Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Течение хронического гепатита С и алкоголь 12
1.1.1. Мнение в пользу отрицательного влияния малых доз алкоголя (10-20 г этанола в сутки) на течение ХГС 16
1.1.2. Мнение против отрицательного влияния малых доз алкоголя на течение ХГС 17
1.2. Течение хронического гепатита В и алкоголь 20
1.3. Влияние алкоголя на вирусную нагрузку у больных с поражениями печени, вызванными алкоголем и вирусом гепатита С 22
1.4. Противовирусное лечение пациентов с поражениями печени, вызванными алкоголем и вирусом гепатита С 24
1.5. Патогенез АБП и роль генетической предрасположенности в ее развитии...26
1.5.1. Основные этапы генетической информации 36
1.5.2. Генетическая предрасположенность к алкоголизму и АБП 39
1.6. Влияние вирусов гепатитов В и С на продолжительность жизни больных алкогольным циррозом печени 42
Глава 2. Характеристика изучавшихся больных. Клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования 48
Глава 3. Особенности клиники и эффективность противовирусной терапии хронического гепатита, обусловленного действием алкоголя и вирусов 65
3.1. Клиническая характеристика больных 66
3.2. Результаты противовирусной терапии 74
3.3. Переносимость противовирусной терапии больными хроническим гепатитом сочетанной этиологии (алкоголь, HCV) 85
Глава 4. Влияние малых доз алкоголя на течение хронических гепатитов В и С и результаты комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С 97
4.1 Влияние малых доз алкоголя па течение хронического гепатита С и результаты комбинированной противовирусной терапии 97
4.2 Влияние малых доз алкоголя на течение хронического гепатита В 102
Глава 5. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени и роль вирусов гепатита В и С 105
5.1. Клинические особенности тяжелых форм АБП 107
5.1.1. Особенности клинического течения алкогольного ЦП (п=70) 117
5.1.2. Особенности клинического течения алкогольного ЦП у мужчин и женщин 120
5.1.3. Клиническое течение алкогольного ЦП в сочетании с тяжелым алкогольным гепатитом (индекс Маддрея более 32) 133
5.2. Клиническое течение алкогольного цирроза печени в сочетании с инфекциией вирусами гепатитов В и С 150
5.3. Клинического течение вирусного цирроза печени 157
5.4. Прогностическая модель выживаемости больных алкогольным (с сопутствующей инфекцией вирусами гепатитов В и/или С и без нее) и вирусным циррозом печени 160
Глава 6. Исследование генов ферментов, участвующих в метаболизме алкоголя у больных алкогольной болезнью печени 168
Глава 7. Обсуждение полученных результатов 172
Выводы 186
Практические рекомендации 188
Список литературы 190
- Мнение против отрицательного влияния малых доз алкоголя на течение ХГС
- Противовирусное лечение пациентов с поражениями печени, вызванными алкоголем и вирусом гепатита С
- Переносимость противовирусной терапии больными хроническим гепатитом сочетанной этиологии (алкоголь, HCV)
- Клиническое течение алкогольного ЦП в сочетании с тяжелым алкогольным гепатитом (индекс Маддрея более 32)
Мнение против отрицательного влияния малых доз алкоголя на течение ХГС
Одна доза спиртного (рюмка водки или аналогичного по крепости напитка, бокал вина) содержит 10-14 г этилового спирта. При употреблении внутрь такого количества алкоголя длительность его циркуляции в крови составляет 2 ч., а пик концентрации достигает 20 мг/дл, что не оказывает отрицательного действия на лиц, не инфицированных вирусом С и не имеющих других хронических заболеваний печени. В Италии было проведено популяционное исследование «Дионис», названное так в честь бога виноделия [30, 31], его цель заключалась в изучении болезней печени среди населения. В исследование было включено 6917 жителей двух городов на Севере Италии в возрасте от 12 до 65 лет, что составило 69% общей популяции. В этой когорте анализировались такие факторы, как распространение маркеров вирусов гепатита, количество употребляемого алкоголя (с помощью соответствующих опросников, учитывающих среднее количество чистого этанола в день и стиль употребления алкоголя), клинические и биохимические признаки поражения печени. Оказалось, что в изучаемой популяции рибонуклеиновая кислота (РНК) вируса гепатита С (HCV RNA) была обнаружена в 2,3% случаев; 62% употребляли алкоголь, из них 21% - более 30 г/день. Одним из аспектов исследования было изучение взаимосвязи между дневной дозой алкоголя, видом спиртных напитков и стилем их употребления.
