Введение к работе
Актуальность проблемы. Огек легких - неспецифическая реакция на различные патогенетические факторы и чрезвычайные раздражители, характеризующаяся пропотеванием жидкой части крови из легочных капилляров в интерстициальное и воздухосодержащее пространства легких, клинически проявляющаяся тяжелой дыхательной недостаточностью (Лазарис Я.А., Серебровская И.А., 1962; Попов В.Г., Тополянс-кийВ.Д.. 1975: Staub N.. 1978; Сметнев А.С. и др.. 1982). Ряд сходных состояний при тяжелых заболеваниях и критических ситуациях именуется синдромом шокового легкого, респираторным дистресс-синдромом у взрослых и проч. (Blank В.. Wienert P.. 1983; Зайковс-кий Ю.Я.. Ивченко В.Н., 1987).
Несмотря на прогресс в изучении различных звеньев патогенеза отёка легких, летальность при современных методах терапии данного состояния составляет 20-50%. а в осложненных случаях доходит до 90% (Путов Н. В. и др., 1987; ТельЛ.З., Лысенков СП.. 1989). Традиционные, в ряде случаев патогенетически обоснованнгэ способы фармакотерапии отёка легких (оксигенация, пеногасители. вазодилятатори различного механизма действия, диуретики, компоненты сурфактанта и другие средства) кардинально не решают задачу предупреждения или успешного лечения легочной гипергидратации. Прежде всего это относится к проблеме токсического отека легких, как из-за отсутствия эффективных средств его терапии, так и в связи с участившимся числом химических аварий на территории РФ и других стран, потенциальной опасности огромного количества токсических веществ, в частности оксидов азота, используемых в военных целях и промышленности (Зверев М. И., Анестиади М.Я., 1981; Larcan A. et al., 1988; Варении С.А. и др., 1992; Новиков B.C.. Смирнов B.C., 1994; Тиунов Л.*, и др., 1994).
Независимо от причин, приводящих к эдемогенным процессам в легких, важным звеном танатогенеза, требующим неотложной фармакотерапии, является нарастающая по мере развития отека легких гипоксия и активация пероксидации липидов (Денисенко П.П., 1986; Рябов Г.А. и др.. 1991; Тиунов Л.А. и др.. 1991; Колчинская А.З., 1994). Попытка усилить диффузию кислорода в лёгких путем гипербарической ок-зигенации не находит однозначного одобрения из-за инициации в аль-зеоло-капиллярных мембранах перекисного окисления липидов (ПОЛ) с деструктивными последствиями для легочной ткани и сурфактанта (No-
- 2 -he H. et al.. 1981: Астапенко В.П.,' Лотовин А.П.. 1987: Шугапей В.С и др., 1991; Jamleson D., 1991; Девятов А.Л., 1994). Вместе с тем. в литературе практически отсутствуют сведения о перспективности применения при отеке легких сравнительно новой фармакологической группы веществ, проявляющей на тканевом уровне антигипоксантную активность (Виноградов В.М., Урюпов О.Ю.. 1985; Лукьянова Л. Д.. 1989. 1991; Смирнов А.В. и др., 1992; Виноградов В.М.. Смирнов А.В.. 1994). Теоретически можно предположить, что антигипоксак-ты, оптимизируя дыхательный метаболизм клеток, могут оказать защитное действие при отёке легких, независимо от причин.его возникновения. В плане патогенеза остается недостаточно изученной связь между динамикой отека легких с состоянием легочных липидов и процессами ПОЛ в них. -существенно влияющих на мембранную проницаемость, сур-фактантную систему летких и рецепторную чувствительность клеток. Отсутствуют сведения о мембранотропной активности антигипоксантов. в том числе перспективной группы новых соединений этого типа, имеющей триазинопндольную структуру. Не изучена эффективность комбинированного применения антигипоксантов с некоторыми средствами, повышающими неспецифическую резистентность организма - глюкокортикоида-ми и адаптогенами.
Таким образом, проблема поиска новых путей фармакопрофилактики и лечения отека легких является весьма актуальной .
Целью настоящей работы было изучение фармакологической активности нового класса антигипоксантов и экспериментальное обоснование применения антигипоксантов и других средств для профилактики и лечения острого отека легких.
Основные задачи исследования:
-
Изучить связь спектра легочных липидов и показателей переписного окисления липидов с динамикой острого отека легких различного генеза.
-
Определить антигипоксантную активность новых соединений триазиноиндольной структуры.
