Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 12
1.1. ИБС - основная причина летальности мужчин 12
1.2. Влияние факторов риска на развитие ИБС 12
1.3. Современные представления о дефиците мужских половых гормонов 17
1.4. Андрогенодефицит и его возможная роль в развитии ИБС 25
1.5. Тревожно-депрессивные расстройства у мужчин с андрогенодефицитом и ИБС 28
1.6. Влияние ИБС и андрогенодефицита на качество жизни больных 32
Глава II. Материалы и методы исследования 38
2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в исследование 38
2.2. Общеклиническое обследование пациентов со стенокардией напряжения 40
2.3. Оценка психо-вегетативного статуса 42
2.4. Исследование качества жизни 44
Глава IIІ. Результаты собственных исследований 48
3.1. Клинико-лабораторные и инструментальные данные у больных стенокардией напряжения 48
3.1.1. Оценка связей уровня тестостерона с результатами клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования у больных стенокардией напряжения 52
3.2. Клиническая характеристика больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом и стенокардией напряжения 54
3.2.1. Особенности стенокардии напряжения у больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом 54
3.2.2.Результаты лабораторных и инструментальных методов исследования у больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом 58
3.2.3. Результаты клинического исследования андрогенного и психовегетативного статуса у больных с низким уровнем тестостерона и стенокардией напряжения 60
3.2.4.Оценка качества жизни у больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом и стенокардией напряжения 61
3.3. Клиническая характеристика больных со стенокардией напряжения с нормальным уровнем тестостерона 63
3.3.1. Особенности клинической картины стенокардии напряжения при нормальном уровне мужских половых гормонов 63
3.3.2. Данные лабораторных и инструментальных методов исследования у больных с нормальным уровнем тестостерона 66
3.3.3. Результаты клинического исследования андрогенного и психовегетативного статуса у больных с нормальными значениями уровня тестостерона 68
3.3.4. Анализ качества жизни больных стенокардией напряжения с нормальным уровнем мужских половых гормонов 70
3.4. Сравнительный анализ клинико-лабораторных и инструментальных данных у больных с различным уровнем тестостерона 72
3.5. Оценка клинического эффекта заместительной гормональной терапии и динамика качества жизни 83
3.6. Отдаленные результаты наблюдения за больными с различным уровнем тестостерона 93
Обсуждение результатов 94
Выводы 100
Практические рекомендации 100
Список литературы 101
- ИБС - основная причина летальности мужчин
- Современные представления о дефиците мужских половых гормонов
- Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
- Клинико-лабораторные и инструментальные данные у больных стенокардией напряжения
Введение к работе
Заболевания сердечно-сосудистой системы являются актуальной проблемой медицины. Высокая смертность, распространенность, «омоложение» ишемической болезни сердца (ИБС) указывают на необходимость более глубокого изучения данного заболевания (Оганов Р.Г., ПогосоваГ.В., 2007).
ИБС отмечается у мужчин в 3 раза чаще, чем у женщин, что связано с антиатеросклеротическим действием эстрогенов (Hulley S. et al., 1998). В то же время как роль андрогенов в патогенезе ИБС изучена мало. У мужчин уровень тестостерона уменьшается с возрастом (Kaufman J.M. et al., 2002; Борисов В. В., 2006). Наиболее высокий уровень тестостерона у мужчин отмечается в 25—30 лет, затем он начинает снижаться на 1—3% в год (Калинченко С.Ю., 2003). При этом в 80-ти летнем возрасте средний уровень общего тестостерона снижается на 40% по сравнению с 20-ти летними, а свободного - на 80% (Аметов А.С. и соавт., 2006). У больных ИБС андрогенодефицит более выражен, чем у здоровых лиц того же возраста, что сопровождается снижением качества жизни (English К.М., Mandour О., 2000; Дедов И. И., Калинченко С. Ю., 2006).
Известно, что низкий уровень тестостерона, выраженность атеросклероза и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии взаимосвязаны между собой (Phillips G.B. et al., 1994; English K.M. et al, 2000; Sieminska L. et al., 2003). Установлено, что снижение продукции андрогенов у пожилых мужчин происходит параллельно с ростом частоты ИБС (Провоторов В.М., Кравченко А.Я., 2008). По данным эпидемиологических исследований у мужчин до 50 лет, имеющих клинику ИБС, содержание андрогенов ниже, чем у здоровых лиц, сопоставимых по возрасту (Seidman S.N. et al., 2001; Верткин А.Л. и соавт., 2006).
Обе патологии - ИБС и андрогенодефицит - обращают внимание на количество осложнений, необходимость длительной терапии и,
7 соответственно, на нарушение качества жизни и работоспособности пациентов.
