Содержание к диссертации
Введение
1. Глава обзор литературы 11
1.1. Состояние печени при сахарном диабете 11
1.1.1. Физиологическая роль печени в регуляции гликемии 11
1.2. Патогенетический аспект поражения печени при сахарном диабете 12
1.1.3. Клинико-лабораторное состояние печени при сахарном диабете 13
1.1.4. Функциональное состояние печени при сахарном диабете 15
1.1.5. Патоморфологическое состояние печени при сд 16
1.1.6. Роль перекисного окисления липидов в патогенезе заболеваний печени 17
1.1.7. Проблема иммунных и аутоиммунных нарушений в патогенезе заболеваний печени 19
1.1.8. Резюме 21
1.2. Состояние желчевыводящеи системы при сахарном диабете 22
1.2.1. Клинико-функциональное состояние желчного пузыря при сахарном диабете 22
1.3. Биохимическое исследование желчи 26
1.3.1. Вопросы литогенности желчи при сахарном диабете 28
1.4. Роль желчных кислот в энтерогепатической системе 29
1.4.1. Опыт применения урсосана 30
2. Глава Клиническая характеристика больных и методы исследования 32
2.1. Общая характеристика обследованных больных
2.2. Методы исследования желчевыводящеи системы 41
2.2.1. Фракционное минутированное дуоденальное зондирование 41
2.2.2. Биохимическое исследование желчи 42
2.2.3. Индексы литогенности желчи 43
2.3. Методы исследования функционально морфологического состояния печени 44
2.3.1. Лабораторные биохимические методы исследования функции печени 44
2.3.2. Инструментальные методы исследования гепатобилиарной системы 46
2.3.3. Методы исследования морфологического состояния печени 47
2.3.4. Метод исследования перекисного окисления липидов 48
2.3.5. Методы исследования показателей клеточного и гуморального иммунитета 48
2.4. Оценка результатов исследования 49
3. Глава Функциональное состояние желчевыводящеи системы и биохимическое исследование желчи у больных сахарным диабетом 51
3.1. Результаты мину тированного хроматического дуоденального зондирования 51
3.2. Биохимическое исследование желчи 56
3.3. Инструментальные методы исследования в оценке состояния желчевыводящеи системы 64
4. Глава Клинико-функциональное и морфологическое состояние печени у больных сахарным диабетом 71
4.1. Функциональное состояние печени у больных сахарным диабетом 71
4.2. Состояние иммунной системы 75
4.3. Активность перекисного окисления липидов 77
4.4. Данные инструментальных методов диагностики состояния печени 78
4.5. Светомикроскопическое и ультраструктурное исследование биоптатов печени 80
4.6. Светомикроскопическое и ультраструктурное исследование скелетных мышц нижних конечностей 88
4.7. Ультраструктурный анализ микрососудов различной локализации 90
4.8. Резюме 94
5. Глава Результаты лечебной эффективности препарата урсодезоксихолиевой кислоты урсосана на функциональное состояние гепатобилиарнои системы у больных сахарным диабетом 95
5.1. Функциональное состояние желчевыводящей системы после курсового лечения урсосаном 97
5.2. Биохимический состав желчи после курсового лечения урсосаном 102
5.3. Функциональное состояние печени после курсового лечения урсосаном 105
5.4. Активность перекисного окисления липидов после курсового лечения урсосаном 107
5.5. Состояние иммунного статуса у больных сд после курсового лечения урсосаном 109
5.6 Клинико-лабораторная характеристика больных сд после курсового лечения урсосаном 110
Заключение 112
Выводы 125
Рекомендации для внедрения в практику 126
Литература
- Клинико-лабораторное состояние печени при сахарном диабете
- Фракционное минутированное дуоденальное зондирование
- Биохимическое исследование желчи
- Данные инструментальных методов диагностики состояния печени
Введение к работе
Актуальность проблемы
Сахарный диабет в начале нового тысячелетия продолжает оставаться чрезвычайно важной социальной и медицинской проблемой. В настоящее время число больных диабетом в мире превысило 170 млн. Число вновь заболевших СД, независимо от возраста, ежегодно увеличивается на 5-7% и каждые 15 лет удваивается [Дедов И.И., Фадеев В.В.,2002]. В России сахарным диабетом страдают около 8 млн. человек. ВОЗ объявила СД эпидемией среди неинфекционных заболеваний, он занимает третье место среди непосредственных причин смерти после сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. [Аме-тов А.С.,1998].
Сахарный диабет характеризуется исключительно ранней инвалидизаци-ей и высокой смертностью больных вследствие системного поражения сосудистого русла организма. Драматизм и актуальность проблемы определяются широкой распространенностью СД, высокой смертностью и ранней инвалидизаци-ей больных [Фадеев В.В., 1998, Касаткина Э.П., 1996, Балаболкин М.И., 2002, Дедов И.И., 2004].