-
На моделях острого отёка легких различной этиологии провести отбор эффективных средств из веществ триазиноиндольной структурь и некоторых других химических соединений, обладающих антигипоксант-ными и антиоксидантными свойствами.
-
Исследовать мембранотропные влияния антигипоксантов в модельных системах in vitro, на липидный спектр легких и процессы пе-рекисного окисления липидов при остром отеке легких.
-
Установить.связь химической структуры нового класса антиги-поксантов - веществ триазиноиндольной структуры с их антигипоксант-ной активностью и фармакотерапевтической эффективностью при экпери-ментальном отеке лёгких.
-
Изучить защитное действие комбинации ряда антигипоксантов с адаптогенами и некоторыми другими фармакологическими средствами при различных по механизму воспроизведения формах отека легких.
Научная новизна: Впервые показана связь между спектром легочных нейтральных липидов. фосфолипидов. жирных кислот и показателей ПОЛ с процессами эдематозных изменений при адреналиновом и токсическом отеках легких.
С помощью корреляционного анализа выявлены наиболее значимые изменения биохимических параметров в патогенезе острого отека легких различной этиологии: диацилглицеридов, триацилглицеридов, свободных жирных кислот, холестерина, лизофракции фосфолипидов - фос-фатидилхолина и фосфатидилэтаноламина, диеновых конъюгатов, оснований Шиффа, малонового диальдегида. восстановлрчного глутатиона, а-токоферола, позволяющие оценивать тяжесть патологического состояния и эффективность проводимой фармакотерапии острого отека легких.
Впервые доказана антигипоксантная активность ряда новых соединений триазиноиндольной структуры, установлена зависимость фармакологической активности от их химического строения.
Установлена высокая эффективность ряда соединений триазиноиндольной и других структур для коррекции острого гидродинамического и токсического, вызванного оксидами азота, отеков легких. Изучена зависимость профилактической эффективности отдельных антигипоксантов от их липидотропного действия.
Впервые показана связь химического строения в ряду триазиноин-дольных соединений с защитным действием при остром отеке легких. В частности, замена в ряду веществ триазиноиндольной структуры с -аминозтильной группировкой N.Н-диэтиламинной группы на Н.н-диме-тильную или дополнительное введение в положение 8 бензольного кольца метальной группы, а также замещение в триазиноиндольной кольце этильного радикала на' пропильный, обеспечивают соединению высокую защитную эффективность. Предложены перспективные направления синтеза препаратов этого ряда для целей фармакопрофилактики острого отека легких.
Впервые обнаружена профилактическая эффективность адаптогена -кидкого экстракта элеутерококка при острых отйках легких различного
Z-
_ 4 -генеза. Выявлена аддитивная способность элеутерококка и некоторых антигипоксантов повышать резистентность животных к эдемагенным воздействиям при моделировании острого отека легких.
Получены экспериментальные данные для теоретического обоснова-ния принципов фармакопрофилактики острого отека легких у лиц. подверженных риску воздействия на них техногенных или иных Факторов. могущих привести к отёку лёгких. ':'.;.
Практическое значение работы:
-
Полученные экспериментальные результаты позволили выделить в качестве одного из важнейших патогенетических звеньев различных Форм острого отека легких деструктивные изменения в их липидном спектре, коррекция которых имеет практическое значение при фармакотерапии.
-
Патохимические изменения липидов легких имеют обратимый характер, поддающийся фармакологической коррекции, что позволяет дать практические рекомендации по применению ряда средств антигипоксант-ного и адаптогенного действия для целей профилактики отека лёгких.
-
Соединения триазиноиндольной структуры (Т-483, т-539. Т-539А. Т-546 и др.) обладают антигипоксантными свойствами, повышают выживаемость животных при остром отёке легких, что позволяет рекомендовать их для дальнейшего доклинического изучения.
-
На основании обнаруженных закономерностей связи химического строения триазиноиндольных соединений с биологической активностью предложены новые направления для синтеза более эффективных биологически активных веществ.
-
Профилактическая эффективность комбинации адаптогена элеутерококка с внедренным в лечебную практику натрия оксибутиратом или с находящимся на стадии клинических испытаний амтизолом позволяет рекомендовать указанные лекарственные сочетания для клинической апробации.