Анализ проводился на не инфицированных вирусами гепатита 6534 (отрицательные тесты на Anti-HCV и HBsAg) лицах. Множественный логистический регрессионный анализ показал, что риск развития АБП появляется только в тех случаях, когда дневная доза алкоголя превышает 30 г этанола (таблица 1) и становится максимальным при дозе более 120 г этанола в день. Однако, даже в такой ситуации признаки повреждения печени были обнаружены только у 13,5% лиц, а общая распространенность алкогольного ЦП в когорте составила 0,43%. По данной части исследования «Дионис» авторы делают вывод, что риск алкогольного повреждения печени появляется лишь в тех ситуациях, когда дневная доза алкоголя превышает 30 г этанола, в противном случае он не отличается от риска повреждения печени у трезвенников. Эти данные подтверждают факт независимого повреждающего действия высоких доз алкоголя на печень. Употребление алкоголя в дозе менее 30 г/день не увеличивало риск развития клинически манифестного ЦП, однако отсутствие гистологического исследования ткани печени у большинства пациентов в данном исследовании делает этот вывод неоднозначным. Против отрицательного влияния малых доз алкоголя (10-20 г этанола в сутки) на течение ХГС высказывается ряд серьезных исследователей. Примером этого служит еще одна работа итальянских авторов [39] с дизайном случай-контроль и основной целью изучить комбинированный эффект вируса гепатита С и алкоголя на риск развития ЦП. В качестве «случаев» были включены 285 пациентов ЦП с алкогольным анамнезом, в качестве «контроля» — 417 пациентов с заболеваниями, не имеющими связи с приемом алкоголя. По результатам исследования алкоголь и инфекция вирусом гепатита
С представляют собой независимые факторы риска развития ЦП, каждый из которых сам по себе способен вызвать повреждение печени. У пациентов, употребляющих опасные дозы алкоголя (более 125 г этанола в день) инфекция вирусом С по вышает риск формирования ЦП. Для пациентов, употребляющих малые дозы алкоголя, такой связи не выявлено, а риск развития ЦП связан с другими причинами. Аналогичная точка зрения получена в результате исследования А. Монто и соавт. [81], в котором на 800 пациентах с ХГС оценивалось влияние различных доз алкоголя на скорость формирования фиброза печени, более того, авторы попытались определить «безопасное» количество алкоголя для больных ХГС. Доза алкоголя считалась малой при употреблении пациентом от 0 до 20 г этанола в сутки, средней — от 20,1 до 50 г этанола в сутки, опасной - более 50 г этанола в сутки. Авторами было показано, что во всей когорте больных ХГС фиброз прогрессировал в среднем на 0.061 ед. в год с такими независимыми факторами риска, как возраст больного на момент выполнения биопсии печени, уровень АЛТ, степень воспаления печеночной ткани при гистологическом исследовании. Относительно влияния алкоголя на этот процесс получены очень интересные данные.
Сравнение проводилось между теми пациентами ХГС из данной когорты, которые вообще не употребляли алкоголь, с теми, кто употреблял малые, средние и опасные дозы. Авторы показали, что с увеличением дозы алкоголя повышается риск развития фиброза (таблица 2), но достоверная связь этих факторов в сравнении с вообще не употребляющими алкоголь больными ХГС появляется только в тех случаях, когда суточная доза алкоголя превышает 80 г этанола. А вот дихотомическое деление всей группы пациентов на тех, кто употребляет алкоголь более и менее 50 г в сутки показывает статистически значимую разницу относительно этого показателя, которая становится еще более сильной относительно дневной дозы алкоголя более и менее 80 г. Вывод, который делают авторы из своей научной работы, заключается в том, что алкоголь не относится к факторам, делающим основной вклад в прогрессирование фиброза при гепатите С, доказательств отрицательного влияния малых и средних доз алкоголя на течение ХГС не получено. В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что в большинстве серьезных исследований [1-6] показана негативная роль опасных доз алкоголя на течение ХГС, что ускоряет формирование фиброза и ЦП, а также ухудшает жизненный прогноз пациентов. Отрицательная роль малых доз алкоголя (20 г/день и менее) на течение ХГС не имеет под собой четких доказательств.
