Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12-43
1.1. Современные представления об этиопатогенетических особенностях псориаза и роль состояния ГБС в прогрессировании болезни 12-24
1.2. Клинико-патогенетическое значение механизмов эндогенной интоксикации у больных псориазом с патологией ГБС 25-32
1.3. Психологические аспекты качества жизни больных псориазом 33-37
1.4. Этиопатогенетическое обоснование принципов комплексной терапии при псориазе 3 8-43
Глава 2. Материалы и методы собственных исследований 44-63
2.1. Клиническая характеристика больных псориазом 44-49
2.2. Специальные методы исследования 50-62
2.2.1. Методы оценки про- и антиоксидантов 50
2.2.2. Методы оценки эндотоксикоза 50-55
2.2.3. Методы оценки качества жизни 56-62
2.3. Статистическая обработка данных 63
Глава 3. Результаты собственных исследований 64-104
3.1. Клинико-патогенетическое значение патологии гепато-билиарной системы и синдрома эндогенной интоксикации при псориазе 64-71
3.2. Психологические аспекты особенностей личностных характеристик и КЖ у больных псориазом 72-84
3.3. Клинико-метаболическая эффективность адеметионина у больных псориазом с патологией органов гепато-билиарной системы 85-94
3.4. Особенности влияния адеметионина на оценку качества жизни по данным специализированного дерматологического опросника больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы 95-104
Заключение 105-111
Выводы 112
Практические рекомендации 113
Список литературы 114-143
Приложения 144-151
- Современные представления об этиопатогенетических особенностях псориаза и роль состояния ГБС в прогрессировании болезни
- Клинико-патогенетическое значение механизмов эндогенной интоксикации у больных псориазом с патологией ГБС
- Клиническая характеристика больных псориазом
- Клинико-патогенетическое значение патологии гепато-билиарной системы и синдрома эндогенной интоксикации при псориазе
Введение к работе
Актуальность работы
Псориаз - хронический рецидивирующий эритематосквамозный дерматоз мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов (64-72%), характеризующийся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, изменениями в различных органах и системах [Мордовцев В.Н., Мушет Г.В., Альбанова В.И., 1991].
Не смотря на огромное внимание, уделяющееся изучению этиологии и патогенеза этого заболевания в мире, ни одна из существующих гипотез не является общепризнанной. Псориаз остаётся самым распространённым дерматозом в структуре болезней кожи и подкожной клетчатки, им страдает 1-3 % населения планеты.
Частота встречаемости этого дерматоза варьирует в популяциях от 0,1 до 10% [Довжанский СИ., Утц СР., 1992; Мордовцев В.Н., Мушет Г.В., Альбанова В.И., 1991; Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н., 1989; ЗлатковН.Б., 1984].
Научный и практический интерес постоянного изучения дерматоза обусловлен ежегодным ростом заболеваемости в различных возрастно-половых популяциях, преобладанием тяжёлых, инвалидизирующих форм даже в молодом, трудоспособном возрасте, нарушающих, в том числе, и психический статус больных, а также резистентных к терапии форм.
В настоящее время в многочисленных работах псориаз трактуется как псориатическая болезнь. Этот термин наиболее полно отражает процесс, происходящий с пациентом, больным псориазом, так как кожные проявления являются лишь небольшой частью «айсберга», поразившего организм болезнью. Это и функциональные нарушения, а зачастую морфологические изменения функции внутренних органов, нервной системы, обмена веществ,
патология суставов, другие системные нарушения. Всё это побуждает к поиску новых методов терапии с учётом того, что процесс, происходящий в коже, отражает процессы, происходящие во всём организме.
Большое внимание в изучении патогенеза псориаза уделяется роли наследственности (64-72%), инфекционно-аллергическим факторам и иммунным нарушениям, так же не раскрывающим в полной мере особенностей механизма этого заболевания.
Средовые факторы (28-36%) - разнообразные проявления нервно-психического стресса, всё более напряжённый ритм жизни, загрязнение окружающей среды, травматизм, увеличение паразитарных заболеваний, иммунный дисбаланс - провоцируют появление или обострение псориатического процесса [Мордовцев В.Н., Мушет Г.В., Альбанова В.И., 1991; Baadsgaard О., Fisher G., 1990].
Ведущая роль в патогенезе псориатической болезни принадлежит генетически обусловленному нарушению кератинизации, вызванному гиперпролиферацией и нарушением дифференцировки кератиноцитов. Запуск процесса, прежде всего, связан с изменениями кислородного режима кожи гипоксического характера и в условиях низкого окислительно-восстановительного потенциала ткани (недостаточная активность ферментов цикла Кребса, увеличение активности 6-глюкозо-фосфат-дегидрогеназы и ключевого фермента пентозо-фосфатного пути — глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы). Изменение клеточного метаболизма эпидермоцитов, ведущее к их патологической пролиферации, по-видимому, является следственным фактором и конечным результатом в длинной цепи нарушений, причина которых заложена в глубинно-органных структурах с рецепцией метаболитов в коже.
Ряд работ отечественных и зарубежных авторов посвящен изучению различных видов метаболизма при псориатической болезни.
Чёткой трактовки происходящих метаболических сдвигов в определённых органах с их приложением на кожную динамику патологического процесса в литературе нет.
Имеются литературные данные, указывающие на определённое значение выявленных углеводных нарушений в патогенезе болезни, наличие сдвигов в липидном и желчно-кислотном обменах, что давало основание рассматривать псориаз, как своеобразный липоидоз кожи, или «холестериновый диатез».
