Содержание к диссертации
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ 8
ВВЕДЕНИЕ 11
ГЛАВА 1. КЛИНИКО-ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ,
ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ И ЛЕЧЕБНЫЕ АСПЕКТЫ СЕРДЕЧНО
СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 2
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 20
Сахарный диабет типа 2 и кардиоваскулярные факторы риска: патогенетическая взаимосвязь и клинические последствия 20
Клинико-патофизиологические и диагностические аспекты сердечнососудистых нарушений, ассоциированных с сахарным диабетом типа 2 27
Патология артерий крупного калибра: ультразвуковые маркеры, половые особенности, метаболические, гемодинамические и гуморалъно-клеточные факторы развития и прогрессирования, спорные вопросы....28
Структурно-функциональные изменения миокарда левого желудочка и ограничение резерва коронарной вазодилатации: патогенетические механизмы, диагностические маркеры
и новые возможности оценки 46
1.2.3. Нарушения кровоснабжения и функции почек: основы патогенеза,
трудности и перспективы диагностики 56
1.3. Ингибиторы АПФ и антагонисты кальция в лечении АГ
у больных сахарным диабетом: влияние на кардиоваскуляриый прогноз
и состояние органов-мишеней у больных сахарным диабетом 68
1.4. Влияние сахароснижающей и гиполипидемической терапии статинами
на кардиоваскуляриый прогноз и состояние функции артерий крупного калибра у
больных сахарным диабетом 76
1.5. Коррекция нарушений энергетического метаболизма с помощью ингибиторов
беіа-окисления жирных кислот — новое направление
в лечении больных сахарным диабетом 83
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 85
Клиническая характеристика пациентов 85
Методы исследования 93
Инструментальные методы исследования 93
Биохимические и радиоиммунные методы исследования 106
Статистическая обработка полученных результатов ПО
Организация лечебного этапа исследования 112
ГЛАВА 3. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И ОСОБЕННОСТИ КРОВОСНАБЖЕНИЯ ПОЧЕК ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ И ЕГО АССОЦИАЦИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И АТЕРОСКЛЕРОЗОМ; ИХ СВЯЗЬ С ГЕМОДИНАМИЧЕСКИМИ,
МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ И ГУМОРАЛЬНО-КЛЕТОЧНЫМИ
ФАКТОРАМИ
(РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ) 114
Сочетание метаболических факторов риска в селективных группах больных ЭГ и сахарным диабетом типа 2 114
Особенности нарушений липидтранспортной системы крови у больных сахарным диабетом и у пациентов с сочетанием АГ
и сахарного диабета 116
3.2.1. Частота дислипидемий в селективных группах больных с ЭГ
и сочетанием АГ и сахарного диабета 116
3.2.2. Состояние липидтранспортной системы крови у больных
сахарным диабетом и при его ассоциации с АГ в зависимости от вида
сахароснижающей терапии 117
3.3. Структурно-функциональные изменения магистральных артерий у больных
сахарным диабетом и при его ассоциации с артериальной гипертонией 119
3.3.1. Структурные изменения сонных артерий у больных сахарным
диабетом с нормальным уровнем АД и при его ассоциации с АГ:
связь с показателями липидтранспортной системы крови 119
Стадийность структурно-функциональных изменений магистральных артерий. Нарушение вазорегулирующей функции плечевой артерии у больных АГ и сахарным диабетом типа 2 124
Состояние эластических свойств и морфо-функциональных показателей общих сонных артерий у больных АГ, ассоциированной
с сахарным диабетом 126
3.3.4. Связь нарушений эндотелийзависимой вазодилатации
с артериальной гипертонией и дислипидемиями у больных
сахарным диабетом 128
3.3.5. Факторы, ассоциированные с прогрессированием структурно-
функциональных изменений магистральных артерий в селективных груп
пах больных ЭГ, сахарным диабетом и при сочетании патологии 131
3.4. Особенности показателей суточного профиля АД при сахарном
