Введение к работе
Актуальность темы
В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается наиболее частым заболеванием, а смертность, обусловленная ИБС, - самой высокой по сравнению с другими причинами смерти. Характерной чертой атеросклероза, а соответственно и ИБС, является непредсказуемость развития острых сердечно-сосудистых осложнений, в том числе и острого коронарного синдрома (ОКС).
Как и другие хронические воспалительные заболевания, атеросклероз имеет фазовое течение. Периоды обострения ИБС характеризуются появлением нестабильных или «легкоранимых» атеросклеротических бляшек, клетки которых начинают экспрессировать протеины, участвующие в повреждении фиброзной капсулы и развитии атеротромбоза, такие как матриксные металлопротеиназы, растворимая форма лиганда CD40 (sCD40L), ассоциированный с беременностью протеин плазмы А (PAPP-A), плацентарный фактор роста (PLGF) и другие. Для предотвращения возникновения тромботических осложнений атеросклероза важно диагностировать наличие нестабильной атеросклеротической бляшки и предупредить ее повреждение. Циркулирующие в крови молекулы sCD40L, PAPP-A и PLGF могут рассматриваться как маркеры нестабильности и повреждения атеросклеротической бляшки.
Тромбоз является важнейшей составляющей патогенеза ОКС. Механизмы тромбообразования включают повышение активности свертывающей, угнетение противосвертывающей и фибринолитической систем крови, а также активацию тромбоцитов. Растворимая форма лиганда CD40, фибриноген, ингибитор активатора плазминогена-1 и некоторые другие факторы могут выступать в роли маркеров тромбообразования, при этом в крови больных ОКС выявляются их повышенные уровни.
Система CD40/CD40L играет важную роль в инициации ранних атеросклеротических изменений, их прогрессировании и развитии острых тромботических осложнений. Лиганд CD40 является трансмембранным гликопротеидом семейства факторов некроза опухолей. Он, как и его рецептор CD40, экспрессируются различными типами клеток, в том числе и клетками атеросклеротической бляшки [Schnbeck U., Libby P., 2001]. Основной источник циркулирующей в крови растворимой формы лиганда CD40 - активированные тромбоциты, при этом сам маркер считают одним из показателей активации тромбоцитов [Henn V. et al.,1998; Inwald D.P. et al., 2003]. Являясь одновременно фактором воспаления и тромбообразования, растворимая форма лиганда CD40 рассматривается многими исследователями как маркер нестабильного течения ишемической болезни сердца [Aukrust P. et al., 1999; Garlichs C.D. et al., 2001].
Были получены противоречивые данные о связи уровней sCD40L с факторами сердечно-сосудистого риска, в том числе и с наличием сахарного диабета (СД) 2 типа [Varo N. et all., 2003; De Lemos J.A., et all., 2005].
Прогностическое значение уровней растворимой формы лиганда CD40 у больных ОКС изучали в рамках исследований CAPTURE, MIRACL, OPUS-TIMI [Heeschen C. et al., 2003; Varo N. et al. 2003; Kinlay S.S. et al., 2004]. Повышение уровня маркера в плазме крови сопровождалось увеличением риска развития острых атеротромботических событий. Однако связь содержания sCD40L в крови c отдаленным сердечно-сосудистым прогнозом у больных ИБС изучена недостаточно.
С учетом вышеизложенного, представляется важным изучение значимости определения в крови уровней растворимой формы лиганда CD40 для диагностики ИБС, ее клинических форм и прогнозирования ее течения.
Цель исследования
Определить клиническое значение уровней растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных различными формами ишемической болезни сердца.
Задачи исследования
-
Определить содержание маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки (sCD40L, высокочувствительного С-реактивного белка (вч СРБ), интерлейкина-6 (ИЛ-6), фибриногена, фактора некроза опухоли-a (ФНО-a) и РАРР-А) в плазме крови больных ишемической болезнью сердца и лиц без признаков ИБС.
-
Выявить характер связи уровней растворимой формы лиганда CD40 с содержанием вч СРБ, ИЛ-6, фибриногена, ФНО-a и РАРР-А в плазме крови больных ишемической болезнью сердца.