По материалам диссертации разработаны и внедрены 3 рационализаторские предложения и 3 заявки на изобретения:
Основные положения, выносимые на зашиту:
1. Развитие острого адреналинового и токсического, вызванного оксидами азота, отёков лёгких сопровождается однонаправленными биохимическими изменениями липидов лёгочной ткани в виде увеличения диацилглицеридов. неэтерифицировакных ямрных кислот, лизофракций фосфолипияов. снижения уровней триацилглицеридов. холестерина и основных фосфолипидов. Указанные изменения, наряду с выявленным*
- 5 -
признаками усиления пероксидации... квалифицируются как факторы пов
реждения. "'.'''
-
Монопрофилактика . острого отека легких антигипоксантами (натрия оксибутират, амтизол., триазиноиндольные соединения Т-539, Т-546). адаптогеном элеутерококком или их комбинацией повышают резистентность животных к адреналину или оксидам азота, проявляющуюся в уменьшении эдематозных изменений легочной ткани и увеличении выживаемости животных. ; '
-
В механизмах защиты респираторной системы животных от эде-могенных воздействий больших доз адреналина или оксидов азота антигипоксантами важную роль играет их мембранопротективное действие, обусловленное нормализацией в легких показателей уровней липидов и кинетики ПОЛ.
Апробация работы. Результаты диссертационного исследования доложены и обсуждены на: VI Всесоюзном съезде фармакологов (Ташкент. 1988); Международном симпозиуме: Роль бронхиального и легочного кровообращения в обмене жидкости и белка в лёгком (Ленинград. 1989); Всесоюзном симпозиуме: Реконструкция, стабилизация и репарация биологических мембран (Благовещенск, 1989); Всесоюзной конференции: Оценка фармакологической активности химических соединений (Москва, 1989): Региональной конференции: Неспецифические заболевания органов дыхания у рабочих промышленных предприятий и населения Приморского края (Владивосток, 1990); Пленуме проблемной комиссии "Фармакологическая, коррекция «токсических состояний" Научного совета по фармакологии и фармации при Президиуме АМН СССР (Волгоград. 1990). III научно-практической конференции: Сурфактантная и анти-сурфактантная системы легких (Ялта. 1991); Всесоюзной конференции: Вопросы экспериментальной и клинической пульмонологии (Самара. 1991); II Всесоюзной конференции: Фармакологическая коррекция ги-поксических состояний (Гродно, 1991); Пленуме Сибирского объединения фармакологов (Томск. 1991). IV научной конференции: Сурфактантная система легких в норме и патологии (Ялта. 1992); Международной конференции: Нейрофармакология на рубеже тысячелетий (С.-Петербург. 1992); III Национальном конгрессе по проблеме патологии органов дыхания (С.-Петербург, 1992); Конференции: Антигигожсаиты и актопро-текторы: итоги и перспективы (С.-Петербург, 1994); Юбилейной конференции: Актуальные проблемы фармакологии и поиска новых лекарственных препаратов (Томск. 1994); XII Всемирном конгрессе фармакологов (Монреаль. 1994); II Международном симпозиуме Японо-Российского ме-
- 6 -дицинского фонда (Владивосток. 1994). Заседании Приморского отделения Всероссийского научного физиологического общества им. И.П.Павлова (Владивосток, 1994). Проблемной комиссии Владивостокского государственного медицинского института "Болезни органов дыхания и парагонимоз" (Владивосток, 1994, 1995); XVIII Тихоокеанском конгрессе (КНР, Беинг, 1995); III Международном симпозиуме Японо-Российского медицинского фонда (Осака. 1995).
В процессе выполнения диссертации автором получено: 2 авторских свидетельства на изобретения, одно положительное решение на заявку на изобретение и три удостоверения на'рационализаторские предложения.
Личное участие автора в выполнении работы. Автор настоящей диссертации- был инициатором, а также исполнителем основной части работы и руководителем совместных научных исследований. Часть биохимических исследований выполнена совместно с аспирантом 0. В.Весе-ловым и д.б.н. Н.Ф.Кушнеровой. Антигипоксантные свойства триазино-индольных со динений были исследованы совместно с д.м. н. 0. Ю. Ургао-вым. Гистологические исследования выполнены совместно с к.м.н . доцентом С.Г.Мельником. Математическое моделирование было осуществлено при консультативной помощи проф. В.М.Колдаева.
Публикации: По теме диссертации имеется 36 научных публикаций.
Структура и объем диссертации:
Диссертация объемом 231 страница машинописного текста состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования. 4 глав с изложением полученных результатов и их обсуждением, общего заключения, выводов, указателя литературы, содержащего 627 источников, включающего 398 отечественных и 229 иностранных публикаций. Работа иллюстрирована 19 таблицами, 37 рисунками и содержит 29 таблиц в приложении.
