Введение к работе
Актуальность темы. Фазность приспособительных процессов, их колебательный характер, являются общими свойствами всех живых систем и относятся к одному из наиболее интенсивно изучаемых явлений в биологии и медицине (Селье Г., 1960, 1972; Казначеев B.IL, 1980; Панин Л.Е., 1983; Агаджанян Н.А. и др., 1987; Меерсон Ф.З., 1993; Крыжановский Г.Н., 2002; Судаков К.В., 2003, 2005). Г. Селье в своих работах сформулировал и развивал представления об общем адаптационном синдроме как о «состоянии, включающем в себя все неспецифические вызванные изменения в биологической системе», фазами развития которого выступают стадии тревоги, резистентности и истощения (1936, 1960, 1982). Постоянная изменчивость внешней среды во многом определяет динамичность, многогранность и пластичность приспособительных реакций организма.
Формирование устойчивости к действию повреждающих факторов обеспечивается высокой активностью компенсаторно-приспособительных процессов, направленных на поддержание гомеостаза организма (Меерсон Ф.З., 1993). Истощение приспособительных механизмов приводит к формированию специфических патологических состояний, обусловленных свойствами повреждающего агента, при длительном воздействии которого ответная реакция также имеет волнообразный характер (Степанова С Л., 1986).
К числу факторов, вызывающих специфическую для него патологию, относится фтор, который, обладая высокой реакционной способностью, занимает особое место среди других элементов, так как его физиологически необходимое количество находится близко к дозе, оказывающей повреждающее действие (Плахотник В.Н., 1998; Fluorides, WHO 2001). Одни исследователи относят фтор к числу микроэлементов, участвующих в процессах роста, развития, репродукции, метаболизма костной ткани, а потому необходимых для жизнедеятельности организма (ВОЗ, 1989; Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж., 2000). Другие полагают, что этот элемент не только не нужен организму, но даже вреден, так как и в малых концентрациях обладает токсичными свойствами (Shen N. et al, 1992; Fratd P. et al., 1996; Seeman E., 1997). Таким образом, вопрос о физиологической необходимости фтора для организма остается открытым.
В результате длительного поступления в организм повышенных количеств неорганических соединений фтора развивается хроническая фтористая интоксикация - флюороз (Лукьянова М.В., 2002; Давыдова Е.В., 2003; Коломейцев А.В., 2004; Мухамеджанов Р.Ш., 2004; Xiong Xianzhi et al., 200S; Xiu-an Zhan et al., 2005). Имеются лишь единичные работы, в которых делается попытка выделения фазности развития хронической фтористой интоксикации, но, как правило, уже на стадии развернутого патологического процесса (Франке Ю., Рунге Г., 1995; Разумов В.В., 2003). В то же время наименее изученными при хронической фтористой интоксикации являются начальные стадии повреждения и процессы, позволяющие компенсировать
функционально-метаболические сдвиги, а также механизмы их регуляции. Понимание молекулярных и клеточных механизмов компенсации на начальной стадии интоксикации позволяет более адекватно подходить к выбору средств коррекции и предотвращать быстрое развитие выраженного патологического процесса.
Цель исследования. Изучить динамику функционально-метаболических нарушений в организме и механизмы их компенсации при экспериментальной хронической фтористой интоксикации; определить возможность использования нутрицевтиков для коррекции вызываемых фтором повреждений.
Задачи исследования:
Выявить метаболические изменения при хронической фтористой интоксикации по биохимическим показателям крови и мочи, ферментативной активности лейкоцитов и интенсивности процессов перекислого окисления липидов.
Исследовать баланс процессов остеосинтеза и резорбции костной ткани, а также содержание гормонов, регулирующих кальциевый гомеостаз, при хронической фтористой интоксикации.
Оценить степень функциональных нарушений в организме животных на примере изменения функций почек и водно-солевого обмена при экспериментальной хронической фтористой интоксикации.
Изучить возможность использования нутрицевтиков в коррекции патологических процессов при хронической фтористой интоксикации.
Научная новизна исследования. Впервые показано, что устойчивость организма при хронической фтористой интоксикации поддерживается в начальной фазе компенсаторными взаимоотношениями в организме фтора, кальция и фосфора неорганического, высокой функциональной активностью щитовидной и паращитовидных желез, резервными возможностями остеогенного клеточного аппарата и относительной устойчивостью митохондриальных энергообеспечивающих процессов. На ранней стадии интоксикации выведение избыточных доз фтора отмечено на фоне снижения выведения кальция из организма. При продолжении поступления избыточных доз фтора его выведение снижается до исходного уровня при повышении выброса из организма кальция, максимальное выведение которого отмечено на пятой неделе воздействия. На 5-б-й неделях происходит срыв компенсаторно-приспособительных механизмов и стадия компенсации переходит в стадию истощения.
