Введение к работе
Актуальность исследования
Синдром раздраженного кишечника (СРК) - одно из самых распространенных заболеваний внутренних органов [Шептулин А.А. и соавт., 2008]. Данной патологией страдает более 20% населения земного шара и не менее 40% больных, обратившихся за помощью к гастроэнтерологу. СРК может встречаться в любом возрасте, но основной контингент больных представлен в возрасте до 40 лет [Полуэктова Е.А. и соавт., 2006; Маев И.В. и соавт., 2007; Saito Y.A. et al., 2002; Hungin A.P. et al., 2003]. Вместе с тем, диагноз СРК является одним из дорогостоящих в гастроэнтерологии, так как требует исключения всех других заболеваний желудочно-кишечного тракта, способных обусловливать сходную клиническую симптоматику, что требует применения широкого спектра методов исследования, используемых в гастроэнтерологии [Парфенов А.И. и соавт., 2002; Morgan Т. et al., 2002]. Высокая частота обострений, недостаточная эффективность проводимой терапии, обилие внекишечных проявлений СРК, а главное, наличие аномалии психической деятельности, значительно снижает качество жизни (КЖ) больных, затрудняет их социальную адаптацию, приводит к возникновению длительных периодов нетрудоспособности и даже, инвалидизации (в 10-15% случаев) [Ивашкин В.Т. с соавт., 2001; Новик А.А. и соавт., 2003; Jarrett М.Е. et al., 2003]. Исследования последних лет показали наличие различных изменений гистологической и функционально-морфологической структуры слизистой оболочки толстой кишки (СОТК) при СРК [Малиновская Н.К. и соавт. 2005; Жернакова Н.И. и соавт., 2008; Drossman D.A., 2006].
У больных с СРК констатируется увеличение общего количества энтеро-хромаффинных (ЕС-клеток), серотонинпродуцирующих (ЕСгклеток), бокаловидных клеток. Подчеркивается важная роль нарушения функциональной морфоло-гаи APUD-системы в патогенезе СРК [Козлова И.В. и соавт., 2000]. В настоящее время при СРК доказанным фактом является изменение содержания мастоцитов, мелатонин - и серотонинпродуцирующих клеток, а также вариабельность активности выделяемых ими биологически активных веществ и их рецепторов. При этом количественный и качественный состав апудоцитов при различных проявлениях СРК может варьировать [Dunlop S.P. et al., 2005; Chey W.D., 2005]. Предполагается, что при СРК страдают практически все составляющие нейрогумораль-ной регуляции организма [Осипенко М.Ф. и соавт., 2005; Ивашкин В.Т. и соавт., 2007]. Дисрегенераторные изменения, обнаруживаемые у пациентов с СРК связаны с нарушением процессов клеточного обновления.
Особую роль в регуляции клеточного гомеостаза СОТК отводят цикли-нам, апоптозной активности колоноцитов и регуляторным молекулам р53, Вс1-2, Ki-67 [Seidelin J.B. et al., 2007; Gershon M.D. et al., 2007]. Циклины стимулируют клеточную пролиферацию, а посредством апоптоза удаляются клетки с поврежденным геномом.
Несмотря на многочисленные исследования различных иммуногистохими-ческих показателей у пациентов с СРК, взаимосвязь изменений функциональной морфологии диффузной эндокринной системы (ДЭС) с нарушениями процессов
клеточного гомеостаза СОТК при различных клинических вариантах течения заболевания нуждается в дальнейшем исследовании. В частности, неизвестен характер экспрессии пролиферирующего клеточного ядерного антигена (PCNA), циклинаЭ) и апоптозной активности колоноцитов у больных с различными клиническими формами СРК, на фоне изменения функциональной морфологии общей популяции апудоцитов, серотонин-, мелатонин-, вазоинтестинальный пептид (ВИП)-продуцирующих и тучных клеток в периоде обострения и ремиссии заболевания.
Детальное исследование механизмов нарушения клеточного обновления колоноцитов при различных клинических вариантах СРК, их взаимосвязи с морфо-функциональной патологией APUD-системы, расширит понимание патогенеза данного страдания, повысит качество диагностики и прогноза СРК, позволит наметить пути оптимальной патогенетической терапии заболевания.
Цель исследования. Повышение качества диагностики и прогнозирования течения клинических вариантов СРК на основе изучения функциональной морфологии APUD-системы и процессов клеточного обновления эпителиоцитов СОТК.
Задачи исследования
Изучить структурно-функциональную организацию ДЭС сигмовидной кишки при различных клинических вариантах СРК.
Оценить состояние клеточного обновления эпителиоцитов сигмовидной кишки и механизмы его нарушения при различных клинических вариантах СРК.
Выявить взаимосвязь между клиническими, психологическими, эндоскопическими, морфологическими и имуногистохимическими показателями СОТК при различных клинических вариантах СРК.
Определить влияние проводимой терапии на качество жизни, клинические, психологические, эндоскопические, морфологические и иммуногистохи-мические показатели СОТК при различных клинических вариантах СРК.
На основе изучения клинических, психологических, эндоскопических, морфологических и иммуногистохимических признаков СРК создать математическую модель прогнозирования возникновения и течения различных клинических вариантов заболевания.
Научная новизна работы
Впервые на основе комплексного изучения роли ДЭС в патогенезе различных клинических вариантов СРК определен характер клеточного гомеостаза колоноцитов.