Весомое место среди висцеральных поражений при СД занимают изменения органов пищеварения, встречающиеся с частотой от 30 до 83% [Геллер Л.И., 1982; Генес B.C., Генес С.Г., 1985; Рафальский Я.Д., 1986; Keshavarsian а., IberFX., 1987].
Эндокринная и пищеварительная системы в организме тесно взаимосвязаны. Физиологическая роль печени, поджелудочной железы и кишечника в регуляции гликемии и инсулинемии общеизвестна.
Целый ряд исследователей обращают внимание на частое поражение ге-патобилиарной системы у больных СД с развитием жирового гепатоза и атонии желчного пузыря [Генес B.C., Генес С.Г., 1985; Геллер Л.И. и соавт., 1993; Ка-новский И.М., Королева Т.В., 1993]. Остается малоизученным вопрос о лито-генности желчи у данной категории больных. Не в полной мере ясен патогенез поражения печени при СД. Инициация процессов перекисного окисления липи-дов приводит к формированию синдрома цитолиза, холестаза, хронизации поражения печени [Туркина СВ., 1999], а также гликозилированию белков, что ведет к развитию сосудистых осложнений, «ответственных» за тяжесть СД и инвалидизацию больных [Никифоров О.Н. и соавт., 1997].
Цель работы
Оценить клинико-функционально-морфологическое состояние гепатоби-лиарной системы у больных сахарным диабетом и обосновать эффективность курсового лечения препаратом урсодезоксихолевой кислоты - урсосан.
(
*ч>с национальная") библиотек* I
Задачи исследования
Изучить клиническую картину поражения гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом.
Уточнить функциональное и морфологическое состояние печени при сахарном диабете и выявить возможные патогенетические механизмы поражения печени и прогрессирования диабетической микроангиопатии. Представить ультраструктурный анализ микрососудов печени и икроножной мышцы нижних конечностей и выявить зависимость степени диабетической микроангиопатии от длительности и тяжести сахарного диабета.
Оценить функциональное состояние желчевыводящей системы в зависимости от ряда клинических характеристик сахарного диабета (типа, тяжести, длительности, поздних осложнений, состояния компенсации) с помощью фракционного хроматического дуоденального зондирования, улырасонографии и динамической гепатобилисцинтиграфии, изучить биохимический состав и индексы литогенности желчи.
Дать характеристику состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета на фоне поражения гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.
Оценить эффективность использования препаратов урсосан и энкада на состояние гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.
Научная новизна
Впервые проведена комплексная клинико-функционально-
морфологическая характеристика состояния гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа. Выявлено: выраженная гипотония желчного пузыря, стеатоз печени с дистрофией гепатоцитов смешанного генеза, синдром вторичного иммунодефицита, приводящий к развитию хронических очагов воспаления в органах пищеварения, способствующий декомпенсации сахарного диабета.
Впервые на ультраструктурном уровне выявлено поражение ядер гепатоцитов у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, проявляющееся в их дистрофии смешанного генеза с гликогенизацией и деградацией, отражающее изменения белково-липидно-углеводного обмена у данной категории больных.
Впервые у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа на основании биохимического исследования желчи проведен расчет индексов литогенности в зависимости от типа, тяжести и длительности заболевания. Показана высокая лито-генность желчи у больных сахарным диабетом 2 типа, увеличивающаяся при длительности заболевания
При изучении иммунного статуса отмечалось наличие вторичного иммунодефицита, зависящее не только от типа и длительности сахарного диабета, но и от поражения гепатобилиарной системы.
Доказано положительное влияние препарата энкад на нормализацию моторики желчного пузыря у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.
Впервые исследовано курсовое лечение урсосаном у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, свидетельствующее об эффективности данного лекарственного средства на функциональное состояние гепатобилиарной системы.
Практическая значимость
На основании единого комплексного методологического анализа, разработан алгоритм обследования больных с сахарным диабетом с целью своевременной диагностики и лечебной коррекции поражения гепатобилиарной системы у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов.
Дополнительное использование энкада и урсосана к базисной терапии сахарного диабета, позволило улучшить состояние гепатобилиарной и иммунной систем, что отразилось положительной динамикой на клиническое течение сахарного диабета.
Внедрение в клиническую практику
Предлагаемый алгоритм обследования больных сахарным диабетом I и 2 типа и лечебная тактика внедрены в практику работы эндокринологического, гастроэнтерологического и поликлинического отделений областной клинической больницы г. Томска, включены в материалы лекционного курса и практические занятия на кафедре терапии ФПК и ППС СибГМУ.