диабете и его ассоциации с АГ. Циркадный ритм АД и его связь
со структурно-функциональными изменениями магистральных артерий
у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета 132
3.5. Состояние некоторых показателей гормональной и гуморально-клеточной
регуляции при ассоциации сахарного диабета
с АГ и атеросклерозом 146
3.5.1. Гиперинсулинемия и индекс чувствительности к инсулину
у больных ЭГ и у пациентов с сочетанием АГи сахарного диабета:
связь со структурными изменениями магистральных артерий 146
3.5.2. Уровень гормонов, провоспалителъных цитокинов и активность
ренина крови у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом ... 150
3.6. Структурно-функциональные изменения сердца у больных сахарным диабетом
типа 2 и при его ассоциации с АГ 151
Особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД.. 151
Геометрическая модель и гипертрофия миокарда ЛЖ при ЭГ
и при ассоциации АГ с сахарным диабетом; связь со структурно-функ
циональными изменениями магистральных артерий 153
Состояние структурно-геометрической модели ЛЖ в зависимости от пола и особенностей клинического течения заболевания у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом 156
Особенности внутрисердечной гемодинамики у больных при АГ, ассоциированной с сахарным диабетом 158
Особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка у больных с сочетанием АГи сахарного диабета, получающих длительную инсулинотерапию 163
Допплерографическая оценка вазодилатационного резерва коронарного кровотока у больных сахарным диабетом типа 2
и при его ассоциации с АГ и ИБС. 166
Ъ.1. Состояние ренлльной гемодинамики и функции почек
при сахарном диабете типа 2 и его ассоциации с АГ 172
3.7.1. Особенности допплерографических показателей внутрипочечного
кровотока и функции почек у больных сахарным диабетом, ЭГ
и с сочетанием патологии 172
Состояние допплерографических показателей внутрипочечного кровотока у больных сахарным диабетом в зависимости от степени АГ 177
Состояние допплерографических показателей внутрипочечного кровотока у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом,
на разных стадиях структурно-функциональных
макрососудистых изменений 178
Состояние допплерографических показателей внутрипочечного кровотока при различных типах геометрии ЛЖ. 181
Особенности изменений допплерографических показателей внутрипочечного кровотока у больных с нормальной и повышенной скоростью суточной экскреции альбумина. Типы нарушений ренальной гемодинамики у больных с микроальбуминурией 182
3.8. Связь СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ изменений магистральных артерий, сердца
И НАРУШЕНИЙ РЕПАЛЬНОИ ГЕМОДИНАМИКИ С ГЕМОДИНАМИЧЕСКИМИ, МЕТАБОЛИЧЕСКИМИ И
ГУМОРАЛЬНО-КЛЕТОЧНЫМИ ФАКТОРАМИ У БОЛЬНЫХ АГ, АССОЦИИРОВАННОЙ С САХАРНЫМ
ДИАБЕТОМ 191
3.8.1. Факторы, ассоциированные с прогрессированием структурно-
функциональных изменений магистральных артерий у больных
с сочетанием АГ и сахарного диабета 191
3.8.2. Факторы, ассоциированные с толщиной интимо-медиального
комплекса каротидных артерий у больных ЭГ, сахарным диабетом
и с сочетанием патологии 207
3.8.3. Факторы, ассоциированные с состоянием механических свойств
стенки каротидных артерий у больных с сочетанием АГ
и сахарного диабета 211
3.8.4. Структурно-функциональные изменения левого желудочка
и гиперинсулинемия у больных АГ, ассоциированной
с сахарным диабетом 211
Связь массы миокарда с гемодинамическими, метаболическими и нейрогуморальными факторами при ЭГ без нарушений углеводного обмена и при АГ, ассоциированной с сахарным диабетом 216
Связь структурно-геометрических изменений ЛЖ
с гемодинамическими, метаболическими и нейрогуморальными
факторами у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом,
в зависимости от пола 218
ГЛАВА 4. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ СЕРДЕЧНО
СОСУДИСТЫХ, ПОЧЕЧНЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ
ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ, АССОЦИИРОВАННОЙ
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 227
4.1. Ретроспективная оценка особенностей структурно-функциональных
изменений магистральных артерий у больных сахарным диабетом
в зависимости от вида сахароснижающей терапии 227
4.1.1. Состояние эндотелийзависимой дилатации плечевой артерии,
липидтранспортной системы крови и содержание провоспалительных
цитокинов у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом,
в зависимости от вида сахароснижающей терапии 22 7
4.1.2. Частота структурно-функциональных изменений магистральных
артерий при проведении длительной инсулинотерапии 231
4.2. Сравнительное изучение клинической эффективности курсовой
и длительной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ
и антагонистами кальция у больных АГ, ассоциированной
с сахарным диабетом .' 236
4.2.1. Сравнительная оценка клинической эффективности 8-недельной
антигипертензивной терапии цилазаприлом и исрадипином SR
у больных АГ, ассоциированной с СДтипа 2 236
4.2.2. Сравнительная оценка влияния длительной антигипертензивной
терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция группы
верапамила на эндотелиалъную функцию, показатели метаболизма
и состояние органов-мишеней у больных сахарным диабетом типа 2..253
4.3. Клиническая эффективность длительной комбинированной терапии
ингибиторами АПФ и верапамилом в коррекции поражений органов-мишеней
У БОЛЬНЫХ АГ, ассоциированной с сахарным диабетом типа 2 271
4.3.1. Влияние длительной комбинированной терапии И АПФ
и верапамилом на показатели метаболизма и структурно-
функциональные изменения сердца и сосудов 272
4.3.2. Влияние длительной комбинированной терапии ИАПФ
и верапамшом на допплерографические показатели внутрипочечного
кровотока и функцию почек 276
4.4. Динамика показателей липидтранспортной функции крови, содержания
в крови стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных цитокинов у
БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ диабетом, ПОЛУЧАЮЩИХ КОМБИНИРОВАННУЮ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНУЮ
терапию 278
4.5. Клиническая эффективность комбинированного приема триметазидина
и ИАПФ в коррекции нарушений энергетического метаболизма
и кровоснабжения сердца у больных АГ, ассоциированной
с сахарным диабетом и ИБС 282
ГЛАВА 5. СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ
СЕРДЦА И СОСУДОВ ПРИ АССОЦИАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА
С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ И АТЕРОСКЛЕРОЗОМ:
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И ИХ СВЯЗЬ С СОСТОЯНИЕМ
МЕТАБОЛИЗМА И ГУМОРАЛЬНО-КЛЕТОЧНОЙ РЕГУЛЯЦИИ
(ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ) 289
5.1. Особенности сочетания метаболических факторов риска
и нарушений липидтранспортной системы крови у больных АГ, АССОЦИИРОВАННОЙ
с сахарным диабетом; СВЯЗЬ со СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМИ изменениями
магистральных артерий 291
5.2.Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при сочетании
артериальной гипертонии и сахарного диабета на разных стадиях
макрососудистой патологии и основные факторы ее прогрессирования 300
5.3. Связанные с полом особенности ремоделирования артерий крупного калибра
и состояния липидтранспортной функции крови
У БОЛЬНЫХ с сочетанием АГ и сахарного диабета 314
5.4. Особенности суточного профиля АД при сахарном диабете
и его ассоциации с АГ '. 321
5.5. Особенности структурно-функциональных изменений левого желудочка
у больных АГ, ассоциированных с сахарным диабетом 329
5.6. Особенности вазодилатационного резерва коронарного кровотока
у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом 344
5.7. Особенности кровоснабжения и функции почек у больных АГ,
ассоциированной с сахарным диабетом 347
ГЛАВА 6 СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ
КОРРЕКЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ И МЕТАБОЛИЧЕСКИХ
НАРУШЕНИЙ ПРИ АССОЦИАЦИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА
С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ
(ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ) 364
6.1. Сахароснижающая терапия и структурно-функциональное сосюяние сердца
и сосудов: ретроспективная оценка 365
6.1.1. Инсулинотерапия и структурно-функциональное состояние
артерий крупного калибра 365
6.1.2. Влияние сахароснижающей терапии на эндотелийзависимую
вазореактивностъ, состояние липидтранспортной функции крови
и содержание провоспалительных цитокинов 368
6.1.3. Инсулинотерапия и структурно-функциональное
состояние сердца 371
6.2. Клиническая эффективность курсовой и длительной антигипертензивной
терапии ингибиторами АПФ и антагонистами кальция у больных
с сочетанием АГ и сахарного диабета 374
Исследование клинической эффективности 6-месячной гиполипидемической терапии симвастатином у больных сахарным диабетом 394
Исследование клинической эффективности комбинированного приема ИАПФ и триметазидина у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом 398
ВЫВОДЫ: 404
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 410
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ
KK ЛЖ МАУ МЖПЛЖ
ммлж
мРїЖ
НТУ Ож
опсс
ОТ/ОБ
ОТСЛЖ
ОЭКТс
199Т1-хлоридом
РААС
сдсч
СИ АД
СМАД
СНС АД
СУП АД
хслпвп, лпнп, лпонп, лппп чпэс
ЧП-ЭхоКг
коронарный кровоток левый желудочек сердца микроальбуминурия
межжелудочковая перегородка левого желудочка масса миокарда левого желудочка матричная РНК метаболический синдром нарушение толерантности к углеводам ожирение
общее периферическое сосудистое сопротивление общая сонная артерия отношение "талия/бедра" относительная толщина стенки ЛЖ общий холестерин
однофотонная эмиссионная томосцинтиграфия миокарда с изотопом таллия 199-хлоридом магистральная почечная артерия пульсовое АД
плечевая артерия ПСМ препараты сульфонилмочевины
пероральные сахароснижающие препараты ренин-ангиотензин-альдостероновая система ренин-ангиотензиновая система реактивная гиперемия сердечный выброс
сахарный диабет
спектры допплеровского сдвига частот свободные жирные кислоты суточный индекс АД
скорость клубочковой фильтрации альбумина амбулаторное суточное мониторирование АД систолический меридиональный стресс степень ночного снижения АД С-реактивный белок скорость утреннего подъема АД триглицериды
толщина комплекса «интима-медия» толерантность к физической нагрузке
функциональный класс
холестерин липопротеинов высокой, низкой, очень низкой и промежуточной плотности
чреспищеводная предсердная электростимуляция чреспищеводная эхокардиография частота сердечных сокращений
ЭГ эссенциальная гипертония
ЭД эндотелиальная дисфункция
ЭЗВД эндотелиизависимая вазодилатация
ЭКГ электрокардиография
ЭНЗВД эндотелиинезависимая вазодилатация
ЭФР эндотелиальные факторы релаксации
ЭхоКГ эхокардиография
Введение к работе
Как хорошо известно, в последние десятилетия широкое распространение в мире, особенно в развитых странах, получил сахарный диабет типа 2: по данным ВОЗ число больных сахарным диабетом удваивается каждые 10-15 лет и в настоящее время уже превысило 150 млн. человек. Эта эпидемия диабета, во многом, связывается с ростом благосостояния, продолжительности жизни населения и с беспрецедентно высокой частотой ожирения (Zimmet Р., 2001). В свою очередь, сахарный диабет ассоциируется со столь высокой частотой кардиоваскулярных осложнений (Kannel W.B., McGee D.L., 1979; Smith J. et al., 1984; Laakso M. et al., 1988; Folsom A.R. et al., 1997; Assmann G., Schulte H., 1998; Grimaldi A., Heurtier A., 1999; Keen H. et al., 1999; Hu F.B. et al., 2001; Mak K.-H., Haffner S.M., 2003), что само по себе его наличие даже в отсутствие ИБС по риску коронарных событий приравнивается к таковому у недиабетических больных, перенесших инфаркт миокарда (Haffner S.M., Lehto S. et al., 1998).
