Введение к работе
Актуальность темы. Преодоление отрицательных эффектов и последствий острой массивной кровопотери.(СМК) остается одной из важнейших проблем биологии и медицины. Наблюдаемая тенденция к увеличению частоты и тяжести ОЖ в современной медицинской практике способствует сохранению высокого уровня' летальности в связи с кровотечениями, геморрагическим шоком, кровозамещением и лечением последствии ОМК - отека мозга, "шокового легкого", re- . патс-ренального синдрома (Б.К.Кулагин,1978; Е.А.Вагнер,1986). Указанная проблема остается актуальной и для условий плановой хирургии, где нередко из-за травматичности операций возникает ОМК и необходимость интенсивной терапии этого состояния. При -' этом оказались несостоятельными надежды, связанные с решением проблемы ОЖ на путях применения донорской крови. Оказалось,что коррекция ОМК даже.аутокровыо таит риск развития опасных патофизиологических сдвигов вплоть до проявлении полиорганной недо- <, статочности (Ю.Шутеу с соавт.,1981).
В связи с изложенным представляется целесообразным поиск способов и фарлакологических средств, предотвращающих либо ослабляющих отрицательные эффекты ОМК и ее последствий. Одним из возможных конкретных направлений поисков является способ искусственного индуцирования неспецифической резистентности к факторам ОМК. Известно, что некоторые виды животных обладают повышенной резистентностью к ОМК, а среди животных, одного и того же вида также возможна различная резистентность к механической травме И ОМК (Palmerio е.а.,1969).
Показано,что в формировании неспецифической резистентности к травме и кровопотере важную роль играет система мононуклеар-ных фагоцитов (СМФ). При этом установлено, что блокада СМФ влечет потерю толерантности к инфекционным заболеваниям, радиационному воздействию, переохлаждению, травме. Напротив, стимуляция СМФ сопровождалась развитием кросс-толерантности к указанным агрессиям (Di Luzio,I987). Эти сведения дают основание считать обоснованным! поиски фармакологической модицикации функций СМФ с целью увеличения неспецифической резистентности организма к факторам ОЫК и ее последствий.
В настоящее время с целью стимуляции пункции и№ используют
липо- к полисахарида (продагиозан, глшаш, маннаны, гетеропо-лисахариды). Принципиально доказана высокая эффективность некоторых фармакологических агентов при терапии последствий ионизирующих излучений, инфекционных, неопластических заболеваний, гиповолемического шока (А.Н,Маянский,Д,Н.Маянски2,1989). Однако лишь в единичных работах содержатся сведения по результатам физиологических исследований стимуляторов СМФ, применяемых с целью предотвращения патологических сдвигов при ОМК. При всей очевидности существования защитного эффекта стимуляторов СМФ остается не ясным механизм их действии при геморрагическом шоке.
В связи с этим представлялось целесообразным изучение особенностей патофизиологических сдвигов после ОМК,' возникающей на фоне предварительной фармакологической стимуляции СМФ, так как установление значимых закономерностей моает облегчить поиски физиологически обоснованной тактики применения фармакологических стимуляторов СМФ при возникновении ОМК и геморрагического шока. Отметим, что лишь единичные работы посвящены исследованиям этого аспекта проблемы СМК (А.А.0убахин,1988).
Безусловно, интерес к исследованию возможностей стимуляторов СМФ, способности их увеличивать резистентность организма к повреадавдим фактораїл ОМК возрастает благодаря появлению препаратов, пригодных для применения в клинической практике. Наиболее перспективными в этом плане считаются препараты на основе в-1,3-глюкана, отличающиеся по растворимости и молекулярной массе (Й.Шандула, 1991; Di Luzio,I986). Важно и то, что эти препараты, как правило, химически модифицированы с целью изменения их растворимости (Й.Шандула,1991). Одним из таких препаратов является в-1,3-карбоксиметилглюкан (КМГ)(Химический Институт, Братислава,Чехо-Словакия), обладающий выраженной стимулирующей активностью на СМФ. Однако пределы защитного действия препарата при шоке, в частности, геморрагическом, не изучены.' Сложность заключается в том, что в зависимости от молекулярной массы и растворимости было выделено несколько фракций препарата. Это означает существование различий в активности фракций глю-кана, так как известно, что растворимость препарата влияет на его эффективность при инфекционных, грибковых заболеваниях,действии ионизирующего излучения (Artursson ё.а.,1989). Поэтому
оправдано исследование функциональных особенностей конкретных фракций препарата с целью выявления наиболее эффективных пре- паратов при терапии гшговолешческого шока.
Аргументами в пользу актуальности выяснения физиологично-сти применения фармакологических стшлуляторов СМФ при кровопо-тере являются противоречивыемнения исследователей на этот счет. Так, если увеличению фагоцитарной активности СМФ,а также секреции эйкозаноидов, эндогенных опиатов и антипротеиназ отводится рещаюцая роль в формировании неспецифической резистентности организма, то такие продукты секреции макрофагов,как про-теиназы, лейкотриены, активные формы Og, играют прямо противоположную роль. Поэтому очевидно, что еще предстоит выяснение пределов активности определенных стимуляторов СМФ и клинической эффективности применения конкретных фармакологических форм стимуляторов СМФ.