По результатам исследования получен 1 патент «Лекарственное средство и способ коррекции дискинезии ЖВС и тонкой кишки»: №2163484 от 27.02.2001 г., соавтор 1 монографии «Патология органов пищеварения при соче-танных заболеваниях: сахарный диабет и хронический описторхоз».
Апробации работы
Основные положения работы были доложены и обсуждены на 6, 7, 8, 9 и 10 научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (г. Томск, 1994-2004); на заседаниях общества гастроэнтерологов, терапевтов и эндокринологов в г. Томске (2001, 2002, 2003, 2004); на заседании экспертной комиссии по терапии Сибирского медицинского университета (2004).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ.
Положения, выносимые на защиту
Поражение печени при сахарном диабете характеризуется диффузными изменениями в виде стеатоза с дистрофией гепатоцитов смешанного генеза, отражающее изменения белкового, липидного и углеводного обменов.
Функциональное состояние желчевыводящей системы при сахарном диабете 1 и 2 типа проявляется в виде дискенезии желчного пузыря по гипотоническому типу, высокой литогенностью желчи и зависят от типа, тяжести и длительности сахарного диабета.
Эффективное применение энкада и урсосана способствует улучшению функционального состояния гепатобилиарной системы, что положительно влияло на компенсацию СД у больных 1 и 2 типа.
Объем и структура работы
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя использованной литературы, который включает 206 отечественных и 119 иностранных источников.
Диссертация изложена на 159 страницах, иллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками.
Клинико-лабораторное состояние печени при сахарном диабете
Патогенез гепатостеатоза при СД обусловлен относительной или абсолютной инсулиновой недостаточностью [195], ведущей к уменьшению содержания гликогена в печени, что мобилизирует жиры из депо, приводит к избыточному поступлению в печень свободных жирных кислот, которые ресинтези-руются в триглицериды [174]. Жировой гепатоз при СД является и прямым следствием нарушения липидного обмена: снижение синтеза и транспорта ли-попротеидов, недостаточного освобождения нейтрального жира [62, 145].
Первичная патология печени, вызывая нарушения углеводного и липидного обменов, метаболизма инсулина и его антагонистов может иметь определенное значение для реализации наследственной предрасположенности к СД [62]. Здесь играет роль хроническая гиперинсулинемия, вследствие недостаточного разрушения инсулина в гепатоцитах, что ведет к избыточной массе тела, инсульнорезистентности и снижению толерантности к глюкозе [213, 229, 263, 282, 304].
По мнению В. Т. Ивашкина [88] большинство пациентов, страдающих гепатостеатозом (65-80 %), женщины, как правило, с избыточной массой тела, на 10-40 % превышающей идеальную, а СД 2 типа диагностируется у 25-75 % пациентов со средним возрастом 50 лет. О. James с соавт. [244] выявили жировой гепатоз преимущественно у мужчин с верхнем типом ожирения, гиперин-сулинемией, гипертриглицеридемией. D. Alpers с соавт. [201] отмечают общность с механизмом жировой инфильтрации печени при СД и ожирении. По мнению других авторов, жировая инфильтрация печени имеет место и при ювенильном диабете: дефицит инсулина связан с высоким липолизом и пони 13 женным клиренсом плазмы, что может вызвать гиперлипидемию и стеатоз печени [164, 276].
Wanless и J. Lentz [307] обнаружили также, что выраженность стеатоза была пропорциональна степени ожирения и не коррелировала с наличием ин-сулиннезависимого сахарного диабета. Кроме того, авторы показали, что выраженность стеатогепатита также коррелировала со степенью ожирения. Наличие инсулиннезависимого сахарного диабета повышало частоту выявления стеатогепатита в 2,6 раза, а у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом, получающих инсулин, отмечалась тенденция к ее дальнейшему повышению. Стеатогепатит чаще наблюдался у больных, которым в течение последней недели жизни вводили внутривенно глюкозу. Эти же авторы [307] показали, что частота фиброза возрастает с увеличением степени ожирения. Однако эта закономерность объяснялась наличием у тучных больных инсулиннезависимого сахарного диабета. Вероятность развития стеатоза, стеатогепатита и фиброза печени была одинакова для мужчин и женщин при любой степени ожирения.
Особенностью поражения гепатобилиарной системы при СД является скрытое клиническое течение и отсутствие существенных изменений биохимических показателей функций печени [171, 193, 237]. Основным же поводом для выявления поражений данной системы послужила трудная компенсация СД [193]. Обычно проявления жирового гепатоза сопровождаются небольшой ге-патомегалией, ровным краем печени, иногда легкой болезненностью при пальпации [115, 151]. Желтуха, асцит, "печеночные знаки" выявляются крайне редко. Индекс массы тела при 2-типе СД является единственным независимым фактором для оценки степени жировой инфильтрации печени [88].