Нарушения липидного обмена сложны и многообразны. Остаётся ряд невыясненных вопросов, относящихся к действенному лечению, сущности патоморфоза и связи метаболизма активных биохимических веществ с патогенезом псориаза. Отмечена и активно изучается роль фосф о липидного обмена при псориазе [Довжанский СИ., Утц СР., 1992; Мордовцев В.Н., МушетГ.В.,АльбановаВ.И., 1991].
При псориатической болезни, как при системной патологии, ряд авторов находят изменения функционального состояния внутренних органов, в том числе органов гепато-билиарной системы [Довжанский СИ., Утц СР., 1992]. Патология органов гепато-билиарной системы зарегистрирована у 42-71% пациентов [Довжанский СИ., Утц СР., 1992; Мордовцев В.Н., Мушет Г.В.,. Альбанова В.И., 1991; Златков Н.Б., 1984].
Данные комплексного исследования функционального состояния печени больных псориазом характеризуют нарушение синтетической функции печени, повышение проницаемости мембран гепатоцитов, дисбаланс желчных кислот желчи и сыворотки крови, коррелирующих с тяжестью течения процесса до 50% больных [Филимонкова Н.Н., 1992]. Остаётся неясным, являются ли органные нарушения первичными или они являются следствием патологического процесса.
Исследования ферментативной активности аланин-аминотрансферазы,
аспартат-аминотрансферазы, гамма-глутамин-транспептидазы, лактат-
дегидрогеназы и др., монооксигеназной системы доказывают на их изменение при различных клинических формах дерматоза.
Поэтому для клиницистов имеет большое значение найти оптимальные методы обследования больных псориатической болезнью, позволяющие объективно контролировать функциональное состояние органов, их малейшие изменения, которые могут влиять на течение и прогноз кожного процесса.
В связи с этим определённый научный интерес представило изучение функционального состояния гепато-билиарной системы у больных псориазом комплексными методами и влияние патологии на формирование эндогенной интоксикации. Эндотоксикоз - это один из главных составляющих воспалительно-деструктивного патологического процесса в организме, при этом изучение проявлений и стадий этого синдрома при псориазе не проводились.
Кроме того, малоизученным остаётся вопрос влияния тяжести кожного процесса у больных с патологией гепато-билиарной системы на качество жизни (КЖ) пациента, т.е. способность человека функционировать в обществе соответственно своему положению и получать удовольствие от жизни. КЖ — поддающийся математической обработке показатель степени субъективного отношения пациента к различным сферам своей жизнедеятельности, которые значительно изменяются под влиянием болезни.
Цель работы:
Оценить клинико-метаболическую эффективность адеметионина (гептрал, ф. Эббот) в комплексном лечении больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы.
Задачи исполнения работы:
1. Изучить особенности состояния гепато-билиарной системы у больных псориазом в зависимости от пола, возраста, тяжести, сроков течения болезни.
Выявить особенности проявления эндотоксикоза у больных псориазом с патологией органов гепато-билиарной системы.
Проанализировать влияние патологии органов гепато-билиарной системы и эндотоксикоза на тяжесть течения псориатической болезни.
Изучить особенности КЖ у больных псориатической болезнью с патологией гепато-билиарной системы.
Оценить эффективность адеметионина в комплексной терапии больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы.
Научная новизна
Впервые изучены проявления синдрома эндогенной интоксикации и состояния в системе «прооксиданты - антиоксиданты» у больных псориазом с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы. Показано, что синдром эндогенной интоксикации у больных псориазом с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы проявляется избыточным накоплением веществ низкой и средней молекулярной массы в плазме и моче, что свидетельствует о латентной фазе эндотоксикоза. Выявлена активация процессов пероксидации липидов, характеризующихся повышенным содержанием в плазме крови малонового диальдегида на фоне снижения уровня а - токоферола.
Получены новые данные об особенностях личностных дезадаптации у больных псориазом, характеризующихся жестокостью, консерватизмом, контролируемостью, реактивной уравновешенностью. Выявлено низкое качество жизни, обусловленное влиянием психо-эмоциональных аспектов. Показано, что нарушение качества жизни нарастает с возрастом больных, длительностью и степенью выраженности патологического процесса.
Впервые изучена клинико-метаболическая эффективность адеметионина в комплексной терапии больных псориазом с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы. Отмечен дезинтоксикационный и антиоксидантный эффект адеметионина в комплексной терапии больных псориазом с
10 сопутствующей патологией гепато-билиарной системы. Получены новые сведения о положительном влиянии адеметионина в комплексной терапии больных псориазом с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы на динамику индекса PASI и параметры качества жизни данной категории больных.
Практическая значимость
Разработаны дополнительные критерии оценки тяжести патологического процесса и эффективности терапии больных псориазом с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы с использованием индикаторов выраженности синдрома эндогенной интоксикации и активности процессов пероксидации. Обоснована эффективность изучения личностных особенностей и качества жизни при псориазе с патологией гепато-билиарной системы с применением 16-PF, MOS SF-36 опросников, специализированного дерматологического опросника. Для практического применения разработаны рекомендации по комплексному лечению больных псориазом с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы. Доказана безопасность и клинико-метаболическая эффективность применения адеметионина в комплексном лечении данной категории больных.
Основные положения, выносимые на защиту
При псориазе с сопутствующей патологией гепато-билиарной системы выявлено наличие латентной фазы синдрома эндогенной интоксикации на фоне активации процессов пероксидации липидов.
Для больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы характерно низкое качество жизни и личностные дезадаптации, выраженность которых нарастает с возрастом больных, длительностью и степенью выраженности заболевания.
