лицами, достоверно чаще выявляют микроальбуминурию и значимую протеинурию (Liangpunsakul S., Chalasani N., 2005; Tsui J.I. et al., 2006). Причем частота выявления протеинурии коррелирует с наличием вирусемии (РНК+, HCVAb+) (Liangpunsakul S., Chalasani N., 2005) и зависит от возраста (Liangpunsakul S., Chalasani N., 2005; Tsui J.I. et al., 2006) и расовой принадлежности (Liangpunsakul S., Chalasani N., 2005).
Развитие гломерулярной патологии почек у лиц с HCV ассоциируется, прежде всего, с наличием вторичной криоглобулинемии. Так, в Северной Италии, где распространённость почечной патологии различного характера составляет 2,4% (Mazzaro С, Pozzato G. et al., 1999), а распространённость HCV среди населения менее 3 % (Kondili L.A. et al., 2002; Bellentani S. et al., 1995), частота встречаемости ГН у лиц с криоглобулинемией без HCV составляет 5,1% (Mazzaro С. et al., 1999), а в сочетание с HCV - от 13,4 до 31%(Mazzaro С. et al., 2000; Lamprecht P., et al., 2003).
Роль вторичной смешанной криоглобулинемии, ассоциированной с вирусом гепатита С в развитии патологии почек
Криоглобулинемия - это патологическое состояние, при котором в крови обнаруживают иммуноглобулины, способные преципитировать в условиях холода (D Amico G., Fornasieri А., 1999).
Исторически в 1933 году М. Wintrobe и M.Buell впервые описали «необычную» гиперпротеинемию у пациентки, страдающей множественной миеломой, с проявлениями синдрома Рейно и специфическими высыпаниями на конечностях, сыворотка которой неизменно преципитировала непосредственно после забора (Wintrobe Mi, Buell Ml, 1933). Термин «криоглобулин» был введён . Eerner и-G. WatsomBi 1.94.7 "г. . для обозначения протеинов, способных к холодовой преципитации.
В 1974: году J.C. Brouet и соавт. предложили выделять три типа криоглобулинемии — I, И, III, в зависимости от состава криопреципитата. I тип представлен моноклональными иммуноглобулинами одного класса — IgM, IgG, реже IgA, ІГ и III типы —иммуноглобулинами разных классов. При этом ко II типу относят КГ, состоящие из одного моноклонального иммуноглобулина (обычно IgM, который часто обладает свойствами ревматоидного фактора), соединённого с поликлональным иммуноглобулином другого класса (обычно IgG). А к III типу - различные сочетания поликлональных иммуноглобулинов: IgG + IgM, IgG + IgA + IgM и т.д. Сочетание IgG + IgM наиболее распространено (Brouet J.C. et al., 1974; Константинова Hi A., 1999).
Криоглобулинемия может развиваться при различных лимфопролиферативных (Wintrobe М:, Buell М., 1933; Saadoun D. et al., 2006), аутоиммунных (Trejo О. et al., 2003) и инфекционных (Rizos Е. et al., 2005; Kosmas N. et al., 2006,) заболеваниях. Описаны также случаи идиопатической криоглобулинемии (Almirall J. et al., 2002).
Ассоциация ХГС со смешанной криоглобулинемией была впервые отмечена в 1990 году (Pascual М. et al., 1990). На настоящий момент взаимосвязь HCV с развитием смешанной криоглобулинемии не вызывает сомнения и подтверждается высокой частотой выявления КГ у больных с ХГС, которая варьируется в широких пределах — от 19 до 71% (Иванова И.В. и соавт., 2003; Lunel F. et al., 1994; Pawlotsky J.M. et al., 1994; Wong V. et al., 1996; Hwang S.J. et al., 2002; Liakina V. et al, 2002; Iagnocco A. et al., 2004), в среднем составляя, по данным проведённого Z.Kayali et al. (2002) мета-анализа 19 исследований, 44%. Что значительно выше, чем при гепатите В (15%) или других хронических заболеваниях печени (32%) (Lunel F. et al., 1994). Причём частота развития, криоглобулинемии коррелирует с длительностью заболевания и чаще встречается у пациентов со сформированным циррозом печени (Kayali Z. et al., 2002). Количественно большинство авторов отмечают превалирование низких уровней криокрита (менее 3 %) у пациентов с криоглобулинемией и ХГС (Pawlotsky J.M. et al., 1994; Liakina V. et al., 2002).