Вместе с тем, как свидетельствуют данные широкомасштабных исследований, интенсивная гипогликемическая терапия сама по себе не способна существенно снизить частоту кардиоваскулярных осложнений у больных сахарным диабетом, но необходима для профилактики микрососудистой патологии (UKPDS 33, 1998; UKPDS 35, 2000). Тем не менее, возможность улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных сахарным диабетом все же существует, и связана она с проведением антигипертензивного лечения (Hansson L. et al., 1998) и гиполипидемической терапии статинами (Haffner S.M., 1997; HPS Study Group, 2003). Каким образом достигается это кардио-, и вазопротективное воздействие, на какой стадии сосудистых изменений должно начинаться медикаментозное вмешательство, каковы наиболее оптимальные его схемы, - все эти вопросы, относящиеся к области клинической кардиологии, до сих пор не имеют однозначных ответов.
Поскольку эпидемический характер сахарного диабета может иметь непредсказуемые последствия в отношении сердечно-сосудистого прогноза,
12 подходы к решению этой проблемы неизбежно должны основываться на выяснении сложных закономерностей развития кардиоваскулярнои патологии у больных диабетом, разработке способов ее ранней диагностики и рациональной комплексной фармакотерапии. По этим причинам столь очевидной стала в настоящее время необходимость рассмотрения проблемы сахарного диабета, в первую очередь, как сердечно-сосудистой патологии, что, в свою очередь, делает актуальным проведение у диабетических больных комплексных исследований системы кровообращения с использованием современных диагностических технологий и разработкой оптимальных схем терапии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: на основе комплексной оценки структурно-функциональных изменений левого желудочка, магистральных артерий и особенностей регионарного кровотока в сопоставлении с состоянием метаболизма и гуморально-клеточной регуляции изучить клиническое значение и возможность медикаментозной коррекции сердечно-сосудистых нарушений при ассоциации сахарного диабета с АГ и атеросклерозом.
Задачи исследования:
1. Провести оценку метаболических факторов риска, их комбинаций и
состояния липидтранспортной системы крови в селективных группах боль
ных ЭГ, сахарным диабетом типа 2 и пациентов с сочетанием АГ и сахарно
го диабета.
2. Изучить клинико-патофизиологические особенности структурно-
функциональных изменений ЛЖ, магистральных артерий и состояния вну-
триорганного кровотока (коронарного, внутрипочечного) при ЭГ, сахарном
диабете и ассоциации патологии.
3. Исследовать патогенетические взаимосвязи между нарушениями ме
таболизма, гормонально-клеточной регуляции, уровнем АД и его циркадны-
ми изменениями при ассоциации сахарного диабета с АГ и атеросклерозом.
Определить факторы, вносящие существенный вклад в развитие и прогресси-
рование структурно-функциональных изменений сердца, сосудов и наруше
ния ренальной гемодинамики при сочетании АГ и сахарного диабета.
В ходе открытого сравнительного рандомизированного перекрестного исследования изучить клиническую эффективность курсовой антигипер-тензивной терапии ИАПФ (цилазаприл) и антагонистами кальция (исради-пин SR) у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета.
В ходе открытого сравнительного рандомизированного на параллельных группах больных с сочетанием АГ и сахарного диабета провести сравнительную оценку влияния длительного лечения ИАПФ и верапамилом на показатели суточного профиля АД, структурно-функционального состояния сердца, сосудов и кровоснабжение почек. Исследовать клиническую эффективность комбинированной терапии этими препаратами, оценить особенности ее кардиопротективного воздействия, влияния на эндотелиальную функцию и ренальную гемодинамику.