Подавляющее число клиницистов пришли к заключению, что так называемые, рутинные печеночные пробы (показатели билирубинемии, белковооса 14
дочные тесты, активность аминотрансфераз) при жировом гепатозе у больных СД малоинформативны и редко оказываются патологичными [59, 78, 94, 128, 189, 200, 216, 250]. В то же время при развитии стеатогепатита могут измениться биохимические лабораторные показатели. Так, умеренное повышение активности аминотрансфераз и тимоловой пробы наблюдалось у 10 % больных СД [237, 250], некоторое повышение активности щелочной фосфатазы у 20-40 % [265], гипербилирубинемия (в пределах 25-35 ммоль/л) в 12-17 % [86]. В ряде работ отмечается отрицательное влияние декомпенсации СД, его степени тяжести и продолжительности на функциональное состояние печени, при этом отмечается диспротеинемия в виде гипоальбуминемии и гиперглобулинемии [145, 189], а также гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия. Отмечено существенное нарушение метаболической функции печени, оцененной с помощью антипириновой пробы при 1 типе СД, что сочеталось с выраженными нарушениями углеводного и липидного обменов [55, 187].
L. Sangiorgio с соавт. [283] выявили у больных СД 2 типа серологические маркеры вирусного гепатита В в 7,1 % случаев, вирусного гепатита С - в 7,6 % случаев, a J. Soma с соавт. [289] маркеры вирусного гепатита С обнаружили у больных 2 типа СД в 10,3 % случаев. По данным А. Ф. Блюгера, И. Н. Новицкого [24] заболеваемость вирусным гепатитом при СД в 2 раза выше, чем среди здорового населения, при этом наблюдаются безжелтушные варианты течения. В то же время, как следует из публикации [195], частота выявления HBsAg у больных сахарным диабетом составила в 1991-1992 гг. 2,8 % (6/218), анти-HCV — 6,7 % (16/239), в 1997-1998 гг. — 0,92 % (7/757) и 2,44 % (18/736) соответственно. Инфицированность вирусом гепатита В у больных сахарным диабетом, определенная по частоте выявления анти-НВсог, более чем в 3,4 раза выше, чем у практически здоровых добровольцев. Анти-НВсог класса IgM и анти-HDV не выявлены ни у одного из 8 HBsAg+ больных сахарным диабетом, но у всех обнаружены анти-НВе. Другие авторы отмечают более частую выявляемость СД у больных с хроническими вирусными гепатитами, так 33 % больных с хроническим вирусным гепатитом Си 12 % с хроническим вирусным гепатитом В имели 2 тип СД, а в контрольной группе - только 5,6 % больных СД 2 типа [247]. На существующую связь вирусного гепатита С и сахарного диабета указывают и другие авторы [314], отмечая при этом на более частое развитие цирроза печени - у 23,6% с преобладанием у мужчин [210]. Нарушение углеводного обмена может быть обусловлено как хроническим гепатитом, так и циррозом печени [106, 128]. Тем не менее, при длительном существовании жировой инфильтрации в печени могут развиться необратимые процессы - цирроз [16, 23, 88, 281].
Патогенез гепатостеатоза при СД обусловлен относительной или абсолютной инсулиновой недостаточностью [195], ведущей к уменьшению содержания гликогена в печени, что мобилизирует жиры из депо, приводит к избыточному поступлению в печень свободных жирных кислот, которые ресинтези-руются в триглицериды [174]. Жировой гепатоз при СД является и прямым следствием нарушения липидного обмена: снижение синтеза и транспорта ли-попротеидов, недостаточного освобождения нейтрального жира [62, 145].
Первичная патология печени, вызывая нарушения углеводного и липидного обменов, метаболизма инсулина и его антагонистов может иметь определенное значение для реализации наследственной предрасположенности к СД [62]. Здесь играет роль хроническая гиперинсулинемия, вследствие недостаточного разрушения инсулина в гепатоцитах, что ведет к избыточной массе тела, инсульнорезистентности и снижению толерантности к глюкозе [213, 229, 263, 282, 304].
По мнению В. Т. Ивашкина [88] большинство пациентов, страдающих гепатостеатозом (65-80 %), женщины, как правило, с избыточной массой тела, на 10-40 % превышающей идеальную, а СД 2 типа диагностируется у 25-75 % пациентов со средним возрастом 50 лет. О. James с соавт. [244] выявили жировой гепатоз преимущественно у мужчин с верхнем типом ожирения, гиперин-сулинемией, гипертриглицеридемией. D. Alpers с соавт. [201] отмечают общность с механизмом жировой инфильтрации печени при СД и ожирении. По мнению других авторов, жировая инфильтрация печени имеет место и при ювенильном диабете: дефицит инсулина связан с высоким липолизом и пони 13 женным клиренсом плазмы, что может вызвать гиперлипидемию и стеатоз печени [164, 276].