Понятие "качество жизни" (КЖ) (Аронов Д.М., Зайцев В.П., 2002) характеризуется способностью индивидуума функционировать в обществе соответственно своему положению и получать удовлетворение от жизни в разных отношениях. Определение КЖ основывается на оценке человеком субъективного восприятия уровня своего благополучия в физическом, психологическом, социальном и экономическом отношениях (Wenger N., Mattson М., 1984; Шевченко Ю.Л., 2000). У больных с ИБС КЖ в 2-2,5 раза ниже, чем у здоровых. Это обусловлено как тяжестью патологического процесса, так и выраженностью эмоционально-личностных нарушений, которые определяются почти у половины таких больных (Линчанская Т.П. и соавт., 2002).
Ранний приобретенный андрогенодефицит способствует развитию тревожно-депрессивных расстройств, а также отрицательно влияет на качество жизни (Malkin CJ. et al., 2003).
В целом у больных значительно ухудшается качество жизни в результате постоянного истощения, вызванного неконтролируемым психическим стрессом, депрессией. Наиболее достоверным и угрожающим фактом у таких пациентов является увеличение смертности (Bush D.E. et al., 2001).
Исследование КЖ позволяет оценить степень влияния патологического процесса на различные сферы жизни пациента, что важно в повседневной работе практического врача для планирования адекватного лечения и оценки его эффективности.
Недостаточно полно в литературе освещен вопрос КЖ у больных с андрогенодефицитом и стенокардией напряжения, оптимизации лечения таких пациентов.
8 Работа выполнена в рамках программного целевого исследования Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко Росздрава «Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний».
Цель и задачи исследования.
Цель: изучить КЖ у мужчин с ранним приобретенным андрогенодефицитом в сочетании со стенокардией напряжения и разработать способы медикаментозной коррекции по его улучшению.
Задачи.
1. Изучить распространенность раннего приобретенного андрогенодефицита
у больных стенокардией напряжения.
2. Изучить распространенность тревожно-депрессивных расстройств у
больных с дефицитом тестостерона в сочетании со стенокардией
напряжения.
Выявить связь между уровнем тестостерона и содержанием жировой ткани в организме.
Изучить влияние дефицита мужских половых гормонов на качество жизни больных со стенокардией напряжения.
Изучить причины снижения качества жизни у больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом и стенокардией напряжения.
Оценить эффективность комбинированного лечения антиангинальными средствами и препаратами тестостерона больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом и стенокардией напряжения.
Положения, выносимые на защиту.
1. У больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом в сочетании со стенокардией напряжения по сравнению с пациентами, имеющими нормальные показатели мужских половых гормонов и стенокардию
9 напряжения, выявляется достоверно более низкий уровень качества жизни в сферах жизнедеятельности, отвечающих за физический компонент здоровья и половую сферу.
2. Выявленное отрицательное влияние дефицита андрогенов на качество
жизни больных стенокардией напряжения требует от практикующих врачей
активных действий, направленных на раннее выявление и эффективную
коррекцию симптомов раннего приобретенного андрогено дефицита у данной
категории.
3. Применение препаратов тестостерона в комплексной терапии у больных с
ранним приобретенным дефицитом андрогенов в сочетании со стенокардией
напряжения дает возможность улучшить качество жизни.
Научная новизна.
В работе получены результаты, характеризующиеся новизной:
Изучена распространенность раннего приобретенного андрогенодефицита в сочетании со стенокардией напряжения у мужчин молодого и среднего возраста (30-60 лет).
Проведена оценка влияния раннего приобретенного андрогенодефицита на психо-вегетативные расстройства у мужчин, страдающих стенокардией напряжения.
Предложен способ диагностики андрогенодефицита у мужчин с ИБС.
4. Изучена связь раннего приобретенного андрогенодефицита с уровнем
тревоги и депрессии, качеством жизни больных, стрессовой нагрузкой и
вегетативными нарушениями .
5. Изучена связь уровня мужских половых гормонов с абдоминальным типом
ожирения.
Практическая значимость.
1. Выявлено более тяжелое течение стенокардии напряжения у мужчин
10 молодого и среднего возраста при наличии у них раннего приобретенного андрогенодефицита.
2. Применение заместительной гормональной терапии в комплексном лечении у больных стенокардией напряжения уменьшает выраженность тревожно-депрессивных расстройств и повышает качество жизни.
Внедрение результатов исследования в практику.
Результаты проведенных исследований внедрены в работу кардиологических отделений МУЗ ГО г. Воронеж «ГКБ СМП №1». Полученные данные используются в учебном процессе кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.
Апробация работы.
Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на I Всероссийской конференции молодых ученых, организованной ВГМА им. Н.Н. Бурденко и КГМУ (Воронеж, 2006), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2007, 2008), II Международной научной конференции молодых ученых-медиков (Курск, 2008), заседаниях областного кардиологического общества.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ (из них 2 в журналах, рекомендованной ВАК РФ); получен патент на изобретение «Способ определения приобретенного гипогонадизма у мужчин с ишемической болезнью сердца» №2351283 от 10.04.09.