Противовирусное лечение пациентов с поражениями печени, вызванными алкоголем и вирусом гепатита С
Лечение гепатита С представляет собой сложную медицинскую проблему [10, 12, 13], которая усугубляется определенными социальными привычками пациентов, в частности приемом алкоголя и/или других психоактивных веществ. На сегодняшний день существует традиционное мнение, что эффективность терапии гепатита С в большой степени зависит от количества и формы употребления спиртных напитков этими больными как до, так и во время приема противовирусных препаратов. Однако что же влияет на эффективность противовирусного лечения — сам факт употребления алкоголя или его доза? На основании имеющихся в настоящее время данных можно однозначно говорить о вреде только «опасных» доз алкоголя. В качестве примера, подтверждающего это положение, можно привести работу японских авторов [88], в которой сравнивалась эффективность ИФ-терапии у пациентов с ХГС в зависимости от их алкогольного анамнеза. Пациентов разделили на следующие группы: 1) употребляющие алкоголь эпизодически, 2) употребляющие алкоголь в умеренном количестве (от 23 до 69 г этанола в день) с периодом абстиненции не менее 6 мес до начала противовирусного лечения; 3) злоупотребляющие алкоголем (дневная доза более 69 г этанола), с таким же периодом абстиненции; 4) злоупотребляющие алкоголем с аналогичной дневной дозой, без периода абстиненции.
Стойкий вирусологический ответ в этих группах составил 27,7; 25; 15,8 її 0% соответственно. Вывод, который можно сделать из этой работы, заключается в том, что употребление опасных доз алкоголя негативно сказывается на эффективности ИФ-терапии ХГС. В то же время анализа других прогностических факторов эффективности лечения, таких, как пол, генотип HCV, уровень вирусной нагрузки перед лечением, не проводилось, поэтому результат данной работы требует критического отношения. Однако те же авторы опубликовали результаты еще одного своего исследования [80], где в муль-вариантном логистическом регрессионном анализе были учтены все указанные выше прогностические факторы и показан независимый отрицательный эффект алкоголя на результаты ИФ-терапии. Итальянские ученые М. Tabone и соавт. [110] исследовали влияние алкоголя на результаты ИФ-терапии у 150 больных ХГС с повышенным уровнем AJIT после 6 мес абстиненции. Эффективность ИФ-терапии составила 33% у трезвенников, 20% - у лиц, умеренно употребляющих алкоголь, и только 9% у тех, кто употреблял опасные дозы алкоголя. Исследование Okazaki и соавт. [90] также свидетельствует в пользу того, что у HCV-инфицированных алкоголиков даже при условии прекращения приема спиртного перед лечением ответ на ИФ-терапию ниже. Возникает противорешіе. С учетом того, что алкоголь рассматривается в качестве одного їв основных агентов, утяжеляющих течение ХГС, именно эти пациенты и должны быть основными кандидатами для противовирусного лечения во избежание развития ЦП и ГЦК. Однако фактически употребление алкоголя относят к противопоказаниям для противовирусной терапии. Обоснованием для такой тактики служат, например, частые психические расстройства у алкоголиков, что может усугубить такие побочные действия ИФ-терапии, как депрессия. Предполагается, что алкоголики имеют меньшую приверженность рекомендациям врача. Поэтому, как правило, эти пациенты исключаются из схем противовирусного лечения, хотя четкого медицинского обоснования для подобной тактики нет.