Фракционное минутированное дуоденальное зондирование
В желчи определялись главные билиарные липиды: желчные кислоты, холестерин, фосфолипиды, а также общие липиды, билирубин. Полученные данные использовались для вычисления индексов литогенности: холато-холестеринового коэффициента, Thomas-Hofmann, Рубенса, Swell.
Концентрацию холестерина и желчных кислот в желчи определяли по методу В. П. Мирошниченко и соавт. (1978 г.) [217].
Исследование билирубина проводили по одной из методик, в основе которой, лежит модификация реакции по Berg (J. Homolka, 1961 г.).
Исследование общих липидов и фосфолипидов в желчи проводили с помощью набора реактивов "Общие липиды" (Чехословакия), адаптированной методикой по Ю. А Тиличенко (1990г.) [304]. 2.2.3. Индексы литогенности желчи
Для оценки коллоидной стабильности желчи, кроме уровня содержащихся в ней компонентов, решающее значение имеет и определение соотношения этих компонентов между собой. Для расчета этих соотношений предложен ряд индексов, отражающих литогенные свойства желчи. Нами использованы 4 метода расчета литогенных индексов желчи на основе ее биохимического анализа. Расчет холато-холестеринового коэффициента (ХХК) Данный коэффициент представляет собой соотношение концентраций желчных кислот и холестерина [357]. Индекс Thomas-Hofmann (Thomas P. J., Hofmann A. F., 1973 r.) Рассчитывается математически. Находят значение максимального молярного процента холестерина на границе его максимальной растворимости, который может быть растворен в исследуемом образце по формуле: у= 4,86+39,Зх-74,4х2+0,88хЗ, где: у - теоретический максимальный молярный процент холестерина, который может быть растворен в данном образце; х - соотношение концентрации холелецитина данного образца (ммоль/л) и суммы концентраций холелецитина и желчных кислот данного образца (ммоль/л).
Соотношение молярного процента холестерина исследуемого образца к теоретически найденному максимальному молярному проценту холестерина для этого образца является индексом литогенности. Если, его значение выше единицы, то желчь литогенна [539].
Расчет индекса Рубенса (Рубенс Ю. П., 1983 г.) Определив концентрацию холестерина и фосфолипидов в желчи, высчитывали их соотношение. Желчь с индексом выше 0,5 является литогенной [266]. Индекс Swell (Swell L., Bell С. С Gregory D. H., 1974r)
Рассчитывают, исходя из того, что каждому отношению суммы желчных кислот и лецитина соответствует отношение суммы желчных кислот и холестерина при максимальном насыщении холестерином в системе общие желчные кислоты - лецитин - холестерин - вода. Математически, молярное отношение суммы желчных кислот и холестерина в насыщенном для отношения суммы желчных кислот и лецитина растворе, может быть получено из уравнения:
Пигментный обмен в печени оценивался по уровню общего билирубина и его компонентов в сыворотке крови (по Ендрашику, 1936). Белковосинтезирующая функция печени изучалась по уровню общего белка крови и основных его фракций турбодиметрическим методом. Применялась тимоловая проба, чувствительная к повышению у- и Р-глобулинов и отражающая активность патологического процесса в печени. Определяли уровень фибриногена, а для оценки способности гепатоци-тов к синтезу витамин К-зависимых факторов свертывания крови определяли протромбиновый индекс и время свертывания. Об углеводном обмене судили по содержанию глюкозы в крови. Уровень концентрации глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом с помощью стандартных наборов GOD-POD Glucose (Копе, Финляндия).
Определение концентрации гликозилированного гемоглобина в сыворотке крови проводили иммунотурбодиметрическим методом. Концентрацию выражали в процентном соотношении к общему гемоглобину, который определялся колориметрическим методом. Для стандартизации полученных результатов использовали лиофилизированные концентрированные сыворотки Serum Нр и Serum HN (Cormay, Польша).
Липидный обмен оценивался по уровню холестерина, триглицеридов и Р-липопротеидов в сыворотке крови. Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови определяли энзиматическим методом с использованием стандартных наборов фирмы «Cormay» (Польша). Концентрацию липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови определяли ферментативным методом с использованием стандартных наборов фирмы «Cormay» (Польша) в супернатанте после преципитации липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Содержание липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) определяли по формуле W. Friedwald. Интерпретацию данных исследования липидного обмена осуществляли согласно практическим рекомендациям, изложенным в руководстве по гипер-липидемии под редакцией Thompson G. R. [541].