3. Использование в комплексной терапии больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы адеметионина (Гептрал, ф. Эббот) в дозе 800 мг в сутки в течение 15 дней оказывает выраженный клинический эффект, сопровождается достоверным улучшением показателей синдрома эндогенной интоксикации и активацией процессов пероксидации липидов, значимо улучшает качество жизни данной категории больных.
Современные представления об этиопатогенетических особенностях псориаза и роль состояния ГБС в прогрессировании болезни
Большинство ученых придерживается мнения о том, что развитие патологических процессов при псориазе не ограничивается поражением только кожи, а приводит к нарушениям функции различных органов и систем организма [Игошин Ю. М., 1980; Беляев Г. М., 1984; Волошин Р. Н., 1985; Мушет Г. В., 1987; Шарапова Г. Я., Короткий Н. Г., Молоденков М. Н., 1989; Довжанский С. И., Утц С. Р., 1992; Скрипкин Ю. К., 1995; Мордовцев В. Н., 1999; Eds Н. Н., Roenigk Н. L, 1991; Christophers Е., 1997; Naldi L., 2000; и др.].
Эпидемиологические исследования проблемы псориаза четко продемонстрировали значимость генетического компонента в развитии заболевания [Довжанский С. И., Утц С. Р., 1992; Мордовцев В. Н., 1977, 1999; Мошкалов А. В., Имянитов Е. Н., 1995; Elder J. Т., Tavakkol А., 1990; Barker J. N., 1997, 1998; Enerback С, Matinsson Т. et al., 1997; Mallon E. et al., 1997; Traupe H., 1997]. Псориаз является высоконаследуемым (коэффициент наследования от 64-72% до 91%) заболеванием [Мордовцев В.Н.,Мушет Г.В., Альбанова В.И., 1991; Elder J.T., Hammerberg С, et al., 1993]. Не исключено, что наследуется только предрасположенность к заболеванию [Ortonne J.P., 1996].
Остается неясным первичное звено патологии, которое в последнее время часто связывают с нарушениями дифференцировки лимфоцитов периферической крови, способных, в свою очередь, трансформировать кератиноциты, инфильтрируясь в кожу или инфильтрируя ее ростковыми факторами и/или иммуномодуляторами [Schon М.Р., Detmar М., 1997; Valdimarsson Н., Sigmundsdottir Н., Jonsdottir I., 1997; Wrone-Smith Т., Nickoloff BJ.,1996]. Ряд исследователей при анализе генетических аспектов патогенеза псориаза и предрасположенности к этой болезни путем исследования аномальных проявлений генетического аппарата человека при псориазе на уровне белковых продуктов генов ЛПК, выявили, что содержание белков 53К/Н2А в лейкоцитах крови является индикатором наличия в геноме у сибсов пробандов с псориазом нарушения, которое отвечает за наследственную предрасположенность к псориазу, что доказывает генетическую природу псориаза. [Папонов В.Д., Сунцова И.Г., Байдакова Г.В., Мордовцев В.Н., 2002].
Если болен один из родителей, риск псориаза у ребенка составляет 8%; если псориазом страдают отец и мать - 41%. Тип наследования, вероятно, является полигенным. У больных часто обнаруживают HLA класса I: HLA-B13, HLA-B17, HLA-Bw57, HLA-Cw6 [Федоров С. М., 2001].
В сосудах кожи больных псориазом и их кровных родственников обнаружены однотипные ультраструктурные патологические изменения, появляющиеся задолго до клинических проявлений заболевания [Левин М.М., Чернышев И.С., Шубик В.М., и др., 1995; Палий В.П. 1994].
Первоначальный фактор, включающий цепь патологических изменений в коже остается гипотетическим, и по этой причине малоизвестны характер и механизм их действия на организм, а также механизм начальных этапов заболевания, однако его действие может проявляться у определенной категории лиц, имеющих генетическую предрасположенность [Константинова Н. В., 1995].
Доказано, что псориатическая болезнь развивается по двум типам: тип 1 - это пациенты с ранним проявлением заболевания (пик 16 и 21 год). Для них характерны большая площадь поражения, торпидность течения и частота рецидивов в течение заболевания; тип 2 представляют пациенты с поздним проявлением (пик в пятом десятке). В типе 1 чётко прослеживается ассоциация с наследственностью (44%) и частота аллелей HLA составляет: Cw6 - 85%; DR7 - 70%, тогда как при типе 2 связь с наследственностью составляет 1%, а частота аллелей: Cw6 - 14%; DR7 -30%. Мутации в гене CDSN, кодирующем один из белков кожи, приводят к накоплению в клетках кожи патологических белков, гибели клеток и развитию хронической воспалительной реакции. При обоих типах течения псориаза наблюдаются биохимические изменения в крови и бляшках.
Большинство авторов приходят к выводу о том, что псориаз -хроническое заболевание кожи, в котором Т-лимфоциты играют наиболее важную роль [Ляпон А. О., 1982; Мордовцев В. Н., Новикова 3. И., Альбанова В. И., 1984; Машкиллейсон А. Л., Рубине А. Я. и др., 1987; Мордовцев В. Н., Мушет Г. В., Альбанова В. И., 1991; Barna М. et al., 1994; Bour Н. et al., 1994; Baadsgaard О., 1997; Barker J. N., 1998; Bay M. L., 1998; Goebeler M. et al., 1998; Nielsen M. B. et al., 1998; Ockenfels H. M., 1998; Mahmoud F. et al., 1999; и др.]. Имеются публикации, отмечающие связь иммунных нарушений с клиническими проявлениями заболевания. Так, А. Л. Машкиллейсон, А. Я. Рубине, X. М. Векслер [1987], выявили не только дефицит Т-лимфоцитов, но и функциональные нарушения в Т-системе лимфоцитов, которые соответствуют степени выраженности патологического процесса.