В 2004 г. была опубликована работа М. Cournot и соавт. [40], цель которой заключалась в сравнении эффективности противовирусного лечения у пациентов с ХГС, активно употребляющих внутривенные формы наркотиков и пр. В исследование было последовательно включено 435 человек со средним периодом наблюдения в 2,5 года, 116 из них составили активные наркоманы. В результате не было обнаружено статистически достоверных отличий в приверженности той и другой категории пациентов рекомендациям врача, стойкий вирусологический ответ на лечение также достоверно не отличался среди активно употребляющих наркотики и прочих (28 и 21% соответственно). При проведении мультивариантного анализа со стойким вирусологическим ответом независимо ассоциировались такие хорошо известные факторы, как женский пол, генотип 3, низкая вирусная нагрузка, меньшая выраженность фиброза, высокое значение АЛТ и использование в лечении комбинации двух препаратов (ИФ-а, рибавирии). Эта работа показывает, что нет оснований для отказа от противовирусного лечения такой сложной категории пациентов, но внимание врача обязательно должно фокусироваться на двух основных проблемах: зависимость от наркотиков и ХГС. Можно предположить, что аналогичные закономерности действуют и для лиц, продолжающих употребление алкоголя. Эффективность комбинированной терапии ХГС, включающей два препарата (ИФ-а или ПЕГ-ИФ и рибавирии) у лиц, употребляющих алкоголь, практически не известна. Вопрос о влиянии на течение гепатита С и эффективность противовирусного лечения «малых» доз алкоголя (менее 20 г этанола в день) остается открытым,
Несомненно, что для пациентов с ХГС, страдающих алкоголизмом или употребляющих опасные дозы алкоголя необходим период абстиненции, который традиционно составляет 6 мес. Динамическое наблюдение за пациентами в течение этого периода позволяет оценить вклад каждого фактора в степень активности заболевания. Если у пациента на фоне абстиненции сохраняется активность вирусной инфекции, о чем легко можно судить по повышенному уровню АЛТ и/или гистологическим признакам, то его следует считать каїщидатом для противовирусного лечения. Что останавливает врача при назначении противовирусной терапии пациенту, употребляющему алкоголь: этический аспект (неблагонадежный пациент, плохо следующий необходимым рекомендациям) или объективный вред, возникающий при взаимодействии противовирусных препаратов с алкоголем? Четкий ответ на этот вопрос дать очень сложно, поэтому полностью исключать таких пациентов из лечебных схем, вероятно, не следует. В то же время этот вопрос еще остается спорным и требует дальнейшего изучения. 1.5. Патогенез АБП и роль генетической предрасположенности в ее развитии Патогенез АБП изучается на протяжении четырех десятилетий. Известно, что действие алкоголя нарушает множество разнообразных метаболических путей в печени, но остается непонятным, что же наиболее важно для реализации АБП как таковой. В течение последних 5 лет созданы новые концепции алкогольного поражения пе-чени. Жировая печень рассматривается как предрасполагающий фактор к ее более тяжелому повреждению; купферовским клеткам отводится центральная роль в координации воспалительного ответа на алкоголь, активно изучается роль апоптоза. Стали более понятными факторы контроля активации стеллатных клеток как центрального звена развития фиброза. Новые идеи создают новые направления для научных исследований и лечения АБП.
В слизистой оболочке желудка осуществляется первый этап метаболизма алкоголя (рисунок 3) при участии желудочной фракции алкогольдегидрогеназы (у-АДГ, х-АДГ, 5-АДГ). Подробная характеристика алкогольдегидрогеназы (АДГ) приводится ниже. Активность желудочной АДГ зависит от ряда факторов, к которым относятся пол и возраст пациента, принимаемые им лекарственные препараты, колонизация желудка Helicobacter pylori [47, 66]. Первый этап метаболизма алкоголя имеет большое значение, т.к. он определяет количество этанола, достигающее органов-мишеней. Большое значение имеет время нахождения алкоголя в желудке, т.к. здесь он медленно всасывается. При его поступлении в верхние отделы тонкой кишки процесс всасывания ускоряется. Быстрое сокращение желудка (например, натощак) уменьшает первый этап метаболизма этанола, медленное опорожнение желудка (например, после еды) удлиняет контакт этанола с его слизистой, что приводит к метаболизму большей части алкоголя. В то же время есть работы, высказывающие предположение, что первая фаза метаболизма этанола происходит в печени [47], а скорость абсорбции этанола из желудка и тонкой кишки только оказывает влияние на этот процесс.
Переносимость противовирусной терапии больными хроническим гепатитом сочетанной этиологии (алкоголь, HCV)
Переносимость противовирусной терапии оценивалась по частоте и типам ожидаемых побочных реакций, которые перечислены в таблице 18, сравнение проводилось между пациентами 1й группы (хронический гепатит сочетаниой этиологии) и 2-й группы («трезвенники» с хроническим гепатитом С), см. таблицу 18. Ни у кого из включенных в исследование больных не зарегистрировано серьезных побочных эффектов лечения. Гриппоподобный синдром в начале лечения наблюдался у всех пациентов обеих групп. Среди кожных проявлений следует отметить обострение псориаза у 1 больного 1-й группы (потребовало дополнительного местного лечения) и алопецию, которая наблюдалась у 2 пациентов 1-й группы и 1 пациеігта 2-й группы (р=0,97). Жалобы на миалгии предъявляли 2 пациента 1-й группы и 4 пациента 2-й группы (р=0,72). Достоверных отличий в частоте гастроинтестинальных и метаболических расстройств также не выявлено (таблица 18). Изменения в лабораторных показателях наблюдались у 6 больных 1-й группы и 11 пациентов 2-й группы (р=0,26, критерий х2), что проявлялось снижением НЬ (3 и 3 пациента соответственно, р=0,72), лейкопенией (1 и 4 пациента соответственно, р=0,37) и тромбоцитопенией (3 и 4 пациента соответственно, р=0,95). Коррекции доз противовирусных препаратов ни в одном случае не требовалось, т.к. снижение указанных выше показателей не достигало критических значений. Инфекционные осложнения во время противовирусной терапии включали реактивацию простого герпеса у 3 пациентов группы 1-й и 2 пациентов 2-й группы (р=0,96), мочевую инфекцию (по 1 пациенту в каждой группе, р=0,53), инфекции дыхательных путей (3 и 4 пациента соответственно, р=0,95).