Исследовать влияние антигипертензивной терапии ИАПФ, антагонистами кальция и их комбинированного приема на состояние углеводного метаболизма, липидтранспортной функции крови и гормональной регуляции у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета.
Изучить динамику показателей липидтранспортной системы крови, содержания стабильных метаболитов оксида азота и провоспалительных ци-токинов в плазме крови под влиянием полугодовой гиполипидемическои терапии симвастатином у больных АГ, ассоциированной с сахарным диабетом и дислипидемией, получающих комбинированное антигипертензивное лечение.
Оценить эффективность модулятора энергетического обмена триме-тазидина в составе комбинированной терапии ИАПФ в коррекции нарушений функции и перфузии миокарда у больных сахарным диабетом, ассоциированном с АГ и ИБС.
Разработать комплексный подход к клинической оценке структурно-функциональных изменений сердца, магистральных артерий и нарушений внутриорганного кровотока (коронарного, внутрипочечного) при ассоциации сахарного диабета с АГ и атеросклерозом. Предложить схемы рациональной
14 медикаментозной коррекции поражений органов-мишеней у этого контингента больных.
Научная новизна:
Впервые в рамках комплексного исследования с использованием современных ультразвуковых технологий дана клинико-патофизиологиче-ская характеристика изменений структуры и функции ЛЖ, магистральных артерий и состояния внутриорганного (коронарного, внутрипочечного) кровотока у больных сахарным диабетом и при его ассоциации с АГ и атеросклерозом.
Определены основные факторы, вносящие при сочетании АГ и сахарного диабета наибольший вклад в развитие и прогрессирование структурно-функциональных изменений сердца, артерий крупного калибра, нарушений ренальной и коронарной гемодинамики. Впервые у этого контингента больных документированы связанные с полом особенности ремоделирования магистральных артерий и более значительный вклад в этот процесс у мужчин фактора инсулинорезистентности. Объективизированы данные о существовании двух клинико-патофизиологических вариантов развития нарушений структуры и функции магистральных артерий при сочетании АГ и сахарного диабета: связанном с гиперинсулинемией/инсулинорезистентностью и «им-мунно-воспалительном».
Получены новые сведения об особенностях структурно-геометрических изменений ЛЖ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, связанных с полом, длительностью заболевания и влиянием гемодинамического фактора - диспропорциональным ростом САД.
Впервые объективизирован статистически значимый вклад пульсового АД-ночь и постпрандиальной инсулинемии в возрастание внутрипочечного сосудистого сопротивления при ассоциации АГ и сахарного диабета. Впервые у больных с начальной гипертензивно-диабетической нефропатией по данным ультразвуковой допплерографии кровотока во внутрипочечных артериях описаны 4 типа нарушений кровоснабжения почек: компенсаторная ренальная ва-
15 зодилатация, начальная и распространенная ренальная вазоконстрикция, стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики.
При оценке состояния сосудистой функции и липидтранспортной системы крови впервые продемонстрированы преимущества сахароснижающеи терапии препаратами сульфонилмочевины перед монотерапией диетой в случае удовлетворительного контроля гликемии, а инсулинотерапии — перед препаратами сульфонилмочевины - при неудовлетворительной компенсации сахарного диабета. Впервые в ходе ретроспективного исследования получены данные об антиатеросклеротическим эффекте инсулинотерапии и ее благоприятном влиянии на морфо-функциональные параметры сердца, что в более полной мере реализуется у больных сахарным диабетом с нормальным уровнем АД.
Получены новые сведения о сравнительной органопротекторной эффективности ИАПФ и АК группы верапамила у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета. Показаны преимущества ИАПФ в коррекции нарушений эн-дотелийзависимой вазореактивности и кровоснабжения почек перед верапа-милом. Впервые продемонстрировано, что степень контроля АД и характер изменений ренальной гемодинамики, достигнутые под воздействием терапии ИАПФ, определяются исходным уровнем внутрипочечного сосудистого сопротивления, оцененного по данным ультразвуковой допплерографии.