Обезвреживающая функция печени оценивалась с помощью антипири-новой пробы: определялось время полувыведения антипирина и клиренс его по уровню антипирина в пробах спектрофотометрическим методом (В. В. Brodie etal, 1949).
Для исключения вирусного поражения печени проводилось исследование на сывороточные маркеры вирусных гепатитов В и С.
УЗИ печени и желчного пузыря проводилось по методике А. Г. Зубовского (1986 г.) [144]. Оценивалось состояние печени и желчных путей. Особое внимание обращалось на форму, положение и размеры желчного пузыря, толщину и плотность его стенок, эхогенность пузырной желчи, наличие в полости дополнительных образований. Размеры желчного пузыря измерялись натощак, с последующим вычислением его объема по формуле F. Weill [62]. Уж. п.=л; (p/2)2-L, где р - поперечник желчного пузыря, L - длина желчного пузыря.
Динамическая гепатобилисцинтиграфия проводилась в радиоизотопной лаборатории с использованием сцинтилляционной гамма-камеры. После 10-12 часового голодания пациенту, находящемуся под детектором гама-камеры в положении лежа на спине, вводился радиофармпрепарат (производное имино-диуксусной кислоты) 99mTc HIDA, обладающий выраженной способностью к селективному накоплению в гепатоцитах. Для оценки поглотительной, выделительной функции печени и состояния желчевыводящих путей использовались следующие параметры: время максимального накопления РФП в печени — Ттах печени, время полувыведения РФП из печени - Т]/2 печ., время начала поступления РФП в желчный пузырь - Тпоявл. ж.п., длительность латентного периода - Тлат. (время от дачи желчегонного завтрака до начала опорожнения желчного пузыря), время максимального накопления РФП в желчном пузыре - Ттах ж.п., процент опорожнения желчного пузыря за 15 мин после дачи желчегонного завтрака (2 сырых яичных желтка), время поступления РФП в кишечник -Ткишечника. С помощью вышеперечисленных параметров изучалась клиренс-пая способность гепатоцитов, внутрипеченочный пассаж желчи, двигательная функция желчного пузыря, функциональная способность сфинктеров Одди, Люткенса.
Биохимическое исследование желчи
Под нашим наблюдением было 37 пациентов СД с увеличенным размером печени. У всех больных были исключены сопутствующие заболевания, которые могли бы повлиять на функциональное состояние печени. Все больные прошли исследование на маркеры вирусных гепатитов (HBV, HCV). Результаты у больных, включенных в группу исследования, были отрицательные.
Клинически у данных групп больных выявлялись болевой (67,56 %), диспептический (27,02 %) и астеновегетативный (88,78 %) синдромы.
Боли в правом подреберье носили чаще постоянный, ноющий характер с иррадиацией в область правой лопатки, правой половины грудной клетки и в правую надключичную область.
При объективном исследовании пациентов СД определялось наличие внепеченочных кожных проявлений заинтересованности печени в патологическом процессе: телеангиоэктазии у 10,8 %; пальмарные эритемы у 13,5 %; икте-ричность склер у 18,9 %; наличие ксантелазм на веках, ксантом в области кистей рук, локтей, коленных суставов, в подмышечных областях у 10,8 % больных.
Величина ИМТ имела прямую корреляционную зависимость от частоты встречаемости жирового гепатоза у больных СД (г=0,682; р 0,01). При пальпации определялась диффузно увеличенная печень, имеющая гладкую поверхность, тупой край, иногда умеренно болезненная при пальпа 72 ции, степень увеличения печени умеренная - на 2-3 см превышающая нормальные размеры по Курлову. При исследовании биохимических показателей функциональных проб печени у больных СД были выявлены закономерные изменения (таблица 14).
Как видно из таблицы 13, отмечалось снижение белковосинтезирующей функции печени у больных СД. Содержание альбуминов в среднем составило 44,5±2,8 %, при норме 54,6+2,6 % (р 0,001).
Так, среднее содержание у- глобулинов у больных СД составило 17,7+0,7 г/л, при норме - 12,1+1,2 г/л (р 0,001). Выраженное повышение глобулинов, по-видимому, следует расценивать как проявление реакции купферовских клеток и гистиоцитарной реакции в пе-рипортальных мезенхимальных клетках, которые обуславливают повышенную выработку глобулинов, вследствие влияния на них воспалительного процесса в мезенхиме печени, а также недоокисленных продуктов обмена и желчных кислот, циркулирующих в крови у больных СД. При этом, отмечалось повышение средних показателей тимоловой пробы до 3,6±0,5 ед, при норме у здоровых лиц - 0,9+0,03 ед (р 0,001), что можно объяснить нарушением функции печени, регулирующей постоянство коллоидного состава белков сыворотки крови.