Изменений со стороны эндокринной, сердечно-сосудистой систем не выявлено ни в одном случае. Особое внимание уделялось частоте психоневрологических нарушений у пациентов 1-й группы, т.к. их психическое состояние имеет ряд особенностей: у 10 из 22 в анамнезе наблюдалась алкогольная зависимость, у 8 - внутривенное введение наркотиков. У всех пациентов была сформирована психологическая установка на лечение и преодоление возможных трудностей. Пациенты и их родственники посещали «Школу для больных хроническим гепатитом», где получали информацию о своем заболевании, целях и трудностях терапии. Лечение этих пациентов проводилось при участии психолога (а в случае необходимости — психиатра) с посещением групповых и индивидуальных занятий. Психоневрологические нарушения включали парестезии, головные боли, нарушение внимания, снижение фона настроения, депрессию, сонливость и бессонницу, раздражительность и агрессию (см. таблицу 18). Самыми частыми нарушениями со стороны психоневрологического статуса стали раздражительность, сниженный фон настроения и бессонница. Раздражительность (состояние чрезмерного возбуждения, нетерпимости, гнева в ответ на незначительные причинные факторы) чаще наблюдалась у пациентов 1-й группы (21 из 22 человек), чем 2-й группы (16 из 23 человек), значение «р» приближается к достоверному (р=0,06). В некоторых случаях у пациентов 1-й группы она становилась причиной разного рода конфликтных ситуаций, возникающих в общественных местах (на работе, в транспорте, дома). У 1 пациента 1-й группы поведение было агрессивным (описано в клиническом наблюдении 2).
Под агрессией понимают поведение, которое направлено на причинение вреда (психологического или физического) другому лицу и/или себе, мотивированное враждебностью, гневом или соперничеством. У пациентов 2-й группы психоневрологические нарушения не носили столь яркой эмоциональной окраски и были кратковременны. Сниженный фон настроения, признаками которого выступают ощущения подавленности, тревоги, необоснованной боязни будущего, отсутствие позитивного настроя наблюдались у 12 из 22 пациентов 1-й группы и 8 из 23 пациентов 2-й группы (р=0,32). Следует отметить, что среди пациентов 1-й группы в двух случаях развилась депрессия, которая стала причиной возобновления приема алкоголя (клинические наблюдения 1 и 3), в то время как у пациентов 2-й группы подобных явлений не наблюдалось. Нарушения сна в виде бессонницы также чаще встречались у пациентов 1-й группы, чем 2-й (15 из 22 и 9 из 23 человек соответственно), однако разница оказалась недостоверной (р=0,09). Клиническое наблюдение 1. Пациент Ш., 25 лет, обратился в клинику в декабре 2003 г. с жалобами на ощущение тяжести в правом подреберье. Из анамнеза известно, что в 1997-1998 гг употреблял внутривенные формы наркотиков. В последующем стал злоупотреблять алкоголем (160 г этанола в день в течение 5 лет). При случайном обследовании в 1998г обнаружены Anti-HCV, HCV RNA. В тот период противовирусное лечение не проводилось. В клинику обратился в связи с появлением указанных выше жалоб. При объективном исследовании обращали на себя внимание «стигмы» систематического употребления алкоголя: расширение капилляров на лице, увеличение околоушных желез, гипотрофия мышц плечевого пояса. Со стороны систем органов дыхания и кровообращения патологических изменений не выявлено. Живот имел обычную конфигурацию, при глубокой пальпации определялась болезненность в области правого подреберья. Печень на 2 см выступала из-под края реберной дуги по правой срединно-ключичной линии.