Цель и задачи исследования. Цель работы - изучить особенности патофизиологических проявлений острой массивной крове— лотери при предварительном применении с целью защиты организма различных фракций в-1,3-карбоксиметилглюкана и выяснить возможные механизмы заїцитного действия стшлуляторов СМФ при крове-потере, для достижения поставленной цели были сформулированы ''. следующие задачи:
-
Исследовать влияние лолурастворимой (1-я фракция) и растворимой (2-я фракция) фракций КМГ на функциональную активность' клеток CMS.
-
Оценить влияние предварительного введения 1-й фракции КМГ на течение раннего постгеморрагического периода.
-
Изучить эффект предварительного применения 2-й фракции КМГ при острой массивной кровопотере.
-
Оценить роль фагоцитарной функции СМФ и антипротеиназной системы в течении раннего поеггеморрагического периода в условиях стимуляции CIS.
Научная новизна. Изучены in vitro и in vivo особенности фармакологического влияния различных фракций -1,3-нарооксиме~ тилглюкана (КШ?), отличающихся по молекулярной массе и растворимости, на функцию CMS. Установлен выраженный протекторный эффект лолураствориыой фракции КыГ при острой массивной кровопотере. Его реализация происходит после предварительного (24 ча-
са) введения полурастворимой фракции ШГ внутривенно в дозе 25 мг/кг и заключается в снижении тяжести проявлений ОМК и летальности. Установлено, что конкретные механизмы защитного эффекта КМГ не связаны с усилением фагоцитарной функции CMS е увеличением антипротеиназного потенциала, а реализуются благодаря увеличении скорости, и мощности механизмов естественной компенсации . острой гиповолемии и нарушений транспорта кислорода на тканевом уровне.
Теоретическое и практическое значение работы. Решение поставленных в настоящей работе задач представляется перспективным дая дальнейших поисков средств предупреждения жизненно опасных нарушений гомеостаза вследствие ШК и высокотракяатичных хирургических вмешательств. Такими средствами могут являться препараты стимулятора функции №Ф -1,3-карбоксиыетмлглхжана. В развитии неспецифической резистентности к кровопотер СКФ играет чрезвычайно важную роль, что еще недостаточно учитывается в современной медицинской практике. Установленные в работе неоднозначные возможности двух фракций КИТ. и связанная с этим различная резистентность ж кровопотере могут привлечь внимание специалистов. При изучении дингмтпш ОЦК, газообмена к КОС в постгеморрагическом, периоде установлено, что полурастворимая фракция. "КИР обладает выраженным защитным эффектом при возникновении С'ЛК в случае предварительного применения. Проведение кетлплекса биохимических исследований позволило уточнить представления о физиологической роли фагоцитоза и ичгибиторов протеиназ в индуцированной резистентности организиа к факторам (Ш. Полученнне сведения о пригодных для клинического применения препаратов на основе .8-1,3-глюкана на функциональную активность макрофагов in vivo и in vitro могут быть использованы для определения оптимальной области применения указанных препаратов (онкология, хирургия, инфекционные болезни).
Положения, выносимые на защиту:
-
Различные фракции КИТ при применении in vitro и in vivo оказывают неоднозначное влияние на функции СіШ.
-
Применение полурастворимой фракции ШГ в дозе 25 мг/кг за 24 часа до ОМК оказывает выраженное защитное действие на организм.
-
Применение растворимой фракции КМГ в дозе 25 мг/кг за
72 часа до кровонотери оказывает негативное воздействие на течение раннего постгешррагического периода.
-
Защитный эффект КМГ после ОМК обусловлен благоприятными влиянишли на механизмы естественной компенсации ОЦК и транспорта кислорода.
-
Индуцированная МГ резистентность организма к повреждающим факторам не связана с усилением фагоцитоза и увеличением антипротеиназного потенциала.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на Всесоюзном симпозиуме с международным участием по хроническому воспалению (Новосибирск, 1991); Международном симпозиуме "кіиш-91" (!.!юнхен,ФРГ, 1991); Европейской конференции по микроциркуляции (Лондон,Великобритания,1992); представлены на I Российский конгресс "Человек и лекарство" (Москва,1992).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Объем и структура диссертации, диссертация изложена на 126 страницах ыашшописного текста;' состоит из введения,четырех глав (обзора литературы, материалов и методов исследований,собственных результатов^- две главы), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендации и списка исполь-; зованной литературы (104 - отечественных и 129 - иностранных источников). Работа содержит 6 таблиц, 3 схемы, 16 рисунков.
![Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах](/i/i/4363/460006.png "Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах Артемьева, Марина Михайловна")
![Иммунологические последствия индукции антител к IFN#3[Г]#1 и IL-4 их пептидными фрагментами](/i/i/4597/290118.png "Иммунологические последствия индукции антител к IFN#3[Г]#1 и IL-4 их пептидными фрагментами Шевелев Сергей Владимирович")