Структура и объем работы.
Работа изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания глав материалов и методов исследований, результатов собственных исследований и их обсуждений,
выводов и списка использованных литературных источников. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 20 рисунками. Указатель литературы содержит 181 источник, из них отечественных 71 и 110 зарубежных.
ИБС - основная причина летальности мужчин
ИБС как самостоятельное заболевание выделена Всемирной организацией здравоохранения в 1965г. в связи с большой социальной значимостью. Несмотря на значительные успехи медицинской науки в изучении механизмов развития ИБС, разработке новых высокоинформативных методов диагностики этого заболевания, в создании эффективных технологий лечения, заболеваемость и смертность от ИБС остаются высокими и имеют тенденцию к дальнейшему росту (Watkins L.O., 2004; Гаджиев Р.С., 2005; Драпкина О.М., 2005).
ИБС продолжает занимать первое место в структуре заболеваемости и смертности среди сердечно-сосудистых заболеваний в нашей стране (Макдеев Р.М. и др., 2004; Гиляревский СР., 2004; Драпкина О.М., 2005).
Опасность ИБС заключается в высокой частоте скоропостижной смерти. На долю ее приходится примерно 2/3 случаев смерти от сердечнососудистых заболеваний. Болеют чаще мужчины в возрасте 40-65 лет. (Malkin C.J. et al., 2003).
Патоморфологическим субстратом развития ИБС, в том числе ее наиболее распространенной формы - стенокардии напряжения, является атеросклероз венечных артерий (Вихерт A.M. и др., 1988; Коваленко В.Н. и др., 2003). Одним из наиболее изученных факторов риска развития атеросклеротического процесса является повышение уровня общего холестерина и атерогенных липидных фракций плазмы крови (Mabuchi Н. et al., 2002). Результаты многочисленных исследований показали связь между уровнем холестерина и вероятность развития ИБС. Эта зависимость была продемонстрирована во Фремингемском исследовании. Стало известно, что опасность возникновения ИБС постепенно увеличивается, начиная с уровня холестерина 4,65 ммоль/л. При его уровне от 3,88 до 6,7 ммоль/л риск развития ИБС возрастает у мужчин в 3 раза, у женщин в 1,5 раза (Kannel W.B., 1988). Гипертриглицеридемия как фактор риска значительно уступает гиперхолестеринемии. У лиц с умеренным повышением уровня триглицеридов часто наблюдается небольшое повышение уровня холестерина, а также снижение ЛПВП (Покалев Г.М. и соавт., 1985).
Также одним из основных факторов риска ИБС является артериальная гипертензия (АГ) (Алмазов В.А. и соавт., 1983; Глазунов И.С., 1989). Распространенность АГ в организованной популяции в среднем составляет 40%. Во Флемингемском исследовании была обнаружена зависимость между уровнем артериального давления и риском развития ИБС. Также там было установлено, что у гипертензивных лиц не только чаще развиваются сердечные приступы, но они и чаще умирают по сравнению с нормотензивными (Kannel W.B., 1988). Среди пациентов, страдающих АГ, ИБС диагностируется в 6 раз чаще, чем у людей, имеющих нормальные значения артериального давления. Известно, что АГ способствует возникновению ИБС путем ускорения развития атеросклероза коронарных артерий, что нашло подтверждение в морфологических исследованиях (Органов Р.Г., 1990; Keys А., 1980). Повышение АГ приводит к повреждению интимы сосудов, которое сопровождается повышением активности тромбоцитов, их адгезией и агрегацией.
Курение известно как фактор риска возникновения и прогрессирования ИБС (Kelly T.L. et al., 1985). Некоторыми предпосылками для этого является ряд отрицательных воздействий курения: усиление агрегации тромбоцитов (Gleerup G., Winther К., 1996; Ichiki К. et al., 1996), увеличение концентрации ингибитора активатора плазминогена, что приводит к нарушению фибринолиза, увеличению концентрации фибриногена (Pollak Н. et al., 1991; Willich S.N. et al., 1998) и, таким образом, к гиперкоагуляционному состоянию (Grines C.L. et al., 1995; Miller G.I. et al., 1998). В результате этого курящие переносят инфаркт миокарда (ИМ) в более молодом возрасте, чем некурящие (von Eyben F.E. et al., 1996; Fournier J.A. et al., 1996; Gottlieb S. et al., 1996; Simpson AJ. etal., 1997).