Подобного мнения придерживаются J. N. Barker [1998], М. Goebeler, А. Toksoy et al. [1998], Mahmoud F., Abul H., al-Seleh Q. [1999], доказывая своими исследованиями, что активированные Т-клетки кожи, стимулируют развитие клинических проявлений псориаза через продукцию цитокинов.
При исследовании содержания Т-хелперов и Т-супрессоров с использованием моноклональных антител CD4 и CD8 у больных псориазом обнаружено снижение соотношения CD4+/CD8+, что коррелировало с тяжестью клинического течения заболевания, определяя, по мнению авторов «псориатический фенотип» пациента [Austin L. М. et al., 1998].
Одним из основных патогенетических звеньев в иммунных изменениях является девиация цитокинового профиля по пути Thl-типа, при этом наряду с повышением уровня II-1-а, 2, 6, 7, 8, IF-y ведущую роль играет повышение уровня фактора некроза опухоли - а (ФНО-а) [Mahmoud F., Abul Н., Morgan G. etal. 1999].
Наряду с изучением количественной и функциональной характеристик иммунокомпетентных клеток большое внимание отечественные и зарубежные авторы уделяли роли нейтрофильных гранулоцитов в патогенезе псориаза [Довжанский С. И., Утц С. Р., 1992; Мордовцев В. Н.5 Мушет Г. В., Альбанова В. И., 1991; Рубине А. Я., 1987; Biasi D., Carletto A. et al., 1998; Fraki J., Jakoi L. et al., 1983; Langner A., Chorzelski T. et al., 1983; Pisani M., Ruocco V. et al., 1983; TigalonovaM., Glinski W. et al., 1983].
Активированные моноциты периферической крови у больных псориазом, по мнению М. Zheng и U. Mrowietz [1997], Y. Okubo et al. [1998] способны инициировать и/или усиливать псориатические кожные проявления.
Морфологической основой псориаза является нарушение (ускорение) деления клеток эпидермиса [Мордовцев В.Н., Старков И.В. и др., 1987]. Исследования митотическои активности клеток в очагах поражения свидетельствуют о достоверном увеличении числа метафаз, метафазно-профазного индекса и числа патологических форм митоза [Досычев Е.А., Кетлинский С.А., Третьякова Н.Н., 1981; Шахтмейстер И.Я., Казанцева И.А., Каламкарян А.А. и др., 1980].
Клинико-патогенетическое значение механизмов эндогенной интоксикации у больных псориазом с патологией ГБС
В последние годы исследованию синдрома эндогенной интоксикации (ЭИ) отводится важная роль. Доказано, что эндотоксемия развивается при всех патологических состояниях, связанных с повышенным катаболизмом или блокадой детоксикационных систем организма.
Эндотоксикоз - это один из главных составляющих воспалительно-деструктивного патологического процесса в организме. Эндогенная интоксикация представляет собой синдром, характеризующийся накоплением в тканях и биологических жидкостях организма избытка продуктов нормального или извращённого обмена веществ или клеточного реагирования - эндогенных токсических субстанций.
В последние годы в иностранной литературе достаточно широкое распространение получила оригинальная концепция сущности синдрома ЭИ: возникновение системного (генерализованного) воспаления (systemic inflammatory response syndrome - SIRS), к которому могут привести такие различные патологические процессы, как тканевая деструкция и выраженная гипоксия тканей, хроническое отравление [Bone R.S.,1995].
Можно, условно выделить несколько механизмов эндогенной интоксикации включающих в себя: избыточную продукцию эндогенных токсических продуктов, резорбцию токсических веществ, накопление продуктов перекисного окисления липидов и других медиаторов воспаления, прежде всего фактора некроза опухолей, транслокацию продуктов жизнедеятельности микроорганизмов и самих тел микробов, с последующими аутоиммунными процессами. Нарушение выделения эндогенных токсических продуктов из организма естественными органами детоксикации [Карпищенко А.И., 1997; Дьяченко П.К., Желваков Н.М., 1987; Малахова М.Я., 1995; Оболенский СВ., Малахова М.Я., Ершов А.Л., 1991]. Накопление токсических продуктов в органах и тканях локально, в первичном патологическом очаге с гиперэргической воспалительной реакцией соответствует первой фазе эндотоксикоза. Для второй фазы эндотоксикоза характерна токсемия. Третья (терминальная) фаза эндотоксикоза характеризуется клиническими проявлениями синдрома полиорганной недостаточности в результате повреждения эфферентных органов и систем [Карпищенко А.И., 1997].
Сделана попытка сформулировать само понятие субстрат эндогенной интоксикации, так как именно от того, какой смысл вкладывается в это понятие, зависит подбор методов, лежащих в основе её идентификации [Малахова М.Я., 1994].
В ряде работ было показано, что для многих видов патологий характерно нарушение функционирования протеазной и антипротеазной систем, в результате активации протеолиза происходит накопление большого количества продуктов деградации белков с молекулярной массой 300 - 5000 дальтон (Д). В современной отечественной литературе класс среднемолекулярных продуктов протеолиза именуют как молекулы средней массы (МСМ). Химический состав МСМ неоднороден и объединяет гетерогенную группу веществ. Он включает пептиды, гликопептиды, нуклеопептиды, эндорфины, аминосахара, полиамины, многоатомные спирты, некоторые гуморальные регуляторы - инсулин, глюкагон, некоторые витамины, нуклеотиды, олигосахариды, производные глюкуроновых кислот, биологически активные вещества, которые сами могут оказывать повреждающее и токсическое воздействие на мембраны клеток, увеличивать проницаемость сосудов, вызывать тканевую гипоксию [Оболенский СВ., Малахова М.Я., Ершов А.Л., 1991].