У всех наблюдаемых нами больных СД с проявлением гепатомегалии отмечалась выраженная гиперхолестеринемия. Так, средние показатели общего холестерина у больных составили 6,5±1,1 ммоль/л при средних показателях здоровых лиц - 5,1±0,6 ммоль/л (р 0,05).
При этом отмечалось повышение уровня ХЛПНП до 4,82±0,08 ммоль/л, при норме у здоровых лиц - 3,67±0,76 ммоль/л (р 0,05) и снижение уровня ХЛПВП до 0,82±0,08 ммоль/л, при норме - 1,2±0,08 ммоль/л (р 0,05).
Также отмечалось повышение уровня триглицеридов до 2,81 ±0,56 ммоль/л, при норме у здоровых лиц - 1,76±0,49 ммоль/л (р 0,05).
Усиленное образование в печени триглицеридов и секретирование их в кровь характерно для больных СД с явлениями жирового гепатоза, когда постоянная гипергликемия подавляет окисление жирных кислот, за счет чего и усиливается синтез триглицеридов. Кроме того, у больных СД за счет нарушения транспорта липидов из печеночных клеток повышается уровень р- липопротеи-дов до 52,3±3,8 ед, что достоверно выше, чем в группе здоровых лиц -44,1±8,7ед, р 0,001.
Пигментный обмен печени оценивали по уровню общего билирубина и его компонентов в сыворотке крови больных. Повышение средних показателей общего билирубина до 23,3±4,4 мкмоль/л, у больных СД повышение уровня общего билирубина отмечалось у отдельных больных и в среднем по группе составил 15,8±3,2 мкмоль/л.
Определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) у обследованных нами больных показало ее увеличение до 135,9±28,4 мкмоль/, что достоверно выше нормы у здоровых лиц - 64,5±8,9 Е/л (р 0,001). При определении гам-маглютамилтранспептидазы (ГГТ) отмечалось также ее увеличение до 95,3±9,34 Е/л, что достоверно отличалось от показателей ГГТ у здоровых лиц -42,0±3,77Е/л(р 0,001).
О синтетической функции гепатоцитов в отношении синтеза витамин-К зависимых факторов свертывания крови судили по величине протромбинового времени (ПТВ) и активированного частичного тромбо-пластинового времени (АФЧ ТВ), которые не выходили за нижнюю границу нормы.
Применение антипиринового теста не выявило нарушений обезвреживающей функции печени у всех обследованных больных с гепатомегалией. Период полу выведения антипирина колебался от 6,3 до 13,4 часов и в среднем не превысил показатели в группе здоровых лиц (9,0±0,25 часа). Клиренс антипирина также не имел достоверных различий.
Таким образом, следует отметить закономерное изменение показателей белкового, липидного, пигментного и ферментативного обменов у больных СД, что может указывать на многообразие метаболических и воспалительных нарушений, которые обуславливают различные изменения во всех органах и системах. Вероятно, поражение печени у больных СД вызывает нарушение клеточного метаболизма и тесно с ним связанных окислительно-восстановительных процессов, которые обуславливают нарушения микроциркуляции и способствуют развитию диабетических ангиопатий, а также дистрофические изменения в различных тканях и органах. Как видно, сложные метаболические нарушения, и тесно с ними связанные поражения сосудов и органов при СД во многом определяются функциональным состоянием гепатобилиар-ной системы.
Данные инструментальных методов диагностики состояния печени
УДХК представляет собой желчную нетоксичную третичную кислоту, содержащуюся в желчи человека в небольших количествах (не более 5 % от общего пула желчных кислот). УДХК является полярной и гидрофильной по сравнению с другими желчными кислотами [НО]. Механизм фармакологического действия УДХК связан с вытеснением токсичных желчных кислот (холе-вой, литохолевой, дезоксихолевой) из энтерогепатической циркуляции путем конкурентного ингибирования их всасывания в подвздошной кишке; с предупреждением повреждающего действия на мембраны гепатоцитов [182]. Гепато-протективный эффект УДХК связан с ее способностью встраиваться в фосфо-липидный слой мембраны гепатоцитов, стабилизируя ее структуру и защищая печеночную клетку от повреждающих факторов [182].
Иммуномодулирующее действие УДХК проявляется снижением экспрессии антигенов гистосовместимости HLA-1 на мембранах гепатоцитов и HLA-2 на эпителиальных клетках желчных протоков, подавлением «атаки» им-муннокомпетентными Ig (в первую очередь IgM) клеток печени, уменьшением образования цитотоксичных Т-лимфоцитов и, как следствие, снижением выраженности патологических иммунных реакций в печени.