Сахарный диабет (СД) является одним из важнейших факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Американская диабетическая ассоциация (1999) определила, что риск развития инфаркта миокарда при СД у мужчин повышается на 50%, а у женщин — на 150%. Известно, что при СД даже при отсутствии атеросклеротических изменений коронарный резерв ниже, чем у здоровых лиц того же возраста (Дедов И.И., 2003). При этом степень снижения коронарного резерва достоверно связана с уровнем глюкозы натощак и концентрацией в крови гликированного гемоглобина (HbAlc).
У пациентов с СД 2-го типа выражены специфические нарушения липидного обмена, основным из которых является гипертриглицеридемия (Дедов И.И., 2003). Ее наличие свидетельствует о повышении доступности жирных кислот для синтеза триглицеридов при СД 2 типа даже в условиях компенсации углеводного обмена.
При СД повышен риск внезапный смерти, обусловленной не только нарушением целостности бляшки. Известно, что автономная нейропатия играет патогенетическое значение в удлинении интервала Q и селективном уменьшении вагальной чувствительности (повышение симпатической активности). Эти факторы могут обусловить развитие смертельных аритмий (Уоткинс П., 2000).
Для снижения риска сосудистых осложнений у больных СД необходима коррекция углеводного обмена и других присутствующих факторов риска.
Фактором риска ИБС, способствующим нарушению обмена липидов, АГ, развитию СД является ожирение (Pyorala К., 1978). Долгое время для определения ожирения использовался индекс массы тела (ИМТ). В настоящее время появились сомнения в достоверности связи повышенного ИМТ с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. X. Kang и соавт. обнаружили обратную связь ИМТ с риском смертности у пациентов с ИБС (2006).
Исследованиями последних лет установлено, что для развития ИБС имеет значение не столько общее увеличение количества жировой ткани в организме, сколько тип ее распределения. Для адекватной оценки сердечнососудистого риска наибольшую ценность имеет абдоминальное ожирение (АО). Оно определяется с помощью измерения окружности талии (более 102 см у мужчин и более 88 см у женщин). Также учитывается показатель: окружность талии/окружность бедер, который в норме не должен превышать 0,9 у мужчин и 0,85 у женщин (Canoy D. и соавт., 2007).
В настоящее время активно изучается ряд других маркеров атеросклероза - повышенные уровни инсулина, гомоцистеина, С-реактивного белка, дисфункция эндотелия, которые объясняют развитие атеросклероза в условиях нормохолестеринемии (Egashira К., 2002; Pyorala М. et al., 1999). Так, по данным Фремингемского исследования, гиперинсулинемия, наряду с другими факторами риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний, является предиктором развития ИБС и ее осложнений, что позднее нашло подтверждение в ряде исследований (Pyorala М. et al., 1999). Гиперинсулинемия приводит к дисфункции эндотелия сосудов и нарушению фибринолитической активности крови и способствует развитию атеросклеротического процесса (Despres J.P. et al., 1996). Дисфункция эндотелия, в свою очередь, является независимым фактором развития атеросклероза венечных артерий и, зачастую, выявляется задолго до проявления клинических симптомов заболевания, способствуя прогрессированию ИБС и развитию осложнений (Коваленко В.Н. и др., 2003).
Современные представления о дефиците мужских половых гормонов
В настоящее время старение организма рассматривается как длительный динамический процесс функциональных и структурных изменений в разных органах и системах, развивающихся задолго до наступления старости.
Сейчас можно встретить различные определения переходного периода у мужчин. При этом используются следующие термины: «мужской климакс», «мужская менопауза», «андропауза», которые не отражают сути возрастных изменений в репродуктивной системе мужчин (Верткин А.Л. и др., 2006).
В мире активно создаются различные общества и ассоциации по изучению синдрома возрастного дефицита андрогенов. Одним из наиболее авторитетных является Международное Общество по изучению пожилых мужчин (The International Society for The Study of the Aging Male - IS SAM), рекомендации которого были рецензированы и утверждены группой экспертов. Данной организацией был предложен термин, отражающий суть вопроса, а именно: недостаточность андрогенов у мужчин зрелого возраста. В англоязычной литературе этот термин более широко известен как синдром ADAM - Androgen Deficiency in the Aging Male. С точки зрения экспертов IS SAM, термины «андропауза» и «мужской климакс» являются биологически неправильными и клинически неприемлемыми, однако они адекватно отражают процессы эмоциональных и психических изменений, которые, будучи связаны с возрастом в целом, связаны также со значительными гормональными нарушениями.
Возрастной андрогенный дефицит (ВАД) представляет собой связанный со старением клинический и биохимический синдром, характеризующийся типичными симптомами хронической недостаточности системного действия тестостерона и проявляющийся нарушением функции различных органов и систем, а также снижением качества жизни (Nieschlag R, Swerdloff R., 2005; Нишлаг Э., Бере Г. М., 2005).