Существенная особенность МСМ заключается в их отчётливо выраженной биологической активности. Накопление МСМ не только является маркёром эндоинтоксикации, в дальнейшем они усугубляют течение патологического процесса, приобретая роль вторичных токсинов, оказывая влияние на жизнедеятельность всех систем и органов [Карякина Е.В., Белова СВ., 2004].
К настоящему времени достаточно подробно изучено биологическое действие МСМ. Многие из них обладают нейротоксической активностью, угнетают процессы биосинтеза белка, способны подавлять активность ряда ферментов, разобщают процессы окисления и фосфорилирования, нарушают механизмы регуляции синтеза адениловых нуклеотидов, изменяют транспорт ионов через мембраны, эритропоэз, фагоцитоз, микроциркуляцию, лимфодинамику, вызывают состояние вторичной иммунодепрессии. МСМ способны соединяться и блокировать рецепторы любой клетки, неадекватно влиять на её метаболизм и функции. Эти вещества могут взаимодействовать с компонентами систем гомеостаза. МСМ могут проникать через плацентарный барьер. Токсическое влияние могут оказывать накапливающиеся в нефизиологических концентрациях промежуточные и конечные продукты нормального и нарушенного обмена. В ряде работ показана антиоксидантная роль МСМ. Недоокисленные продукты метаболизма нарушают целостность клеток хозяина. В кровь выходят функционально «закрытые» антигены и в организме начинается наработка против них аутоантител, которые являются факторами формирования эндогенных патогенов, аутоиммунных комплексов [Карякина Е.В., Белова СВ., 2004; Копытова Т.В., Боровков Н.Н., Четверкина О.В., 1991; Нагоев Б.С, Габрилович М.И., 2000].
Появление среднемолекулярных соединений, способных вызвать токсическое воздействие, накапливающихся в организме практически при всех болезненных состояниях, носит универсальный характер и является метаболическим ответом организма на любой агрессивный фактор [Малахова М.Я., Оболенский СВ., Соломенников А.В. и др., 1989].
Факт появления веществ с токсическими свойствами в крови даже при минимальной возможности их экзогенного поступления, делает очевидным предположение об их метаболическом происхождении. Продукты обмена, вовремя удаляемые при сохранных метаболических процессах, по-видимому, могут стать причиной интоксикации либо в том случае, когда образование их в значительной степени увеличено, либо тогда, когда элиминация их из кровотока недостаточна, либо те и другие механизмы действуют одновременно.
Дальнейшие исследования позволили разделить МСМ на вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) - вещества в основном, небелковой природы и олигопептиды (ОП) - пептиды с малой молекулярной массой не более 10 кДа [Малахова М.Я., 1994; Малахова М.Я., 1995].
ОП состоят, по крайней мере, из двух пулов: регуляторные (РП) и нерегуляторные (НП) пептиды. РП - гормоны, играющие важную роль в процессе жизнедеятельности: в обеспечении гомеостаза и патогенезе различных заболеваний. Среди них выявлены нейротензины, нейрокинины, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, соматомедин, эндорфины, энкефалины и другие биологически активные вещества. Концентрация РП в норме невелика и строго контролируется организмом [Малахова М.Я., 1994].
Регуляторные пептиды (РП) в организме образуются в клетках APUD -системы и действуют как нейротрансмиттеры, нейромодуляторы, участвуют в формировании адаптационных реакций и регуляции процессов жизнедеятельности.
Нерегуляторные пептиды (НП) — продукты протеолитической деградации плазменных и тканевых белков, поступившие в кровь в результате аутолиза, ишемии, гипоксии органов, процессов протеолиза, т.е. пептиды с нерегулируемым уровнем в плазме крови, с непредсказуемыми свойствами, зачастую токсическими.
Клиническая характеристика больных псориазом
В настоящей работе обобщены результаты обследования и клинического наблюдения больных псориазом с патологией органов гепато-билиарной системы. Клинической базой явилось стационарное отделение ГЛПУ ТО «Областной кожно-венерологический диспансер» г. Тюмени (главный врач к.м.н. Стрельников А.П.). Лабораторные исследования выполнялись в Центральной научно-исследовательской лаборатории Тюменской государственной медицинской академии (ректор д.м.н., профессор Э.А. Кашуба). Отбор больных осуществлялся при помощи разработанной нами «Карты первичного обследования больного псориазом» (см. Приложение 1). Критерии отбора пациентов: 1. Критерии включения: больные псориазом с патологией гепатобилиарной системы (жировая дистрофия печени, хронический гепатит, хронический панкреатит, хронический холецистит, хронический холангит, дискинезии желчевыводящих путей) 2. Критерии исключения: беременность и период лактации у женщин лица моложе 18 лет псориатическая эритродермия артропатический псориаз больные псориазом и билиарной недостаточностью, связанной с нарушением энергопатической циркуляции желчных кислот (дисбактериозы, мальабсорбция, болезнь Крона, резекция кишечника и кишечные свищи, неспецифический язвенный колит, синдром раздражённой толстой кишки, билиарные свищи), новообразованиями, острой патологией органов гепато-билиарной системы больные псориазом с поражением органов гепато-билиарной системы и внутренних органов инфекционно-аллергического генеза (глистные инвазии, вирусные гепатиты, бронхиальная астма, системные заболевания)
Таким образом, группу исследования составили 100 больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы, из них 65 мужчин (65%), 35 женщин (35%). Наибольший удельный вес составили больные в возрасте 30-39 лет - 39 человек (39%), давностью заболевания более 10 лет - 47 больных (47%), с частотой рецидивов 3 раза в год - 40 человек (40%), смешанной формой псориаза (с обострениями независимо от времени года) - 64 человека (64%).