Истощение приспособительных механизмов при хронической фтористой интоксикации связано с нарастающими нарушениями фосфорно-кальциевого обмена и проявляется метаболическими сдвигами в костной ткани и перестройкой гормональной системы: паратгормон - кальцитонин. В дальнейшем метаболические изменения влекут за собой цитохимические
нарушения, которые на системном уровне обусловливают изменения функций почек и водно-солевого обмена.
Впервые показана возможность коррекции экспериментальной хронической фтористой интоксикации с помощью нутрицевтиков: витаминно-минерального комплекса с кальцием и магнием; комплекса, содержащего кальций и микроэлементы; синтетического антиоксиданта. Их положительный эффект проявляется дифференцированно: витаминно-минеральный комплекс в большей степени улучшает процессы минерального обмена в условиях хронической фтористой интоксикации; назначение комплекса, содержащего кальций и микроэлементы, способствует сохранению баланса процессов остеосинтеза и резорбции костной ткани; синтетический антиоксидант нормализует процессы перекисного окисления липидов.
Теоретическая и практическая значимость работы. Экспериментальные исследования и теоретические положения работы вносят вклад в понимание компенсаторно-приспособительных механизмов при экспериментальной хронической фтористой интоксикации, позволяют дать оценку их функциональных резервов и предложить способы коррекции нарушений при длительном воздействии повышенными дозами фтора.
Исследования проводили в рамках темы НИР 2004-2006 гг. «Оценка профессионального и экологического риска для здоровья рабочих основных производств металлургического цикла» (№ государственной регистрации 01040000338) и муниципальной программы «Разработка и внедрение медико-профилактических мероприятий по предупреждению заболеваний флюорозом на Новокузнецком алюминиевом заводе» (№ 396-03 от 05.05.2003 г. и № 38-05 от 30.12.2004 г.).
Подана заявка в ФГУ ФИПС на изобретение «Способ профилактики хронической фтористой остеопатии при моделировании фтористой интоксикации в эксперименте»; получено решение № 2005122348/14 (025190) от 06.09.2006 г. о выдаче патента.
Разработаны и опубликованы методические рекомендации «Послесменная реабилитация работников алюминиевого производства витаминно-минеральной пищевой добавкой «Золотой шар», утвержденные Департаментом охраны здоровья населения Кемеровской области от 14.03.2005 г.
Положения, выносимые на защиту:
1. В патогенезе экспериментальной хронической фтористой интоксикации можно выделить 3 стадии: компенсации (1-5 недели); декомпенсации (5-6 недели); истощения (с 6 недели затравки). Механизмами, обеспечивающими стадию компенсации, являются: компенсаторные взаимоотношения фтора, кальция и фосфора неорганического, поддерживающие минеральный баланс в организме; сохранение баланса процессов остеосинтеза и остеорезорбции, гормонального статуса парат-
гормон - кальцитонин; достаточность митохондриальных энерго-обеспечивающих резервов.
На стадиях декомпенсации и истощения основными проявлениями хронической фтористой интоксикации являются: нарушение фосфорно-кальциевого обмена, преобладание процессов остеорезорбции над остеосинтезом, активация процессов перекисного окисления липидов, изменение ферментативной активности лейкоцитов, нарушение диуретической и ионоуретической функций почек.
Применение патогенетически обоснованных способов коррекции хронической фтористой интоксикации с использованием нутрицевтиков способствует поддержанию отдельных звеньев компенсаторно-приспособительных процессов, сохраняя минеральный обмен, метаболизм костной ткани и процессы перекисного окисления липидов на физиологическом уровне.
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты» (Новосибирск, 2002, 2004); на I Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2002); на X Всероссийской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена в рамках Всероссийского конгресса «Нефрология и диализ сегодня» (Новосибирск, 2003); на Всероссийской конференции «Биологически активные добавки в профилактической и клинической медицине» (Улан-Удэ, 2003); на Международной научной конференции «Актуальные проблемы экологической физиологии, биохимии и генетики животных» (Саранск, 200S); на межрегиональной конференции «Новые технологии. Человек. Природа. Медицина» (Новокузнецк, 200S); на IV Всероссийской конференции «Проблемы биологической науки и образования в педагогических вузах» (Новосибирск, 2005); на I съезде физиологов СНГ (Сочи, 200S); на Российской научной конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2006); на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» (Новокузнецк, 2006); на VIII Международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006); на 13 Международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 11 работ.
Сведения о внедрении в практику. Теоретические и практические положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс в ГОУ ВПО «Кузбасская государственная педагогическая академия», в практику научно-исследовательской и клинической работы лаборатории общей профессиональной патологии ГУ «Научно-исследовательский институт комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РАМН».
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы «Результаты собственных исследований», включающей 4 раздела, обсуждения результатов исследования, выводов и списка литературы. Работа изложена на 138 страницах, включает 9 таблиц, 18 рисунков. Библиографический указатель включает 241 работу, из них 171 отечественных и 70 - зарубежных авторов. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