Тестостерон — главный половой гормон, неразрывно связанный с организмом мужчины. Он активно влияет на сексуальную, когнитивную функции, либидо, иммунную систему, метаболизм, соотношение жировой и мышечной ткани, процессы заживления ран.
Впервые структуру и способ получения тестостерона описал немецкий химик А. Бутенанд в 1935 г. Практически одновременно с ним Леопольд Ружичка сообщил о методе синтеза мужского полового гормона из холестерина. В 1939 г. они были удостоены Нобелевской премии за свое открытие.
В организме мужчины синтез андрогенов из холестерина происходит преимущественно в клетках Лейдинга яичек (95% от всего пула), остальные 5% образуются в надпочечниках (Нишлаг Э., Бере Г.М., 2005). В яичках продуцируются, наряду с тестостероном, и другие гормоны - 5а-дигидростерон, андростерон, андростендион.
Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) — 44%, и с альбумином - около 54%. Доля свободного тестостерона составляет 1-3%. Сродство тестостерона к ГСПС в 1000 раз сильнее, чем к альбумину. Тестостерон, связанный с ГСПС, практически не проникает в клетки, не имеющие специфических андрогенных рецепторов, и замедленно проникает в клетки-мишени. В последние, прежде всего, проникает свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. Выбросы тестостерона у молодых мужчин подчиняются определенному суточному ритму: самые большие количества его выбрасываются в ранние утренние часы. (Верткин А.Л. и др., 2006). У пожилых же суточные колебания гормональной продукции сглаживаются, что свидетельствует о нарушении гипоталамической циркадной пейсмекерной функции. Ежедневно у взрослого мужчины клетками Лейдига производится 5-7 мг тестостерона. Благодаря своей липофильности, тестостерон легко проходит через клеточные мембраны и высвобождается из клеток Лейдига посредством диффузии. ГСПС проявляет большее сродство к тестостерону, чем к эстрадиолу. По этой причине повышенной производство этого глобулина печенью приводит к сдвигу в соотношении тестостерона и эстрадиола, снижая объем свободного тестостерона.
Выработка тестостерона в физиологических условиях контролируется по принципу обратной связи гонадотропин-релизинг гормоном (ГРГ) на уровне гипоталамуса и лютеинзирующим гормоном (ЛГ) на уровне гипофиза. ГРГ стимулирует выработку фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), действующего на клетки Сертолли в семявыносящих канальцах и контролирующего процесс сперматогенеза.
Метаболизм тестостерона происходит по двум направлениям: восстановление с помощью 5а-редуктацы приводит к образованию биологически активного дигидротестостерона и в результате ароматизации образуется эстрадиол (Carani С, 1997).
Установлено, что биологические эффекты тестостерона реализуются после его связывания со специфическими андрогенными рецепторами, которые представлены во многих органах и тканях — мышцах, яичках, предстательной железе, почках, а также селезенке, сердце, гипофизе и гипоталамусе.
В самом общем плане функцией андрогенов можно считать обеспечение роста, развития и нормального функционирования мужского организма. Тестостерон обеспечивает развитие половых органов, формирование вторичных половых признаков по мужскому типу, эректильную функцию, поддержание минеральной плотности костной ткани. Также он ответственен за формирование стереотипа мужского полового поведения, поддержание чувства «жизненной энергии» и настроения.
Вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами тестостерон создает соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образований, центров автономной нервной системы, поддерживая функциональную активность половых желез. Тестостерон, наряду с андрогенными эффектами, способен оказывать мощное анаболическое действие на различные ткани человека (мышцы, почки, печень), т.е. увеличивать в них синтез белка.
Наиболее высокий уровень тестостерона у мужчин отмечается в 25—30 лет, затем он начинает снижаться на 1—3% в год (Калинченко С. Ю. и соавт., 2003).
Происходящее с возрастом снижение уровня мужских половых гормонов сопровождается постепенным увеличением сывороточной концентрации фолликулостимулирующего гормона при нормальном уровне лютеинзирующего гормона (Matsumoto A.M., 2003). Таким образом, возрастные изменения секреции андрогенов являются результатом первичных изменений в яичках (уменьшение количества клеток Лейдинга) и вторичных в гипоталамо-гипофизарной области, имеющих характер дисфункции. Следовательно, снижение продукции тестостерона является причиной нарушения всей многоступенчатой структуры нейрогуморальной регуляции (Лопаткин Н.А., 1998; Лоран О.Б. и соавт., 1999).
По данным европейской ассоциации урологов (EAU) 2006г. для пациентов с подозрением на андрогенодефицит имеются следующие рекомендации:
1) забор крови у таких больных для определения уровня тестостерона необходимо произвести между 7.00 и 11.00 часами. Чтобы установить наличие андрогенодефицита измеряют общий тестостерон и свободный, который высчитывается как разница между первым и глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС).