Смешанная криоглобулинемия часто ассоциируется с появлением ревматоидного фактора, выявляемого при смешанной криоглобулинемии и ХГС, по данным различных авторов, от 12 до 70% (Иванова И.В. и соавт., 2003; Pawlotsky J.M. et al., 1994). «Ревматоидный фактор» представляет собой сборный термин, под которым скрывается целое семейство аутоантител, реагирующих с Fc фрагментом человеческого или животного IgG. В состав этого семейства входят ревматоидные факторы, представленные всеми классами иммуноглобулинов (Sutton В. et al., 2000). Классически ревматоидный фактор при ХГС является иммуноглобулином класса М направленным против IgG. Но может быть представлен и изотипами IgA и IgG. Так у 35% пациентов с гепатитом С был обнаружен ревматоидный фактор класса IgA, в большинстве случаев в сочетании с ревматоидным фактором класса IgM (Toubi Е. et al., 2003). От 42% до 60% (Gorevic P. et al., 1991; Toubi E.. et al., 2003) пациентов\со II типом KF экспрессируют Wa cross-идиотип (CRI) ревматоидного фактора, который, в свою очередь, более чем в 70% ассоциируется с лёгкими CRI 17.109 или тяжёлыми цепями CRI G6 (Gorevic P. et al., 1991).
Причины синтеза КГ при ХГС неизвестны. Учитывая невозможность встраивания вируса в.геном клеток, вследствие его однонитчатости (Ferri С. et al., 2003), но доказанную возможность связыванияшируса гепатита-Є с В-лимфоцитами (Kxonenberger В. et al., 2001).и выявление вируса гепатита G в клетках иммунной системы (Moldvay J. et al., 1994; Muratori L. et. al.,. 1996; Morsica G. et al., 1999; Ducoulbmbier D-, et al., 2004), рабочей теорией, объясняющей пусковую роль вирусам для патологических процессов, является теория хронической: стимуляции В-клеток (Muratori: L. et. al., 1996; Angello V., 1997), в результате которой происходит их поли- и/или моноклональная активация. Однако механизмы стимуляции и причины переключения с поликлональной (результатом которой является выработка криоглобулинов и аутоантител) на моноклональную с образованием определённого вида ревматоидного фатора— IgMK и неходжкинских лимфом мало изучены.
Характеристика обследованных больных
Настоящее исследование было выполнено в период с 2002 по 2007 гг. в Санкт-Петербурге на базе НИИ нефрологии СПбГМУ имени акад. И.П. Павлова (директор — д.м.н. профессор А.В.Смирнов) и Городской инфекционной больницы №30 имени С.П.Боткина (главный врач — д.м.н. профессор А.А.Яковлев).
В исследование вошло 362 пациента: 134 с ХГС и 228 без признаков ХГС. У 36 пациентов был выявлен ХГС в сочетание с ГН, 27 из них выполнена нефробиопсия. Диагноз ХГС был подтверждён, как минимум, двухкратным выявлением HCVAb с интервалом не менее 6 месяцев. В исследование не включали пациентов с наличием антител к вирусу иммунодефицита человека, вирусам гепатитов А, В и Д, а также с системными аутоиммунными заболеваниями и сахарным диабетом. Больные ХГС до проведения обследования не получали противовирусной терапии.
Пациенты были разделены на группы согласно задачам исследования. Наличие хронической дисфункции почек определяли в соответствии с критериями, предложенными в 2002 году группой исследователей Национального почечного фонда США (Anonymous. Part 1. Executve summary, 2002).
Частоту развития хронической дисфункции почек и вторичной смешанной криоглобулинемии при ХГС, а также ассоциированные с ними клинические факторы изучили на основании сплошного срезового обследования 121 госпитализированного пациента с ХГС. Средний возраст пациентов составил 39±13 лет, 53 пациента были мужчинами и 68 женщинами, срок от момента инфицирования HCV колебался от 6 месяцев до 34 лет (медиана - 3 года), 25 (20,7%) пациентов имели цирротическую трансформацию печени.
Морфологические варианты гломерулопатий изучены у 27 больных ХГС, которым было выполнено исследование образцов почечной ткани, полученной при выполнении прижизненной биопсии. Частоту развития отдельных морфологических вариантов гломерулонефрита у пациентов с ХГС сравнивали с аналогичными показателями в группе больных с морфологически подтвержденным диагнозом заболеваний клубочков, без серологических признаков HCV-инфекции (п=144).
Для сравнительного анализа клинических особенностей течения гломерулярной патологии почек у пациентов с ХГС были сформированы 2 группы. В первую вошли 23 больных с сочетанием гломерулопатий и ХГС без признаков цирротической трансформации печени, во вторую — такое же число больных с гломерулопатией без ХГС. На момент исследования все больные получали стационарное лечение в специализированной нефрологической клинике. Сравниваемые группы не отличались по полу, возрасту на момент биопсии, срокам течения почечной патологии от момента ее выявления до установления морфологического диагноза, характеру и выраженности морфологических изменений.
Для оценки возможного влияния HCV на развитие тубулоинтерстициальных изменений в почках было проведено сравнительное исследование типа «случай-контроль». К каждому случаю гломерулопатий у больного ХГС без признаков цирротической трансформации печени (21 человек) в соотношении 1:3 были подобраны пациенты без ХГС такого же возраста и пола, с аналогичной морфологической формой гломерулопатий и выраженностью морфологических изменений в клубочках.