Впервые показано, что у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета, имеющих структурные изменения магистральных артерий, под влиянием комбинированной терапии ИАПФ, верапамилом и симвастатином независимо от степени гиполипидемического действия последнего имеет место снижение в плазме крови содержания TNF-a и увеличение концентрации стабильных метаболитов оксида азота.
Впервые у больных сахарным диабетом, ассоциированном с АГ и ИБС, проведена оценка клинической эффективности комбинированной терапии модулятором энергетического метаболизма триметазидином и ИАПФ с оценкой влияния этой терапии на сцинтиграфические показатели вазодилатаци-онного резерва миокардиальной перфузии, и получены данные об улучше-
ний кровоснабжения миокарда под воздействием этой терапии как у больных с ИБС, так и при отсутствии нарушений коронарного кровообращения.
Практическая значимость:
Разработан комплексный методический подход к клинической оценке поражений органов-мишеней: сердца, почек и магистральных артерий у больных сахарным диабетом и при его ассоциации с АГ и атеросклерозом.
Дана клиническая интерпретация ранних и более поздних стадий структурно-функциональных изменений магистральных артерий, разных вариантов структурно-геометрической модели ЛЖ, нарушений резерва коронарной вазодилатации и ренальной гемодинамики у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета. Определен комплекс наиболее информативных показателей-маркеров для динамического контроля и коррекции структурно-функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у этого контингента больных.
Разработаны рекомендации по рациональной медикаментозной коррекции структурно-функциональных изменений сердца, магистральных артерий и нарушений ренальной гемодинамики с помощью ИАПФ, верапамила и их комбинации у пациентов с сочетанием АГ и сахарного диабета. Предложены критерии для дифференцированного назначения ИАПФ и верапамила с целью оптимальной коррекции органов-мишеней у этого контингента больных.
Определены дополнительные показания для назначения сахароснижа-ющих препаратов и инсулинотерапии с учетом их влияния на функциональное состояние органов-мишеней; разработаны клинические показания для включения в состав комбинированного лечения больных сахарным диабетом модулятора энергетического обмена триметазидина.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Характерными особенностями АГ и поражения органов-мишеней при ее сочетании с сахарным диабетом, в сравнении с ЭГ, являются более раннее развитие нарушений циркадного профиля АД, диспропорционального повышения САД-24ч, структурных изменений сердца, магистральных ар-
17 терий со значительным снижением эластичности стенки магистральных артерий, ухудшения кровоснабжения почек и микроальбуминурии.
2. Гиперинсулинемия/инсулинорезистентность вносят существенный
вклад в развитие и прогрессирование структурных изменений сердечно-сосу
дистой системы у большинства больных с сочетанием АГ и сахарного диабе
та типа 2, однако существует группа пациентов, у которых формирование
структурно-функциональных изменений магистральных артерий происходит
в отсутствие гиперинсулинемии и ассоциируется с влиянием иммунно-воспа-
лительных факторов.
У больных с сочетанием АГ и сахарного диабета в развитие структурно-геометрических изменений ЛЖ и прогрессирование нарушений коронарной и ренальной гемодинамики значимый вклад вносит диспропорциональное возрастание САД-24ч с увеличением пульсового АД. Характер ремо-делирования ЛЖ у этого контингента больных определяется также половыми различиями и длительностью заболевания.
Допплерографические признаки повышения внутрипочечного сосудистого сопротивления опережают развитие микроальбуминурии у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета и могут быть использованы для более ранней диагностики начальной нефроангиопатии. При наличии микроальбуминурии описано 4 типа изменений кровоснабжения почек: компенсаторная вазодилатация, начальная и распространенная вазоконстрикция, стадия низкого функционального резерва ренальной гемодинамики.
