Введение к работе
':І^1І,|
Актуальность проблемы. Сахарный диабет в последние десятилетия приобрел значение одной из важнейших медико-социальных проблем. В нашей стране им болеют 2-4 населения. На конец XX и начало XXI века ВОЗ прогнозирует дальнейший рост заболеваемости диабетом во всех развитых странах.
Одновременно с этим приобрела новые черты клиника этого заболевания: ее основным содержанием являются сосудистые проявления диабета. Именно ими определяются продолжительность и качество аизни больных сахарным диабетом (А.Г.Мазовецкий, 1982; М.И.Ба-лаболкин и соавт., 1983; И.И.Дедов и соавт., 1987).
Большое значение для судьбы больного диабетом имеет диабетическая микроангиопатия - своеобразная патология микрососудистой системы, поражающая все органы и ткани и пренде всего почки и сосудистую оболочку глаз. Показано, что половина больных инсули-нозависимым сахарным диабетом умирают от диабетической нефроанги-опатии (МагЪ1е, 1967), а диабетическая ретинопатия через 15-20 лет после начала диабета наблюдается почти в 100 случаев ( winter, I960)
Патогенез диабетической микроангиопатии во многом остается неясным, однако последнее время все большее значение в ее возникновение и прогрессировании придается нарушениям в системе гемокоагуляции.
Изучение состояния системы свертывания крови и фибринолиза при сахарном диабете в течение последних 25-30 лет проводится очень интенсивно. Однако методические и концептуальные подходы к исследованию этой проблемы до самого недавнего времени были недо-
сгаточно продуктивными. Подавляющее большинство исследователей констатируют наличие у больных сахарным диабетом "гиперкоагуля-ционного состояния"-, "высокого тромбогенного потенциала" и т.д., т.е. повышенной по сравнению со здоровыми людьми потенциальной способности крови к внутрисосудистому свертыванию. Совершенно очевидно, что этот факт сам по себе не дает серьезных оснований для каких-либо лечебных или профилактических рекомендаций.
Принципиально новые возмоаности для оценки и переосмысливания имеющихся данных об изменении системы гемокоагуляции .при сахарном диабете открылись с созданием концепции о физиологическом внутрисосудистом микросвертывании крови( существовании хронического варианта ДВС-синдрома и возмоаности воздействия на патологический процесс с помощью фармакологической регуляции свертывания крови (В.А.Люсое и соавт., 1976, И.Н.Ббкарев, 1979; Owen, Bowie, 1974, 1979). 'Предполагается, что диссеминиро-ванное внутрисосудистоё микротромбообразование в сосудах микро-циркуляторного русла способствует развитию и прогрессированию микроангиопатии (Н.А.Иванова и соавт., 1977; А.А.Пёрелыгина и соавт.,. 1980; Go et el., 1979; colwell et el., 1979).
Однако изучению синдрома хронической внутрисосудистой микро-гемокоагуляции как реально существующего патологического процесса, его структурных особенностей, степени выраженности, взаимосвязи с ваанейшими клиническими характеристиками диабета, в том числе с минрососудистыми осложнениями, обратимости под воздействием антидиабетической терапии посвящены единичные исследования (И.Н.Бонарев, 1980; В.Г.Спесивцева и соавт., 1980-1985; М.И.Балаболкин и соавт., 1983; Kurihara et al., 1980). Между тем актуальность таких исследований велика, особенно в связи с
имеющимися попытками лечить больных диабетической микроангиопати-ей препаратами антиагрегантного действия. Вопросы эффективности такой терапииособенно в плане продолжительных проспективных наблюдений, изучены недостаточно.
Существующая практика изучения состояния микроциркуляторного звена сосудистого русла у больных сахарным диабетом, принятая большинством исследователей, имеет один существенный недостаток. Об изменениях микрососудистой системы принято судить на основании прямого или косвенного изучения микроциркуляции (капилляроскопия ногтевого ложа и конъюнктивы глазного яблока, флюоресцентная ангиоретинография, радионуклидные методы исследования функции почек, проницаемости сосудов, мышечного кровотока и т.д.). Однако все названные методы не дают информации об изменениях, происходящих в самой сосудистой стенке, т.е. тех процессах, которые составляют патоморфологическую сущность диабетической микроангиопа-тии (плазматическое пропитывание, клеточная пролиферация, гиали-ноз, утолщение базальной мембраны и т.д.). Между тем без учета этих важных данных невозможна полная и адекватная оценка ни естественной эволюции диабетической микроангиопатии, ни влияния на нее различных методов лечения.