У 21 пациента с ХГС с морфологически верифицированным диагнозом гломерулопатий иммуногистохимическим методом в структурах почек исследовали наличие и распределение NS3-протеина HCV и рецептора CD81.
При сборе и анализе клинических данных в дополнение к анамнезу больных, нами бьши изучены архивные истории болезней предыдущих госпитализаций, амбулаторные медицинские карты, что позволило выяснить сроки инфицирования HCV, восстановить последующую динамику заболевания до момента настоящего обследования, а также сроки, характер дебюта и особенности течения гломерулярной патологии почек.
В ходе анализа регистрировали: пол; возраст в момент включения больного висследование (лет); общепризнанные клинические симптомокомплексы и симптомы гепатологической патологии, необходимые для формулировки диагноза хронического гепатита С и выявления больных с наличием внепечёночных проявлений: а) астеновегетативный синдром (слабость, утомляемость, снижение работоспособности, головокружение, нарушение сна, эмоциональные нарушения, изменение памяти, нарушение потоотделения, снижение метеорезистентности и другое); в) геморрагический синдром (кровоточивость дёсен, носовые, кожные, внутренние кровотечения); c) нарушение пигментного обмена (характерное изменение цвета мочи и/или стула, иктеричность склер, желтуха); d) гепатомегалия; e) спленомегалия; f) отёчно-асцитический синдром (асцит, венозные коллатерали, периферические отёки); g) внепечёночные проявления вирусного гепатита С (кожные высыпания, полиневропатия, артралгии, синдром Рейно, ксеростомия).
Частота обнаружения дисфункции почек в превалентной группе больных
У 27 больных ХГС было выполнено морфологическое исследование образцов почечной ткани, полученной при выполнении прижизненной биопсии. Частоту развития отдельных морфологических вариантов ГН у пациентов с ХГС сравнивали с аналогичными показателями в группе больных с морфологически подтвержденным диагнозом «гломерулонефрита», не имевших антител к HCV (п=144). Наиболее часто- встречающимся вариантом поражения клубочков в группе пациентов с ХГС был мезангио-пролиферативный ГН, который развился у 33% пациентов. Реже находили мембранозно-пролиферативный ГН и IgA нефропатию (по 19%), острый ГН и мембранозную нефропатию (по 11%), болезнь минимальных изменений (7%). Других морфологических вариантов ГН, включая его быстропрогрессирующий тип (так называемый «ГН с полулуниями»), у пациентов с ХГС в нашем исследовании зафиксировано не было (рис. 4). В группе пациентов без ХГС также наиболее часто встречается мезангио-пролиферативный ГН, выявленный в 25%. Далее в порядке убывания следовали IgA нефропатия, мембранозно-пролиферативный ГН, мембранозная нефропатия, болезнь минимальных изменений, острый ГН, склерозирующий ГН и быстро прогрессирующий ГН (24%, 15%, 10%, 9%, 7%, 6% и 5% соответственно) (рис. 8).
В целом, значимого статистического влияния наличия HCV в отношении развития какой-либо определённой морфологической формы ГН мы не обнаружили (р - значение статистики % равно 0,73, коэффициент неопределённости ХГС зависимый - 4,5%, симметричный коэффициент неопределённости -1,6%)
Также не было обнаружено статистически значимых изменений отношения шансов развития конкретных морфологических форм ГН в зависимости от наличия/отсутствия ХГС (таблица 11). Был проведен дополнительный анализ возможного влияния ХГС на развитие пролиферативных и непролиферативных вариантов ГН. К первым были отнесены острый ГН, мезангио-пролиферативный ГН, IgA нефропатия, мембранозно-пролиферативный ГН, быстро прогрессирующий ГН, ко вторым - болезнь минимальных изменений, мембранозная нефропатия, фокально-сегментарный гломерулосклероз. В группе больных ХГС как и в контрольной группе преобладали пролиферативные формы (таблица 12). Влияние HCV на развитие пролиферации было статистически незначимо: р значение статистики у! равно 0,51, коэффициент неопределённости ХГС зависимый равен 0,29%, симметричный коэффициент неопределённости равен 0,26%.
Методом парных сравнений мы проанализировали возможное негативное влияние HCV-инфекции на клинические проявления почечной патологии. Нами были сформированы 2 группы. В первую- вошли 23 больных с сочетанием ХГС и ГН, во вторую - такое же число больных с ГН без признаков вирусной инфекции. На момент сравнения все больные получали стационариное лечение в специализированной нефрологической клинике. Сравниваемые группы не отличались по полу, возрасту на момент биопсии, срокам течения почечной патологии от момента ее выявления до установления морфологического диагноза, характеру и выраженности морфологических изменений (таблица 13).