2) в настоящее время нет общепринятой нормы уровня мужских половых гормонов, т.к. это зависит от этнических отличий, физического восприятия. Однако существует соглашение, что уровень общего тестостерона» выше 12 нмоль/л (346 нг/дл) или свободного выше 0,250 нмоль/л (72 пг/мл) не требует заместительной гормональной терапии. Показанием для нее является снижения уровня общего тестостерона1 ниже 8 нмоль/л (231 нг/дл) или свободного ниже 0,180 нмоль/л (52 пг/мл). Если при уровне мужского полового гормона между 12 и 8 нмоль/л выявляются симптомы андрогенодефицита, то показана заместительная терапия.
Клиническая характеристика больных, включенных в исследование
В исследование были включены 97 мужчин, находившихся на лечении в кардиологических отделениях №1 и №2 ГК БСМП №1 г. Воронежа с сентября 2006 по январь 2008 годов.
Критериями включения мужчин в исследование были: возраст от 31 до 60 лет (средний возраст 48±8,4 лет); наличие стабильной стенокардии II-IV классов, прогрессирующей и впервые возникшей стенокардии. Было получено добровольное согласие пациентов на исследование, также они были информированы о его целях и задачах.
Критериями исключения являлись: хроническая сердечная недостаточность выше Па стадии, острый инфаркт миокарда, врожденные пороки сердца, выраженные нарушения сердечной проводимости (полные блокады ножек пучка Гиса), наличие искусственного водителя ритма, врожденные заболеваниями, сопровождающиеся гипогонадизмом (анорхизм, монорхизм, пангипопитуитаризм, синдром Клайнфельтера), лекарственно-обусловленное снижение секреции тестостерона (глюкокортикоиды, эстрогены), высокий уровень простато специфического антигена (ПСА) (более 4 нг/мл), ДГПЖ с обструкцией мочевыводящих путей, а также заболевания, которые способствуют снижению выработки тестостерона (гипотиреоз, гиперпролактинемия, опухоли гипофиза), анатомические изменения наружных половых органов. Исключались мужчины с сопутствующими заболеваниями, потенциально влияющими на результат исследования: сахарный диабет 1 типа, острые нарушения мозгового кровообращения в анамнезе, хроническая почечная недостаточность, наличие любого онкологического заболевания (в том числе рак предстательной или грудной железы, опухоли печени) в настоящее время или в анамнезе, системные заболевания соединительной ткани.
Все больные, включенные в исследование, страдали ИБС. Из них стабильная стенокардия II-IV ФК выявлялась у 27 больных (27,8%), прогрессирующая - у 34 мужчин (35%), и впервые возникшая стенокардия была диагностирована у 36 исследуемых (37,2%). АГ определялась у 61 мужчины (62,9%), СД 2 типа был выявлен у 17 больных (17.5%), НРС по типу фибрилляции предсердий (ФП) наблюдались у 20 исследуемых (20,6%). Среди больных работающих было 97 человек, пенсионеров - 12 (все по выслуге лет на воинской службе). При анализе трудовой деятельности исследуемых было выявлено, что умственный характер труда преобладал у 29 мужчины (29,9%), физический - у 60 пациента (61,9%) и смешанный вид труда отмечали 8 человек (8,2%). Большинство опрошенных на момент обследования проживали с семьей (85 пациентов, 87,6%). Гиподинамия была выявлена у 41 исследуемого (42,3%), семейный анамнез был отягощен по сердечно-сосудистым заболеваниям у 32 мужчин (32,9%).
Среди больных, включенных в исследование, курящих было 52 человека (53,6%), не курили более полгода 25 пациентов (25,7%), никогда не курили 20 исследуемых (20,7%). Ожирение (ИМТ равен или более 30 кг/м ) было выявлено у 41 мужчины (42,3%), избыточная масса тела (ИМТ 25-29,9 кг/м) - у 25 больных (25,7%), у 31 пациента (32%) масса тела была в пределах нормы (ИМТ 20-24,9 кг/м").
Основная информация о пациентах регистрировалась с помощью специально разработанной схемы истории болезни.
Всем пациентам было проведено общеклиническое обследование, включающее сбор анамнестических данных, физикальный осмотр с определением индекса массы тела (ИМТ). Содержание жировой ткани в организме в процентах определяли с помощью Body Fat Monitor BF 306 (OMRON, Япония). Для выявления наличия абдоминального ожирения проводились измерения окружности талии (ОТ) и бедер (ОБ), рассчитывалось их отношение (ОТ/ОБ). О его наличии свидетельствовали ОТ 102 см и более, отношение окружности талии и бедер более 0,9.
Анализировались результаты лабораторных исследований (общий анализ крови, биохимическое исследование), а именно уровень глюкозы, липидный профиль- (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП), показатели» свертывающей системы крови.