Мы полагаем, что изучение состояния хронического внутрисосу-дистого микросвертывания крови у больных диабетической микроан-гиопатией и4 влияния на него антиагрегантных препаратов должно быть комплексным, включающим не только контроль за функционированием системы гемокоагуляции и микроциркуляцией, но и-динамическое наблюдение за изменениями, происходящими в стенке микрососудов. Наиболее удобным объектом для последнего являются микрососуды кожных биоптатов.
ч-
Цель исследования. Основной целью работы было изучение состояния хронического внутрисосудистого микросвертывания крови у больных сахарным диабетом и влияния его фармакологической коррекции с помощью препаратов антиагрегантного действия на течение диабетической микроангиопатии.
Основные задачи исследования. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
-
По клинический данным и данным прижизненного морфологического исследования кояных биоптатов изучить основные закономерности естественной эволюции диабетической микроангиопатии, выяснить, насколько клинические представления о частоте, степени выраженности и темпах прогрессирования диабетической минроангиопатии соответствуют реальному состоянию микрососудистой системы.
-
Изучить у больных сахарным диабетом "состояние хронического внутрисосудистого микросвертывания крови, степень активации тромбоцитарного и прокоагулянтного компонентов гемокоэгуляции, сопоставив эти изменения с представленностью и выраженностью патологии микроросудов ; оценить, как влияют на процессы хронической внутрисоеудистой микрогемокоагуляции принятые в клинической практике режимы противодиабетичесской сахароснижащей терапии.
-
Изучить влияние антиагрегантной терапии на изменения в системе гемостаза и микрогемоциркуляции по данным исследования ретинального, бульбоконъюнктивального кровообращения и ренальной клубочковой фильтрации, как в краткосрочном исследовании (6 мес), так и в продолжительном, двухлетнем проспективном наблюдении.
-
По данным динамического прижизненного морфологического
исследования микрососудов кожных биоптатов (в том число в двухлетнем проспективном наблюдении) выяснить возможность регресса или стабилизации морфологических проявлений диабетической микро-ангиопатии под влиянием антиагрегантной терапии.
5. Учитывая полипатогенетический характер диабетической мик-роангиопатии, выяснить путем иммунологических и иммуноморфологи-ческих исследований значение иммунных нарушений в развитии диа-. бетической минрососудистой патологии.
Научная новизна работы. На большом материале клинических наблюдений с использованием современных достоверных маркеров активности тромбоцитарного и прокоагулянтного компонентов гемо-ноагуляции установлено реальное существование у больных сахарным диабетом синдрома хронического внутрисосудистого микросвертывания крови.
Впервые проведено сопоставление изменений отдельных показателей состояния хронической внутрисосудистой микрогемокоагулянии с клиническими особенностями заболевания: типом диабета, продолжительностью и степенью его тяжести, полом и возрастом больных, наличием микрососудистых ослоянений. Впервые показано, что патологическое состояние системы гемикоагуляции присуще всем больным .диабетом, начиная с первых месяцев болезни, и не коррелирует в своей интенсивности с наличием и выраженностью диабетической микроангиопатии.
Впервые установлено, что антидиабетическая, сахароснижагащая терапия не приводит к нормализации состояния внутрисосудистой микрогемокоагуляции, лишь ограниченно влияя на показатели прокоагулянтного и совсем не влияя на активность тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции. Это в равной мере относится к кандому из
двух наиболее принятых в широкой клинической практике вариантов антидиабетической терапии (инсулинртерапия, терапия сульфонил-мочевинныыи сахароснижающими препаратами). Данный факт является доказательным обоснованием применения антиагрегантов в .комплексном лечении больных сахарным диабетом. '
Впервые дана оценка естественной эволюции диабетической мик-роангиопатии, темпов появления и прогрессирования ее при инсули-нозависимом. и инсулинонезависимом сахарном диабете по данным клинико-морфологических сопоставлений (с применением прижизненного морфологического исследования минрососудов кожных биоптатов].