Основные лабораторные показатели пациента представлены в таблице 19. Обращают на себя внимание признаки биохимической активности хронического гепатита (высокие значения АЛТ и ACT), 4-кратное повышение ГГТ свидетельствует в пользу приема пациентом спиртного. При вирусологическом исследовании обнаружены Anti-HCV, HCV RNA, генотип За. Пациенту выполнена биопсия печени, по данным гистологического исследования выявлена картина хронического гепатита сочетанной этиологии (алкоголь, HCV), умеренной активности (12 баллов по Knodell), с наличием умеренного фиброза - 2 балла по Sciot - Desmet. В пользу сочетанной этиологии гепатита свидетельствовали следующие признаки: гепатоциты в состоянии диффузной гидропической и очаговой крупнокапельной жировой дистрофии, в портальных трактах обнаружена лим-фогистиоцитарная инфильтрация с примесью нейтрофилов, местами проникающая на периферию долек. Видны порто-портальные фиброзные септы (рисунок 16). На основании полученных результатов обследования установлен клинический диагноз: хронический гепатит сочетанной этиологии (алкоголь и вирус гепатита С, генотип За), умеренной гистологической активности (ИГА=12 баллам), с умеренным фиброзом (F2). Учитывая биохимическую активность, стадию репликации вируса С, генотип За, гистологические признаки активности и фиброза, больной рассматривался как кандидат для противовирусного лечения. С учетом алкогольной составляющей заболевания больному было рекомендовано воздерживаться от приема спиртных напитков в течение 6 мес. В течение рекомендуемого периода абстиненции пациент уменьшил прием спиртных напитков до 9 г этанола/день. На этом фоне через 6 месяцев активность сывороточных транса-миназ изменилась следующим образом: уровень АЛТ составил 89 ед/л, ACT - 68 ед/л, нормализовалось значение ГГТ — 20 ед/л. Учитывая сохранение активности АЛТ (89 ед/л) после периода абстиненции, репликативную стадию вируса С и гистологические признаки вирусной составляющей заболевания (гидропическая дистрофия, лимфоцитарная инфильтрация), больному начата комбинированная противовирусная терапия ИФ-а2а в дозе 3 млн. ME 3 раза в неделю и рибавирином в дозе 800 мг/сут (курс лечения 24 недели). Во время лечения у пациента наблюдались следующие побочные реакции: повышение Т тела до фебрильных цифр после первых инъекций ИФ-а с ознобом и миалгиями, что проходило после приема парацетамола.
Со второго месяца лечения отмечена эмоциональная лабильность, которая проявлялась быстрой сменой настроения из-за незначительных бытовых событий. Основными чертами психического статуса стали снижение фона настроения и недовольство собой. Пациент считал, что лечение будет безрезультатным, а вирус в организме останется на всю жизнь. Периодически подавленное настроение сменялось повышенной раздражительностью, нетерпимостью, которая приводила к необоснованным ссорам с родителями. С этого периода больному требовалась постоянная психологическая поддержка лечащего врача. После консультации с психологом стал посещать индивидуальные и групповые занятия. Целью психотерапевтических методов служило разъяснение и убеждение больного в необходимости продолжения лечения. Постоянное наблюдение за психическим статусом пациента помогало поддерживать позитивное настроение и способствовало ожиданию положительных результатов противовирусной терапии.
Однако с 5-го месяца проводимого лечения развились все признаки депрессии, которые характеризовались подавленностью, ощущением собственной неполноценности и ненужности, сопровождались тревогой и бессонницей. Несмотря на достижение раннего вирусологического ответа и отсутствие HCV RNA в сыворотке крови через 3 мес от начала лечения, больной был убежден в последующей реактивации вируса, перестал посещать. занятия с психологом и не сообщил лечащему врачу о своем состоянии. Это привело к тому, что на 23-й неделе у пациента появились суицидальные мысли, о чем он также не информировал лечащего врача, а вновь стал злоупотреблять алкоголем (в дозе 160 г этанола/день — 500 мл водки ежедневно). В результате был нарушен режим приема лекарственных препаратов, а курс противовирусного лечения завершен на неделю раньше запланированного срока. Период последующего наблюдения также сопровождался приемом спиртных напитков в «опасных» дозах (60 г этанола в день). Несмотря на это, АЛТ и ACT оставались в пределах нормальных значений, HCV RNA в сыворотке крови не определялась. По данным повторно проведенного гистологического исследования ткани печени, активность и стадия фиброза уменьшились (ИГА=5 баллам, F1), (рисунок 17). Через 6 мес наблюдения, несмотря на продолжающееся злоупотребление алкоголем, у пациента со