Для подтверждения наличия стенокардии напряжения всем больным была проведена регистрация ЭКГ в двенадцати отведениях, а также суточное мониторирование ЭКГ, которое проводилось на системе Кардиотехника -4000 (фирма ИНКАРТ, Санкт-Петербург) с регистрацией отведений Y, V4 и V6.
Для выявления нарушений со стороны андрогенного статуса использовался «Опросник симптомов старения мужчины» (AMS - Aging Males Symptoms) (Heinemann L.AJ. et al., 1999), результаты которого позволяли судить о наличии психологических, соматических и сексуальных проблем у пациента. Симптомы дефицита мужских половых гормонов считались невыраженными при количестве баллов от 17 до 26, слабо выраженными - от 27 до 36 баллов, средней выраженности - от 37 до 49, выраженными - при сумме баллов более 50 (Дедов1 И.И., Калинченко С.Ю., 2006). Имеющиеся публикации свидетельствуют о том, что общий балл по опроснику AMS достаточно тесно коррелирует с сывороточной концентрацией тестостерона (Heinemann LA, Zimmermann T.et al., 1999). Для оценки выраженности андрогенодефицита определялись уровень общего тестостерона и глобулина; связывающего половые стероиды,(ГСПС) методом твердофазного иммуноферментного анализа на анализаторе ПИКОН (Россия) в биохимической лаборатории ГКБ СМП №1 г. Воронежа. В связи с тем, что уровень тестостерона колеблется в течение дня до 35%, а пик его секреции происходит в утренние часы, забор крови производился с 8 до 11 часов утра, натощак, из локтевой вены. На основании полученных результатов рассчитывался уровень свободного и биодоступного тестостерона на электронном калькуляторе-конвертере, разработанном Т. Fiers и J.M. Kaufman (Vermeulen A., Verdonck L., Kaufman J.M., 1999) и доступном на сайте http://issam.ch/freetesto.htm.
В настоящее время нет общепринятой нормы для концентрации в крови мужских половых гормонов. Однако согласно рекомендациям Международного общества по изучению старения у мужчин (ISA, ISSAM, and EAU recommendations, 2006) уровень общего тестостерона выше 12 нмоль/л (346 нг/дл) не является дефицитом и не требует заместительной гормональной терапии. Показанием для нее служит снижения уровня общего тестостерона ниже 8 нмоль/л (231 нг/дл). Если при уровне мужского полового гормона между 12 нмоль/л и 8 нмоль/л выявляются клинические симптомы андрогенодефицита, то может назначаться заместительная терапия.
Клинико-лабораторные и инструментальные данные у больных стенокардией напряжения
Анализ жалоб всех пациентов (п=97) показал, что клинические проявления ИБС были типичными. Больных беспокоили давящие, жгучие боли за грудиной и в области сердца в 100% случаев (97 человек), одышку при физической и эмоциональной нагрузке отмечали 65% (63 пациента), сердцебиения и ощущение перебоев в работе сердца беспокоили 40,2% (39 исследуемых). У 77,3% (75 мужчин) наблюдалась иррадиация болей в левую лопатку, в левую руку и (или) нижнюю челюсть. Для купирования приступов нитраты не применяли 26,8% (26 человек), полный и быстрый эффект отмечали 59,8% (58 мужчин) и повторно требовалось принимать нитраты 13,4 % (13 исследуемым).
Также пациентов беспокоили общая слабость, недомогание в 53,6% (52 человека), головные боли и головокружения в 40,2% случаев (39 мужчин) и нарушения сна наблюдались у 19,6% (19 больных).
Таким образом, выявлена связь уровня тестостерона у всех больных, включенных в исследование, с функциональным классом стабильной стенокардии, приверженностью к курению, гиподинамией. Достоверно высокие коэффициенты были получены при корреляции значений мужских половых гормонов с антропометрическими показателями (ОТ, ОТ/ОБ, ИМТ), а также уровнем ЧСС, систолического и диастолического АД. Установлена связь между уровнями тестостерона и депрессии, стрессовой нагрузки, а также симптомами вегетативных нарушений и андрогенодефицита по шкале AMS. Следующие показатели лабораторных и инструментальных методов исследования коррелировали со значениями мужских половых гормонов: уровень холестерина, ЛПНП, ЛПВГГ, глюкозы, лейкоцитов, протромбиновый индекс и количество жировой ткани в организме.
Мужчины (средний возраст 47,6 ±9,1 лет) с ранним приобретенным андрогенодефицитом в сочетании со стенокардией напряжения составили первую группу наблюдения (п=40). В ней стабильная стенокардия II ФК определялась у 4 мужчин (10%), III ФК у такого же количества больных и IV ФК выявлялась у 2 пациентов (5%). Прогрессирующая стенокардия была диагностирована у 16 исследуемых (40%), а впервые возникшая - у 14 мужчин (35%) (рис. 1). У пациентов этой группы АГ определялась у 32 человек (80 %), СД 2 типа был выявлен у 8 больных (20%), НРС по типу фибрилляции предсердий (ФП) наблюдались у 9 исследуемых (22,5%).