В процессе лечения урсосаном наблюдаются количественные и качественные изменения желчи. Увеличивается объем секретируемой желчи, повышается уровень в ней желчных конъюгированных кислот, понижается соотношение триоксихолевых и диоксихолевых желчных кислот, повышается содержание гликохолевой кислоты по сравнению с таурохолевой, увеличивается концентрация фосфолипидов, отмечается снижение холестерина в желчи, стабилизируется мицеллярный комплекс [182].
Результаты лечебной эффективности препарата УДХК - урсосана были изучены у 45 больных СД 1 типа и у 36 больных СД 2 типа. Показанием для назначения урсосана было наличие у больных стеатоза печени, стеатогепатита или коллоидной дестабилизации желчи с повышением литогенных индексов Thomas - Hofmman, Рубенса, а также снижение ХХК.
Урсосан назначался в дозе от 2 до 5 капсул (500 - 1250 мг) в сутки однократно вечером (из расчета - 10 мг/кг массы тела) в течении полутора — двух месяцев. Применение урсосана практически не приводило к появлению побочных эффектов. Только у 3 пациентов появилась диарея, что заставило уменьшить дозу препарата. Полной отмены препарата не потребовалось. Оценивая клиническую эффективность проводимой терапии, нужно отметить, что положительный эффект урсосана выражался, прежде всего, в уменьшении астенове-гетативного, болевого и диспептического синдромов. Слабость, снижение трудоспособности, недомогание значительно уменьшились в среднем к концу второй недели от начала приема препарата у 62 (80,5 %) больных. При проведении минутированного дуоденального зондирования обращало на себя внимание получение большого количества пузырной желчи, практически у всех больных, пролеченных урсосаном в течении 6-8 недель. Это сопровождалось клиническим улучшением их состояния: значительно уменьшились тупые боли и ощущения тяжести в правом подреберье, чувство тошноты, горечи во рту.
Отмечалось достоверное увеличение напряжения секреции пузырной желчи в 1,4 раза при давности диабета до 10 лет (до лечения 1,06±0,1 мл/мин и после лечения - 1,47±0,04 мл/мин; р 0,05) и в 1,8 раза - более 10 лет (до лечения - 0,71±0,06 мл/мин и после лечения- 1,27±0,08 мл/мин р 0,05), при контрольном показателе - 2,01±0,09 мл/мин.
Таким образом, получен отчетливый желчегонный эффект урсосана практически у всех больных СД 1 и 2 типа при любой длительности диабета, что приводило к значительному улучшению клинического состояния больных. У больных после 1,5-2 месяцев курса лечения урсосаном оценивалось клиническое течение диабета, функциональное состояние желчевыделительной системы, литогенность желчи, функциональное состояние печени, иммунный статус.
По данным динамической гепатобилисцинтиграфии и ультрасонографии оценивались в динамике после 6-8 недель лечения урсосаном концентрационная, сократительная функции желчного пузыря, поглотительно-выделительная функция печени и состояние сфинктерного аппарата ЖВС.
Показатели ДГБСГ, отражающие поглотительную функцию печени (Ттах печ.) снижались у 2/3 больных как 1, так и 2 групп, но средний показатель достоверно не отличался от контроля. При анализе показателей, отражающих выделительную функцию гепатоцитов (Т/4 печ.) отмечалась явно положительная динамика после курсового лечения урсосаном. Так, показатели Т!4 печ. после лечения снижались у больных 1 типом СД в подгруппе b и с (р 0,05). У больных 2 типом СД снижение показателя Т /4 печ. отмечалось при любой длительности диабета (подгруппа 2а, 2Ь, 2с) (р 0,05), однако они не достигли контроля (таблица 18).
Отчетливая положительная динамика после курсового лечения урсосаном наблюдалась и в показателях, отражающих концентрационную функцию желчного пузыря. Особенно изменилось время появления желчного пузыря у больных СД 2 типа (Т появл. ж.п.), уменьшаясь у большинства достоверно при любой длительности диабета подгруппах (2а, 2Ь, 2с). Отмечалось и явное сокращение (Т max. ж.п.) практически у всех больных СД, как 1 типа, так и 2 типа, при любой длительности диабета. Особенно уменьшились показатели при длительности СД Ітипа более 5 лет (подгруппа lb, 1с) (р 0,05) и у всех больных СД 2 типа (подгруппа 2а, 2Ь, 2с) (р 0,05), что говорило об улучшении концентрационной функции желчного пузыря, однако нормализации ее после лечения не происходило (таблица 18).
![Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4482/196489.png "Клинико-морфологическая характеристика и течение инфаркта миокарда при его сочетании с гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2-го типа [Электронный ресурс] Золотова Татьяна Евгеньевна")