В ходе проведенного исследования установлено, что у всех пациентов с СРК имеется нарушение процессов клеточного гомеостаза колоноцитов. Возникновение СРК преимущественно с запором (СРКз) ассоциируется с гиперплазией и гиперфункцией серотонинпродуцирующих клеток, а также с уменьшением количества и функциональной активности ВИП-продуцирующих и тучных клеток. Указанные изменения функциональной морфологии ДЭС и тучных клеток лежат в основе усиления пролиферации и апоптозной активности эпителиоцитов СОТК. Показано, что увеличение концентрации и функциональной активности клеток, продуцирующих серотонин, мелатонин, ВИП и
тучных клеток при СРК с преимущественной диареей (СРКд), ассоциируется со снижением пролиферативных показателей (PCNA и циклина D|) и усилением апоптоза колоноцитов.
Впервые проведено сопоставление соматических внекишечных проявлений, психологического статуса, показателей качества жизни, морфологических и иммуногистохимических показателей у пациентов с различными клиническими вариантами СРК в периоде обострения заболевания и через 1,5 мес. после начала лечения.
Впервые, с целью оптимизации диагностики и прогноза течения СРК, предложена математическая модель, включающая шесть наиболее значимых диагностических признаков (апоптозная активность колоноцитов, общее количество апудоцитов, численность энтерохромаффинных, серотонинпродуцирующих, мелатонинпродуцирующих и тучных клеток), коэффициенты регрессии (К) для каждого из них, что позволяет достичь цели, более чем в 95% случаев.
Практическая значимость
Использование регрессионного анализа, основанного на определении наиболее значимых шести диагностических признаков (апоптозной активности колоноцитов, общего количества апудоцитов, энтерохромаффинных, серотонинпродуцирующих, мелатонинпродуцирующих и тучных клеток) и поправочных коэффициентов для каждого из них, дает возможность в абсолютном большинстве случаев (более чем 95%) прогнозировать возникновение различных клинических вариантов СРК и фазу их течения.
Продемонстрирована зависимость и выраженность резидуальной клинической симптоматики и внекишечных проявлений СРК от состояния основных компонентов ДЭС и связанных с ними показателями клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОТК. Расширение знаний о патогенезе СРК и внедрение новых методов его диагностики и прогноза позволят улучшить результаты лечения пациентов, страдающих этим заболеванием.
Положения, выносимые на защиту
Развитие СРКз ассоциируется с увеличением количества и функциональной активности общей популяции энтерохромаффинных, серотонинпродуцирующих клеток, на фоне сокращения численности и функциональной активности ВИП-продуцирующих и тучных клеток, что коррелирует с возрастанием количества аноптозных ядер колоноцитов и компенсаторным увеличением численности ядер клеток, иммунопозитивных к циклину D]. Данные изменения обусловливают редкое развитие атрофических и воспалительных изменений в СОТК.
Возникновение СРКд ассоциируется с увеличением численности всей популяции апудоцитов, возрастанием общего количества и функциональной активности энтерохромаффинных, серотонинпродуцирующих, мелатонинпродуцирующих, ВИП-продуцирующих и тучных клеток, что сопровождается резким снижением показателей пролиферативной активности и нарастанием процессов апоптоза. Установленные изменения клеточного гомеостаза патогенетически связаны с частым возникновением воспаления, атрофии СОТК.
Изменение функциональной морфологии APUD-системы и связанное с ним нарушение процессов клеточного обновления колоноцитов сохраняются в периоде ремиссии СРК, что обеспечивает сохранность резидуальной клинической симптоматики заболевания и создает условие для возникновения атрофии, воспаления и прогрессирования нарушений клеточного гомеостаза эпителиоцитов СОТК.
Математическая модель прогнозирования возникновения и течения клинических вариантов СРК, основанная на использовании регрессионного анализа, с определением следующих наиболее значимых диагностических признаков: апоптозной активности колоноцитов, общего количества апудоцитов, численности энтерохромаффинных, серотонинпродуцирующих, мелатонинпроду-цирующих и тучных клеток, позволяет достичь цели, более чем в 95% случаев.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельность клиники терапии и военно-полевой терапии Самарского военно-медицинского института МО РФ и Городской больницы №1 г. Балаково Саратовской обл.
Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре терапии (усовершенствования врачей) Самарского военно-медицинского института МО РФ.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на 12, 13 и 14 Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2006, 2007, 2008), на 40, 41, 42 итоговых научных конференциях профессорско-преподавательского состава Самарского военно-медицинского института (Самара, 2007, 2008,2009).
Диссертация обсуждена на совместном межкафедральном заседании кафедр терапии, военно-полевой терапии, амбулаторно-поликлинической помощи, терапии усовершенствования врачей Самарского военно-медицинского института МО РФ и кафедры семейной медицины ИПО ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Росздрава.
Публикации. По теме диссертационного исследования опубликовано 12 работ, в том числе, 2 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ для опубликования основных научных результатов.
Оформлено и внедрено 1 рационализаторское предложение.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Работа иллюстрирована 26 таблицами, 10 рисунками, из них двумя двойными, и 1 схемой. В библиографическом указателе 218 - источников, из них 78 - отечественных и 140 - иностранных авторов.
![Особенности изменений микробиоценоза кишечника при нарушении липидного обмена у летного состава [Электронный ресурс]](/i/i/4434/209019.png "Особенности изменений микробиоценоза кишечника при нарушении липидного обмена у летного состава [Электронный ресурс] Матюшенко Константин Витальевич")