В группе больных с ранним приобретенным андрогенодефицитом и стенокардией напряжения все исследуемые работали, из них пенсионеров было 3 (7,5%). Умственный характер труда в этой группе преобладал у 11 мужчин (27,5%), физический - у 27 пациентов (67,5%) и смешанный вид труда выявлялся у 2 человек (5%). На момент обследования с семьей проживали 33 исследуемых (82,5%). Гиподинамия была выявлена у 22 больных (55%), семейный анамнез был отягощен по сердечно-сосудистым заболеваниям у 15 мужчин (37,5%).
Среди больных, включенных в исследование, курящих было 20 человек (50%), не курили более полгода 10 пациентов (25%), никогда не курили 10 исследуемых (25%) (рис.2).
Анализ жалоб у этих больных показал, что чаще всего таких пациентов беспокоят неприятные ощущения в области сердца и за грудиной. Дискомфорт в левой половине грудной клетки отмечали 26 мужчин (65%), жалобы на боли за грудиной предъявляли 38 человек (95%), при этом 15 больных (37,5%) отметили их сжимающий характер, а остальные 23 пациента (57,5%) — жгучий. Условия возникновения приступа были различными. В 70% случаев (у 28 мужчин) неприятные ощущения в сердце и за грудиной возникали при физической нагрузке, у 10 больных (25%) жалобы появлялись как при нагрузке, так и в покое, и 2 пациента (5%) отмечали дискомфорт в покое во время эмоционального стресса. Для купирования приступа 9 мужчин (22,5%) никогда не применяли нитроглицерин, полный и быстрый эффект нитратов отмечали 20 больных (50%), повторно требовалось использовать препараты этой группы 11 пациентам (27,5%).
У больных этой группы отмечались следующие симптомы андрогенодефицита. Психоэмоциональные расстройства в виде снижения способности к продуктивному мышлению, ослабления памяти и внимания, повышенной раздражительности и утомляемости, депрессивных состояний, снижения общего самочувствия и работоспособности отмечали 36 мужчин (90%). Вегето-сосудистые нарушения такие, как чувство жара («приливы»), головокружения, внезапная гиперемия лица, верхней части туловища определялись у 15 больных (37,5%). Изменения либидо, снижение эрекций, увеличение длительности полового акта, снижение оргастических ощущений беспокоили 32 пациентов (80%).
Реже больные предъявляли жалобы на перебои в работе сердца и сердцебиения (17 мужчин; 42,5%), головные боли и головокружения (18 человек; 45%) и нарушение сна (13 человек; 32,5%). Со слов больных, перебои в работе сердца были кратковременными и не требовали обращения за медицинской помощью в 35% случаев (у 14 пациентов), у 8 человек (20%) эпизоды сердцебиения купировались приемом антиаритмических препаратов и 1 пациент (2,5%о) страдал перманентной формой фибрилляции предсердий. Головные боли и головокружения часто сопровождались повышением АД (у 14 мужчин; 35%), возникали при эмоциональном стрессе (9 больных; 22,5%), и были связаны с метеоусловиями у 8 пациентов (20%). Нарушение сна, вызванное возникновением болей в области сердца и/или за грудиной выявлялось в 12,5% случаев (5 больных), связь пробуждений с ощущением перебоев в работе сердца отмечали 5 мужчин (12,5%), на трудности с засыпанием, связанные с чувством жара указывали 3 пациента (7,5%), бессонницу без определенных причин отмечали 3 больных (7,5%).
При анализе антропометрических данных было выявлено, что в группе больных ранним приобретенным андрогенодефицитом и стенокардией напряжения ожирением страдали 27 мужчин (67,5%), избыточная масса тела выявлялась у 9 человек (22,5%), и ИМТ в пределах нормы был у 4 исследуемых (10%). ИМТ в этой группе был равен 31,6 (28,9-36) кг/м2 (рис.3). О наличии абдоминального типа ожирения судили по окружности талии (ОТ) и по индексу ОТ/ОБ, которые, были равны 114 (105,5-121) см и 1,0 (0,96-1,05) соответственно. ОТ, равный 102 см и более, выявлялся у 33 пациентов (82,5%). Индекс ОТ/ОБ, равный или более 0,9, определялся у 37 мужчин (92,5%). Содержание жировой ткани, измеренной с помощью Body Fat Monitor BF 306, в этой группе составило 32,05 (25,8-34,6) %, что выходит за границы нормы для данного возраста.