При изучении клинических особенностей больных с диагнозом: «Распространенный вульгарный псориаз, прогрессивная стадия» использованы следующие диагностические критерии: наличие типичных высыпаний состоящих из папулезных или бляшечных элементов, четко отграниченных от здоровой кожи, розовато-красного или насыщенно-красного цвета, покрытых рыхлыми чешуйками серебристо-белого цвета. появление новых элементов, периферический рост элементов (яркий венчик эритемы). наличие, при поскабливании элементов последовательной псориатической триады феноменов («стеаринового пятна», «терминальной пленки», «точечного кровотечения»). возникновение изоморфной реакции «Кёбнера» в ответ на травматизацию кожного покрова. при распространенности кожного поражения до 24% площади тела процесс считался ограниченным, свыше 24% - распространенным (метод Вилявина В. Д.). Площадь поражения определялась «правилом девяток». оценивали степень тяжести псориатического процесса, выражаемую международным индексом PASI - Psoriasis Area and Severity Index I индекс оценки степени тяжести псориаза, определяемым по формуле с использованием стандартизированной бальной системы оценки основных клинических симптомов, вычисляемым с учетом размера пораженного участка, выраженности гиперемии, инфильтрации и шелушения [Федоров С. М., 2001] (см. табл. 3).
Всем больным проводилось клинико-лабораторное обследование до и после лечения, включающее осмотр, сбор анамнестических данных, исследование общих анализов крови, мочи, биохимических анализов крови (билирубин: общий, прямой; ACT; АЛТ; щелочная фосфатаза; амилаза; глюкоза; общий белок; белковые фракции: а, Ь, у; альбумин; коагулограмма: ПТИ, фибриноген, АЧТВ; холестерин; серомукоид; СРБ; ревмафактор; мочевина; креатинин; остаточный азот), ультразвуковое исследование органов гепато-билиарной системы.
Хемилюминесцентным методом проведены исследования продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) - малонового диальдегида (МДА, ТБК-продукты) в плазме и показателей антиоксидантной системы - а - токоферола (ТФ, витамин Е). Содержание продуктов ПОЛ в контрольной группе: МДА -2,59 ± 0,8; ТФ- 18,5 ±0,72.
Для диагностики эндогенной интоксикации традиционно используют два подхода - клинический и лабораторный, которые дополняют друг друга. На основании клинической картины выделяют три степени тяжести эндотоксикоза.
Критериями для определения степени эндотоксикоза являются выраженность степени нарушения гемодинамики, функций центральной нервной системы, наличие дыхательной недостаточности, снижение диуреза, рефрактерность к проводимой терапии, наличие признаков полиорганной недостаточности [Дьяченко П.К., Желваков Н.М., 1987; Оболенский СВ., Малахова М.Я., 1991]. Жалобы клинических проявлений эндогенной интоксикации малоспецифичны и характеризуются общей слабостью, чувством разбитости, нарушениями сна и аппетита, мышечными и головными болями [Ларионова В.Б.,1990; Николайчик В.В., Моин В.М., Кирковский В.В. и др., 1991].
Таким образом, клиническая оценка субъективна, мало доказательна в ранней диагностике, что затрудняет своевременное лечение, мало информативна для выбора и способа эффективной терапии [Оболенский СВ., Малахова М.Я., Ершов А.Л.,1991]. Основное значение для диагностики эндотоксикоза придаётся лабораторным исследованиям. Все имеющиеся лабораторные методы регистрации эндогенной интоксикации можно разделить условно на три группы: специфические методы, условно-специфические и неспецифические.
К специфическим методам можно отнести различные тесты, проводимые на животных, с целью выявления токсичности биологической среды. Специфическая диагностика рассчитана не только на качественную, но и количественную оценку токсина.
К условно-специфическим тестам относят морфологические методы, которые также могут характеризовать интоксикацию в организме, так как форменные элементы, находясь в токсической среде обитания, претерпевают изменения, которые можно обнаружить в мазке. Анализ мазков-отпечатков лейкоцитов по стадиям их деструктивных изменений выявляет токсемию на 1-2 сутки ранее, чем клинические и биохимические проявления эндотоксикоза [Шашков Б.В., Белоцерковская Э.А., Скобло И.И. и др., 1982; Белоцерковская Э.А., Штейн Г.И., Зеличенок Г.И. и др., 1984]. В мазках отпечатков отчётливо определяется вне - и внутриклеточная микрофлора, что даёт возможность судить о природе патологического процесса и функциональной полноценности лейкоцитов. Тест рімеет клиническое значение для определения момента проведения интенсивных детоксикационных мероприятий, которые следует начать при появлении фрагментации ядер лейкоцитов [Шашков Б.В., Белоцерковская Э.А., Скобло И.И. и др., 1982; Белоцерковская Э.А., Штейн Г.И., Зеличенок Г.И. и др., 1984].
Неспецифические методы являются интегральными показателями токсичности той или иной среды организма без учёта этиологических и нозологических особенностей заболевания [Оболенский СВ., Малахова М.Я., Ершов А.Л., 1991].