Даже при наличии удовлетворительной компенсации сахарного диабета на фоне монотерапии диетой, в отличие от препаратов сульфонилмоче-вины, определяются высокое содержание в крови провоспалительных цито-кинов (TNF-a и IL-ip) и нарушение эндотелийзависимой вазореактивности. Инсулинотерапия, в сравнении с приемом препаратов сульфонилмочевины, несмотря на большую длительность диабета, ассоциируется с более благоприятными изменениями липидтранспортной функции крови и меньшей частотой структурных изменений артерий крупного калибра как при нормальном уровне АД, так и при сочетании сахарного диабета с АГ.
6. Терапия ИАПФ у больных с сочетанием АГ и сахарного диабета имеет преимущества во влиянии на сосудистую реактивность и ренальную гемодинамику перед лечением верапамилом в случае неудовлетворительного контроля гликемии. Комбинированная терапия ИАПФ и верапамилом при сочетании патологии оказывает реновазодилатирующее и антипротеинуриче-ское действие, а в отсутствие выраженной гиперхолестеринемии и атеросклероза способна улучшать состояние эндотелиальной функции. Добавление симвастатина к терапии ИАПФ и верапамилом при наличии дислипиде-мии и атеросклероза способствует снижению содержания TNF-a и повышению продукции оксида азота.
Внедрение в практику. Разработанные на основании полученных данных подходы к клинической оценке сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом и лечебные алгоритмы внедрены в работу отделения хронической ИБС и атеросклероза ГУ НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН. Результаты исследования используются при подготовке клинических ординаторов, в лекционном материале факультета повышения квалификации и переподготовки специалистов Сибирского государственного медицинского университета, проведении научно-практических семинаров для врачей лечебных учреждений города и области.
Апробация работы. Основные положения диссертации были доложены на: Congress of the European Atherosclerosis Society (Florence, 1994); 3th International Joint Workshop (Monte-Carlo, 1995); Всесоюзной научно-практической конференции "Артериальная гипертензия и сахарный диабет" (Москва, 1996); Turkisch-German Joint Meeting on Hypertension and Atherosclerosis (Marmaris, 1996); 59th Kongress polskiego towarzystwa kardiologisznego (Warshawa, 1996); IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1997); 1thInternational Symposium on Angiotensin II Antagonism (London, 1997); I конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 1997); 17th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (Amsterdam, 1998); 9th European Meeting on Hypertension (Milan, 1999); VI
19 Всероссийском съезде кардиологов (Москва, 1999); 10th European Meeting on Hypertension (Goteborg, 2000); XXIII Congress of European Society of Cardiology (Stockholm, 2001); ПІ, V и VI Сибирских научных конференциях по актуальным вопросам кардиологии (Красноярск, 1998, 1999, 2001); Всероссийской научно-практической конференции МЗ РФ «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения АГ» (Москва, 2001); Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2001, 2003; С.-Петербург, 2002; Томск, 2004); II Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002); 21th Scientific Meeting of the European and International Society of Hypertension (Praga, 2002); заседании областного общества кардиологов (Томск, 2002); на научно-практической конференции ВНОК «Сахарный диабет и сердечно-сосудистая патология» (Томск, 2002); 2-м Рабочем Совещании-семинаре "О реализации Федеральной целевой Программы "Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации" в Сибирском Федеральном округе" (Томск, 2003); 20th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension (San Paulo, 2004); 14th European meeting on Hypertension (Paris, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 63 работы, из них 15 тезисов - за рубежом и 14 статей в центральных и рецензируемых журналах; в печати - глава монографии.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 496 листах. Состоит из введения, литературного обзора, главы материалов и методов, двух глав собственных результатов исследований, двух глав обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 561 работу, из них 57 отечественных и 504 зарубежных авторов. Диссертация содержит 114 таблиц, 30 рисунков и схем.