Клиническое течение алкогольного ЦП в сочетании с тяжелым алкогольным гепатитом (индекс Маддрея более 32)
При анализе особенностей течения алкогольного ЦП (п=70, в данном подразделе эти пациенты называются общей группой) обращалось внимание на большое значение стандартного отклонения средних величин таких показателей, как АЛТ и ACT (и соответственно коэффициент Де Ритиса), ГГТ, общий билирубин и его фракции, СОЭ. Причиной этого явления послужило наличие в общей группе пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (индекс Маддрея более 32), который развился после очередного приема спиртного на фоне ранее недиагностированного ЦП. Клиническая картина заболевания у данной категории больных определялась симптомами именно алкогольного гепатита, что и привело к появлению высоких значений перечисленных выше параметров, которые в стати стике обозначаются как «выбросы». Исключение этих пациентов из статистического анализа общей группы больных алкогольным ЦП (п=70) представляется нам нецелесообразным из-за их количества (п=15, что составляет 21.4%) (рисунок 28). (12 мужчин и 3 женщины), средний возраст пациентов составил 43,7+8,1 (от 25 до 57 лет) и достоверно не отличался от среднего возраста больных в общей группе алкогольным ЦП (48,0+9,1) и среднего возраста мужчин с алкогольным ЦП (49,4+9,6). Межгрупповое сравнение показателей среднего возраста проводилось однофакторным дисперсионным анализом (р=0,11). Средняя доза алкоголя составила 189,3+101,0 г этанола в сутки (медиана — 120) , что было достоверно выше, чем в общей группе (113,0+82,0 г этанола в сутки, медиана - 80).
Однако средняя суточная доза этанола больных с тяжелым алкогольным гепатитом не отличалась от таковой среди мужчин (142,1+90,6) с полным совпадением значения медиан в том и другом случае: 120 и 120 г этанола в сутки соответственно. В связи с большим стандартным отклонением у данного показателя и разной численностью сравниваемых групп для статистической обработки использовался непараметрический аналог од-нофакторного дисперсионного анализа - критерий Крускала -Уоллиса (ранговый метод): 11=6,5, р=0,03. Множественное сравнение проводилось критерием Даш га, оценивающего разность средних значений рангов в исследуемых группах попарно и являющегося аналогом критерия Сьюдента с поправкой Бонферрони: р 0,05 для средней суточной дозы этанола у больных с тяжелым алкогольным гепатитом в сравнении с аналогичным показателем общей группы, как было указано выше.
Следовательно, можно предполагать, что доза алкоголя играет роль в развитии тяжелого алкогольного гепатита, однако только этого фактора недостаточно для объяснения описываемого феномена. Средняя длительность злоупотребления алкоголем этими пациентами составила 18,1+6,8 (от 5 до 30 лет), что достоверно не отличалось от аналогичного показателя как среди мужчин (20,6+8,9, от 5 до 30 лет), так и в общей группе больных алкогольным ЦП (18,5+8,7, от 5 до 30 лет), р=0,3 (однофакторный дисперсионный анализ). У всех пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом заболевание манифестировало после очередного алкогольного эксцесса и послужило поводом для обращения к врачу. Средняя длительность наблюдения за этими пациентами составила 1,5+0,5 лет (от 0,5 до 1,9 лет). Клиническую картину заболевания определяли признаки печеночной недостаточности: у всех пациентов присутствовал астенический синдром, энцефалопатия (1 стадия — у 8 пациентов, 2 стадия — у 3 пациентов, 3 стадия - у 4 пациентов), желтуха и отечно-асцитический синдром. У подавляющего большинства (12 из 15 больных) наблюдались признаки геморрагического синдрома в виде носовых и\или десневых кровотечений. Все пациенты этой группы принадлежали к классу С по шкале Child-Pugh, со средним баллом 14,0+1,3 (12-15 баллов), что было достоверно выше, чем в группах сравнения (р=0,000) (см. таблицу 26). ВРВП выявлено у 14 из 15 больных, что подтверждает диапюз цирроза печени, на фоне которого развился алкогольный гепатит. У 1 пациента признаки портальной гипертензии были обнаружены при выполнении УЗИ органов брюшной полости, а диапюз ЦП был в последующем подтвержден пістолопічесюї. Остальные пациенты, с одной стороны, имели противопоказания к биопсии печени, с другой стороны, их диапюз не вызывал сомнений, следовательно, необходимости в диагностическом пістолопіческом исследовании не было.