Клинико-патогенетическое значение патологии гепато-билиарной системы и синдрома эндогенной интоксикации при псориазе
При обследовании состояния гепато-билиарной системы (ГБС) методом ультразвукового исследования выявлены следующие особенности: патологические состояния ГБС, выявленные у больных псориазом -жировая дистрофия печени, хронический гепатит, хронический панкреатит, хронический холецистит, хронический холангит, дискинезии желчевыводящих путей во всех случаях были вне обострения; в группе больных псориазом (п = 100) в 65% выявлена сочетанная патология ГБС, в 7% имелась изолированная патология в виде жировой дистрофии печени (ЖДП), в 8% случаев больных выявлен хронический холецистит, в 20% случаев - дискинезия желчевыводящих путей (ДЖВП); биохимические показатели крови не выявили каких-либо особенностей, не превышали критических значений принятых норм.
Величина индекса PASI В исследовательской группе (n = 100) индекс PASI варьировал от 1,6 до 40,9 баллов (М ± т 15,54 ± 1,74); у 65 больных (65%), процесс имел распространённый характер.
Выявлены статистически достоверные различия величины индекса PASI при изолированной и сочетанной патологии ГБС у больных псориазом. У 65 больных псориазом с сочетанной патологией органов гепато-билиарной системы (65%) индекс PASI составил 24,5 ± 1,05 балла, в группе больных с изолированным поражением гепато-билиарной системы (жировая дистрофия печени, хронический холецистит, дискинезия желчевыводящих путей), которые составили 35 человек (35%), индекс PASI составил 6,6 ± 1,11 баллов (см. рис. 2). 6,6 24,5 изолированное заболевание сочетанная патология гепато гепато-билиарной системы билиарной системы Рис. 3. Показатель индекса PASI (в баллах) в группах больных с изолированной и сочетанной патологией органов гепато-билиарной системы. Статистическая достоверность при сравнении групп р 0,05 Особенности эндотоксикоза у больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы В табл. 9, рис. 3 отражены показатели содержания МДА и ТФ в исследовательской группе (М + т, ммоль/л), при этом, можно отметить значительное усиление активности ПОЛ (содержание МДА в плазме в группе больных выше нормы в 2,9 раза, р 0,05) и снижение показателей АОС (содержание ТФ ниже нормы в 1,8 раз, р 0,05). Таблица 9 Содержание малонового диальдегида и а - токоферола у больных псориазом с патологией гпато-билиарной системы Показатель Контрольная группа Больные псориазом МДА, ммоль/л 2,59±0,8 7, 65±1,93 ТФ, ммоль/л 18,5±0,72 10,00±2,73 Примечание. МДА - малоновый диальдегид; ТФ - а - токоферол; -достоверность различий с контрольной группой, р 0,05. МДА ТФ контрольная группа а больные псориазом
В табл. 10 представлены сравнительные данные спектрального анализа ВНСММ в плазме, эритроцитах и моче в контрольной группе и у больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы. Как видно из представленных данных, содержание ВНСММ на соответствующих длинах волн у больных псориазом в плазме и моче выше, чем в контрольной группе и у мужчин, и у женщин. Содержание ВНСММ по данным спектрального анализа в плазме у мужчин достоверно выше, чем у женщин (на соответствующих длинах волн р 0,05). Кроме того, результаты спектрального анализа экстрактов плазмы и эритроцитов больных псориазом с патологией гепато-билиарной системы свидетельствуют о том, что на фоне эндотоксикоза происходит перераспределение ВНСММ между плазмой и эритроцитами (за счёт изменения эритроцитарной мембраны, гликокаликса эритроцитов), и постепенное накопление ВНСММ в эритроцитах, в большей степени у мужчин (р 0,05).
Плазма(спектральный анализ, у.е.) Е242 0,103±0,013 0,14±0,010 ; 0,018±0,001 0,13±0,009 ; Е254 0,139±0,012 0,20±0,02 ; 0,145±0,014 0,16±0,02 ; Е282 0,271±0,029 0,28±0,018 ; 0,225±0,021 0,25±0,01 ; Эритороциты (спектральный анализ, у.е.) Е242 0,342±0,042 0,19±0,021 0,340±0,027 0,18±0,016 Е254 0,845±0,089 0,87±0,02 ; 0,880±0,0бЗ 0,70±0,038 ; Е282 0,294±0,021 0,28±0,02 ; 0,275±0,020 0,25±0,008 ; Моча(спектральный анализ, у.е.) Е236 0,653±0,042 0,70±0,016 ; 0,654±0,058 0,58±0,06 ; Е254 0,439±0,049 0,52±0,031 ; 0,513±0,043 0,44±0,05 ; Е282 0,515±0,054 0,60±0,022 ; 0,567±0,062 0,52±0,062 ; Примечание. Статистическая достоверность различий (р 0,05) при сравнении показателей: - с контрольной группой; - между группами по полу.
Анализируя уровень общего пула ВНСММ в плазме, эритроцитах, моче у больных псориазом на фоне патологии ГБС (см. табл. 11), можно отметить повышенное содержание ВНСММ в плазме (у мужчин содержание ВНСММ 24,8 ± 0,40, р = 0,00012; у женщин 21,6 ± 0,39, р = 0,00034).
Содержание ВНСММ в плазме у мужчин достоверно выше, чем у женщин (р = 0,000041), выше и элиминация ВНСММ почками (у мужчин содержание ВНСММ в моче 72,8 ± 1,16; у женщин 61,6 ± 1,41, р = 0,000022), что характеризует более высокий метаболический потенциал у мужчин. Нами выявлена особенность развития эндотоксикоза у больных псориазом: на фоне достоверно повышенного содержания ВНСММ в плазме, содержание ВНСММ на эритроцитах достоверно снижено (р 0,05) и в группах по полу, и в целом в группе больных. По-видимому, на фоне хронического течения псориаза в сочетании с хронической патологией ГБС, происходит длительно умеренное воздействие эндотоксических компонентов с компенсаторным напряжением органов детоксикации.