-
Оценить влияние основных факторов сердечно-сосудистого риска на уровни растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных ишемической болезнью сердца.
-
Оценить связь уровней растворимой формы лиганда CD40 с клиническими проявлениями ишемической болезни сердца.
-
Определить характер связи уровней растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови с сердечно-сосудистым прогнозом у больных ишемической болезнью сердца.
Научная новизна исследования
Впервые показана связь процессов тромбообразования и воспаления в патогенезе атеросклероза и атеротромботических событий у больных ишемической болезнью сердца. Продемонстрировано наличие положительной корреляции уровней маркера воспаления и активации тромбоцитов sCD40L с концентрациями провоспалительного цитокина ИЛ-6, маркера эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки РАРР-А и количеством моноцитов в периферической крови больных ИБС.
Дана характеристика связи уровней sCD40L с основными факторами сердечно-сосудистого риска. Получены доказательства выраженности воспалительных реакций и повышенной активации тромбоцитов у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа на основании выявления у них более высоких уровней sCD40L в плазме крови, чем у больных ИБС без СД.
Оценена связь концентраций sCD40L в крови с клиническими проявлениями ИБС.
На основании данных, полученных при длительном наблюдении за больными ИБС, впервые показана связь уровней sCD40L с отдаленным сердечно-сосудистым прогнозом.
Практическая значимость
Определение уровней маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки в плазме крови позволяет оценить степень активности атеросклеротического процесса у больных различными формами ишемической болезни сердца.
Повышенные уровни sCD40L в плазме крови у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа свидетельствуют о высоком риске атеротромботических событий и необходимости индивидуальной коррекции терапии у этих пациентов.
Определение уровней sCD40L в плазме крови больных ишемической болезнью сердца позволяет выделить пациентов с высоким риском нежелательных сердечно-сосудистых событий и может быть рекомендовано для использования в клинической практике с целью стратификации риска и контроля эффективности проводимой терапии.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Процессы воспаления и тромбообразования участвуют в патогенезе атеросклероза, что отражается в выявлении более высоких уровней маркеров воспаления, тромбообразования и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки в плазме крови больных ишемической болезнью сердца, чем у лиц без признаков ИБС.
-
У больных ишемической болезнью сердца активация воспалительных реакций связана с усилением процессов тромбообразования, о чем свидетельствует положительная корреляция уровней маркера активации тромбоцитов sCD40L с концентрациями в плазме крови маркеров воспаления (ИЛ-6) и эндогенной деструкции атеросклеротической бляшки (РАРР-А), а также с содержанием моноцитов в периферической крови.
-
У больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа выявляются более высокие уровни растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови, чем у больных ИБС без СД, что свидетельствует о более значительных изменениях в системе «воспаление – тромбообразование» при сахарном диабете.
-
Повышенные уровни растворимой формы лиганда CD40 в плазме крови больных ишемической болезнью сердца связаны с неблагоприятным сердечно-сосудистым прогнозом.
Реализация результатов исследования
Результаты исследований внедрены в научно-исследовательскую работу кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей Российского Государственного Медицинского Университета и в клиническую практику ФГУ Клиническая больница Управления Делами Президента Российской Федерации (КБ УДП РФ) г. Москвы.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 28 научных работ, из них 1 публикация за рубежом и 3 публикации в рецензируемых журналах.
Материалы диссертации доложены на Международном конгрессе «Артериальная гипертензия – от Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге (2005 г); на III съезде Научного общества специалистов клинической лабораторной диагностики в Москве (2005 г); на II Национальном Конгрессе терапевтов в Москве (2007 г); на XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (2008 г.); on 6th Annual Conference on Atherosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, Washington, DC (2005 г.).
Апробация работы
Апробация работы состоялась 21.12.2007 года на научной конференции кафедры кардиологии факультета усовершенствования врачей ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет Росздрава и ФГУ КБ УДП РФ г. Москвы.
Структура и объем диссертации