Зпервые для контроля за1 эффективностью лечения диабетической микроангиопатии использовано динамическое исследование микрососудов кожных биоптатов. Впервые получены материалы, детально характеризующие изменения, возникающие в сосудистой стенке под влиянием антиагрегангной тррапии. Впервые'показано, что антиагрегантная терапия на фоне реально достижимой компенсации метаболических нарушений позволяет по данным клинико-морфологического исследования достичь не только стабилизации, но в части случаев и регресса некоторых морфологических проявлений диабетической микроангиопатии.
Научно-практическая значимость работы. Установлено, что суть гемокоагуляционных нарушений при сахарном диабете заключается в перманентном существовании патологически усиленного хронического внутрисосудистого микросвертывания крови, протекающего с превалирующей активацией тромбоцитарного звена системы гемокоагуляции. Интенсивность внутрисосудистого микротромбообразования .может быть измерена с помощью специальных лабораторных тестов (определение растворимых комплексов фибринмономеров, продуктов деградации фиб-
рина, 4-го фактора тромбоцитов). Важное практическое значение имеет установленный в работе факт, что компенсирующая сахаросни-жающая терапия позволяет лишь до некоторой степени снизить тром-биновую активность крови и степень внутрисосудистого фибринооб-разования и не дает возможности эффективно влиять на избыточную активность тромбоцитарного звена.
Дана всесторонняя оценка'значения динамического морфологического исследования микрососудов кожных биоптатов в практике диспансерного наблюдения за больными сахарным диабетом. Показана доступность и безопасность инцизионной биопсии коки, ее высокая, информативность в.ранней диагностике ш определении степени- выраженности диабетической микроангиопатии, в контроле за эволюцией сосудистых изменений на фоне антидиабетической терапии.
На основании клинико-морфологических критериев подтверждена эффективность терапии диабетической микроангиопатии антиагреган-тами и целесообразность длительного назначения больным сахарным диабетом препаратов антиагрегантного действия. Показано, что наиболее адекватный контроль за лечением диабетической микроанги-опатии может быть обеспечен комплексным клинико-морфологическим наблюдением, включающим динамическое исследование кожных биоптатов.
Внедрение в практику результатов исследований и выводов дис-сертаиии. Результаты наших исследований используются в клинической практике кафедры внутренних болезней № 3 первого лечебного факультета І ММИ им.И.М.Сеченова, в эндокринологическом отделении городской клинической больницы № 20 г.Москвы. Наши данные используются такае при чтении лекций и на практических занятиях суббр-динаторов-терапевтов в I ММИ им.И.М.Сеченова. Они отражены в. мо-
нографии "Сахарный диабет",-написанной в соавторстве с А.Г.Мазо-вецким и выпущенной издательством "Медицина" в серии "Библиотека Практического"врача"(М., 1987, 288 с).
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на ХУШ (1981) и XIX (1987) Всесоюзных съездах терапевтов, УП Всесоюзном съезде патологоангтомов (1983), I Всероссийском съезде эндокринологов (1984), УШ Всесоюзном съезде дерматологов и венерологов (1985), Ш Всесоюзном съезде эндокринологов (1989), Всесоюзной конференции "Актуальные вопросы нарушений -гемодинамики и регуляции микроциркуляции в клинике и эксперименте" (1984), Международных конференциях"Противотромботичес-кая терапия в клинической практике" (1980, 1982, 1985 и 1988), Международной Эрфуртской конференции по гемостазу и тромбозу (1979), Советско-французском симпозиуме "Применение тиклида в клинической практике" (1989); конференциях по проблемам гемостаза и сосудистой патологии (Полтава, 1981; Харьков, 1982; Львов, 1983; Тбилиси, 1985), а также на совместных научно-практических конференциях кафедры внутренних болезней № 3 1-го лечебного факультета І ММИ им.И.М.Сеченова и городской клинической больницы № 20.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 39 научных работ, полный перечень которых приведен в конце автореферата.
Структура и объем диссертации. Диссертация представлена в одном томе машинописи на страницах и включает следующие разделы: взедение, '5 глав, излагающих результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, библиографию и приложения. Иллюстративный материал содержит таблиц и рисунков.