Содержание ВНСММ (общий пул) в плазме, эритроцитах, моче у больных псориазом с патолгией ГБС Общий пулВНСММ,у.е. Мужчины Женщины Всего Контрольная группа Больные псориазом Контрольная группа Больные псориазом Контрольная группа Больные псориазом
Плазма 20,5±0,33 24,8±0,40 ; 15,52±0,42 21,6±0,39 ; 18,0±0,59 23,20±0,50 Эритроциты 59,24±0,56 53,б±0,49 ; 59,8±0,47 45,2±0,43 ; 59,52±0,61 49,4±0,60 Моча 64,28±1,93 72,8±1,16 ; 69,36±1,61 61,6±1,41 ; 66,82±1,87 67,2±2,01 Примечание. Статистическая достоверность различий (р 0,05) при сравнении показателей: - соответствующих параметров у мужчин, больных псориазом с контрольной группой и у женщин, больных псориазом с контрольной группой; — между группами по полу.
По данным, представленным в табл. 12, показано, что на фоне хронического течения псориаза растёт уровень продуктов катаболизма в плазме (Кпл и у мужчин и у женщин выше нормальных значений в группе больных псориазом с патологией ГБС, достоверность различий в группе мужчин в сравнении с контрольной группой р = 0,000003, в группе женщин р = 0,000001).
Необходимо отметить, что катаболический пул веществ (Кк%) в норме не должен превышать 10-15% от общего количества ВНСММ в плазме крови. Этот показатель является одним из самых информативных, и его значение коррелирует с клинической картиной выраженности эндогенной интоксикации. В табл. 12 показано, что катаболический пул веществ у больных псориазом с патологией ГБС составил у мужчин 16,4%, у женщин - 16,2%, что выше критического уровня. Это подчёркивает имеющееся напряжение работы органов детоксикации (печень и почки) и свидетельствует о латентной фазе эндотоксикоза.
С учётом показателя Кг (табл. 12), характеризующего состоятельность элиминации ВНСММ почками можно отметить, что процесс элиминации ВНСММ почками у больных псориазом с патологией ГБС находится в стадии компенсации.
Ко 20,5±2,3 24,86±2,911 20,0±2,40 21,60±2,40 Кк 2,90±0,30 4,07±0,077 2,91±0,320 3,49±0,355 Кк% 14,0% 16,4% 14,5% 16,2% Кил 0,61±0,06 0,71±0,078 0,43±0,047 0,70±0,074 к, 0,35±0,041 0,47±0,051 0,33±0,036 0,37±0,039 к2 0,76±0,075 0,95±0,П4 0,84±0,094 0,95±0,093 Примечание. Статистическая значимость различий (р 0,05) при сравнении соответствующих показателей по строкам: - больных псориазом с контрольной группой в группах по полу.
Несмотря на то, что общий пул ВНСММ на эритроцитах у больных псориазом ниже критических показателей на фоне увеличения ВНСММ в плазме, как показано в табл. 11, длительное (даже умеренное) воздействие токсических компонентов оказывает влияние на процессы перераспределения ВНСММ между белками плазмы и гликокаликсом эритроцитов, что качественно выражено коэффициентом Ki (см. табл. 12). Коэффициент Кь характеризующий перераспределение ВНСММ между плазмой и эритроцитами у больных псориазом с патологией ГПС, достоверно выше и мужчин (0,47 ± 0,051, р = 0,00017) и у женщин (0,37 ± 0,039, р = 0,00987) доказывает развитие эндотоксикоза у больных с хроническим течением болезни и может служить объективным показателем его ранней диагностики (до изменения концентрации мочи, а значит до состояния декомпенсации органов детоксикации).
Характеристика корреляционных взаимосвязей между выраженностью синдрома эндотоксикоза и клиническими проявлениями псориаза Категории ВНСММ PASI (индекс корреляции г) Плазма(спектральный анализ, у.е.) Е242 0,4226 Е254 0,3461 Е282 0,2502 Эритороциты (спектральный анализ, у.е.) Е242 0,7702 Е254 0,525 Е282 0,167 Моча(спектральный анализ, у.е.) Е236 0,2747 Е254 0,364 Е282 0,2877 Коэффициенты выраженности ЭТ Ко 0,417 Кк 0,4328 Кк% 0,352 Кил 0,3599 к, 0,0494 к2 0,0601 Примечание. - статистически значимые (р 0,05) коэффициенты корреляции, где Е 242, Е 254, Е 282 спектры длин волн, на которых регистрируются вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме, эритроцитах, моче; Ко, Кк, Кк%, Кпл, Кь К2 - коэффициенты, характеризующие механизм и стадии эндотоксикоза; PASI - индекс выраженности тяжести течения кожного процесса. Тяжесть течения псориатической болезни, выраженная индексом PASI у больных с патологией гепато-билиарной системы статистически достоверно коррелирует с показателями выраженности эндотоксикоза, определяемыми данными спектрального анализа и коэффициентами, характеризующими механизм и стадии эндотоксикоза (см. табл. 13).
Таким образом, у больных псориазом на фоне патологии гепато-билиарной системы, вследствие длительного умеренного токсического воздействия продуктов катаболизма, происходит накопление ВНСММ в плазме, постепенное перераспределение ВНСММ между плазмой и эритроцитами, нарастает нагрузка на органы детоксикации, при этом своевременное выявление эндотоксинов может служить объективным показателем активности и тяжести заболевания.