Следует еще раз обратить внимание на тот важный факт, что пациенты с алкогольным ЦП общей группы (п=70) включают в себя пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом (п=15). В свою очередь, все пациенты с тяжелым алкогольным гепатитом (п=15) относятся к классу С. Следовательно, можно сделать вывод, что именно развитие алкогольного гепатита на фоне ЦП определяет тяжесть состояния больного.Мы проанализировали течение заболевания у этих пациентов за период наблюдения (1.5+0.5лет) (рис.29). Все они в период госпитализации (около 35 дней) соблюдали абстиненцию. Двое больных после выписки из клиники возобновили прием алкоголя и умерли в течение 12 недель, в обоих случаях причиной смерти послужила печеночная кома. У 7 больных на фоне абстиненции произошло разрешение гепатита и компенсация цирроза печени.
На правой части рисунка 29 представлено течение алкогольного гепатита у 6 пациентов, которые оказались резистентны к проводимому лечению, несмотря на абстиненцию. Двое из них умерло в течение 8 недель, 2 — в течение 24 недель, 1 — на 36-й неделе от начала заболевания, еще у 1 пациента наблюдалось прогрессирующее поражение печени. Таким образом, абстиненция как таковая не привела к положительному «перелому» в течение заболевания. летальности больных общей группы алкогольным ЦП и еще раз сделать акцент на том, что они включали в себя больных тяжелым алкогольным гепатитом. Всего из общей группы умерло 10 (14.3%) человек, из них — 7 человек с тяжелым алкогольным гепатитом умерло от печеночной недостаточности. У оставшихся 3 причиной смерти послужило кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта.Вывод, который можно сделать, заключается в том, что показатель летальности для больных алкогольным ЦП определяется тяжелым алкогольным гепатитом, который неразрывно связан с продолжающимся употреблением алкоголя в опасных дозах на фоне повреждения печени. В этих случаях причиной смерти служит прогрессирующая печеночная недостаточность. У больных алкогольным ЦП без признаков алкогольного гепатита причиной смерти послужили осложнения, связанные с портальной пшертензией.
Более подробно факторы, влияющие на продолжительность жизни этих пациентов, рассматриваются ниже в прогностической модели выживаемости.Анализ лабораторных данных (см. таблицу 29) показал, что у всех 15 пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом на фоне ЦП имелась гиперхромная анемия, что согласуется с фактом продолжавшегося злоупотребления алкоголем до манифестации заболевания. Подтверждено достоверное межгрупповое отличие (р=0,000, однофакторный дисперсионный анализ) по уровню эритроцитов периферической крови с самым НИЗКИМ значением этого показателя для больных с тяжелым алкогольным гепатитом (р 0,05, критерий Стыодепта с поправкой Бопферропи). По уровню гемоглобина также выявлено достоверное межгрупповое отличие (р=0,008, однофакторный дисперсионный анализ), однако этот показатель был достоверно ниже у больным тяжелым алкогольным гепатитом только в сравнении с мужчинами с алкогольным ЦП (102,1+24,3 г/л и 127,4 +23,0 г/л; р 0,05, критерий Стыодепта с поправкой Бопферропи ), но не с общей группой (102,1+24,3 г/л и 112,1+37,9 г/л соответственно, р 0,05, критерий Стьюдента с поправкой Бопферропи). Цветовой показатель также оказался достоверно выше среди больных с алкогольным гепатитом (1,04+0,05) в сравнении, как с общей группой, так и с мужчинами, страдающими алкогольным ЦП; в последних двух случаях среднее значение цветового показателя оказалось одинаковым (0,9+0,1), статистические критерии — те же (межгрупповое отличие выявлено со значением р=0,000, подтверждено при сравнении групп попарно с р 0,05). В среднем уровне тромбоцитов достоверной межгрупповой разницы не выявлено.
Во всех случаях тяжелого алкогольного гепатита наблюдался нейтрофильный лейкоцитоз, который рассматривается как характерная особенность этой формы АБП и считается одним из ее диагностических критериев. Среднее значение лейкоцитов у больных тяжелым алкогольным гепатитом составило 12,6+ 4,4x109 и было достоверно выше, чем в
![Значение экстракорпоральных методов в комплексном лечении больных с печеночно-клеточной недостаточностью при различных заболеваниях печени [Электронный ресурс]](/i/i/4420/180242.png "Значение экстракорпоральных методов в комплексном лечении больных с печеночно-клеточной недостаточностью при различных заболеваниях печени [Электронный ресурс] Ткачев Сергей Иванович")