Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Современные представления о механизмах патогенеза гиперандрогении, гиперпролактинемии и метаболического синдрома 10
1.2. Патофизиологические особенности остеопенического синдрома у больных гиперандрогенией, гиперпролактинемией и метаболическим синдромом 30
1.3. Основные аспекты профилактики и лечения вторичного остеопороза 46
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
2.1. Клиническая характеристика обследуемого контингента 54
2.1.1. Здоровые лица 54
2.1.2. Клиническая характеристика больных 54
2.2. Методы инструментального и лабораторного исследования 74
2.2.1. Остеоденситометрия 74
2.2.2. Исследование кальций-фосфорного обмена 75
2.2.3. Исследование кальцийрегулирующих гормонов и биохимических маркеров костного метаболизма 76
2.2.4. Генетическое исследование 77
2.2.5. Гормональное исследование 79
2.2.6. Оценка болевого синдрома 81
2.2.7. Статистический анализ 81
Глава 3. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с некоторыми дисгормональными заболеваниями 82
3.1. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с гиперпролактинемией 82
3.2. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с гиперандрогенией 96
3.3. Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с метаболическим синдромом 107
Глава 4. Оценка минеральной плотности костной ткани при некоторых дисгормональных заболеваниях 117
4.1. Остеоденситометрические показатели у больных метаболическим синдромом 117
4.2. Остеоденситометрические показатели у больных гиперпролактинемией 128
4.3. Остеоденситометрические показатели у больных гиперандрогенией 136
Глава 5. Оценка детерминации генов кандидатов предрасположенности к остеопорозу у молодых женщин с дисгормональной патологией 147
5.1. Анализ полиморфных генов VDR3, COL1A1 и ER при
дисгормональных заболеваниях 147
5.2. Анализ взаимосвязи генов VDR3, COL1A1 и ER с биохимическими
маркерами костного метаболизма и МПКТ 156
Глава 6. Влияние альфакальцидола на функционально-биохимические показатели костной ткани при дисгормональных заболеваниях 164
Обсуждение 179
Выводы 193
Практические рекомендации 196
Список использованной литературы 198
- Патофизиологические особенности остеопенического синдрома у больных гиперандрогенией, гиперпролактинемией и метаболическим синдромом
- Методы инструментального и лабораторного исследования
- Исследование кальцийрегулирующих гормонов и биохимических маркеров костного метаболизма
- Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с гиперандрогенией
Патофизиологические особенности остеопенического синдрома у больных гиперандрогенией, гиперпролактинемией и метаболическим синдромом
Термин "вторичный" остеопороз традиционно используется в тех случаях, когда известны состояния, которые могут приводить к потере костной массы, например, некоторые заболевания или оперативные вмешательства, а также прием ряда лекарственных препаратов [31, 74]. Поскольку такие состояния могут представлять собой основную причину потери костной массы у некоторых больных, более правильно считать их факторами риска [177, 232]. Иногда их воздействие дополняет эффекты недостаточной пиковой костной массы, возрастной ее потери или гипогонадизма. Эту точку зрения подтверждает и то, что ОП, связанный с различными клиническими состояниями, редко имеет какие-либо характерные черты [32]. Чрезвычайно высокая распространённость переломов на фоне ОП, приводящих не только к снижению качества жизни пациентов, но и к увеличению смертности, ставит ОП в число приоритетных проблем современной медицины [64].
Костная ткань является постоянно обновляющейся динамичной системой, находящейся под жестким контролем большинства гормонов, системных и местных факторов [63, 65]. Избыток или недостаток секреции гормонов ведет к нарушению метаболизма костной ткани, развитию ОП и высокому риску переломов костей [57, 105]. Эндокринные заболевания занимают лидирующую позицию в развитии вторичного ОП, которые в общей структуре заболевания составляют от 15 до 20% [6]. Вторичный ОП развивается преимущественно у лиц молодого и среднего возрастов, отличается большей выраженностью процесса, тяжелым длительным течением со спонтанными обострениями и периодами ремиссий, поздно диагностируется, однако до настоящего времени частота этого серьезного осложнения при многих эндокринных патологиях остается невыясненной [103, 111]. Малоизученными остаются вопросы развития остеопенического синдрома на фоне таких заболеваний, как гиперпролактинемия, метаболический синдром и гиперандрогения у женщин. Избыток гормонов отрицательно сказывается на состоянии сердечно-сосудистой, костной и других систем организма человека [107, 114, 115], что дополнительно инициирует повышенный интерес к данной проблеме.
Роль различных патологических состояний в патогенезе ОП выявлена недостаточно. В большей мере это связано с использованием не вполне адекватных методологических подходов [68]. Наличие у большинства больных остеопорозом хронических заболеваний может быть связано с тем фактом, что это люди пожилого возраста [7]. Лишь в нескольких исследованиях использовали адекватные методы для оценки действительного риска остеопороза, связанного с теми или иными заболеваниями. Вследствие этого практическая значимость связи ОП с некоторыми заболеваниями остается неопределенной [58].
Понятие "прочность" кости отражает интеграцию двух главных характеристик: МПКТ и качество кости [77, 291]. В свою очередь "качество" кости зависит от строения (архитектоники), обмена, накопления повреждений и степени минерализации костной ткани [9, 56].
В основе патогенеза любой формы ОП лежит нарушение процессов костного ремоделирования: резорбции костной ткани и костеобразование [68, 84]. Основополагающим звеном в развитии ОП в большинстве случаев является повышенная резорбция костной ткани, либо сниженное костеобразование, хотя в ряде случаев имеют место различные сочетания патологических проявлений в ремоделировании костной ткани [8]. При любом патофизиологическом механизме масса костной ткани будет уменьшаться, достигая некоторого порогового значения, после которого наступает стадия переломов [88]. Полагают, что ремоделирование необходимо для поддержания гомеостаза, структурной интеграции и функциональной активности не только костной ткани, но и других компонентов организма человека [10, 110]. Объем скелета возрастает в процессе роста всего организма; скелет выполняет функцию опорной системы, реагирует на различные нагрузки и структурные повреждения. "Здоровая" костная ткань при физических воздействиях имеет 10-кратный запас прочности [8, 83].
На сегодняшний день в понимании процессов костного ремоделирования достигнуты определенные успехи. Раскрыты многие аспекты взаимодействия кости с системными гормонами, идентифицировано большое число локальных факторов костного ремоделирования [88, 290]. Полиморфизм этих факторов отражает один из принципов устройства сложных регуляторных систем, согласно которому дублирование регуляторов повышает надежность всей системы регуляции. Однако пока не уточнена роль целого ряда генов и их полиморфизма в сохранении массы кости и скорости костного обмена [10]. Раскрыты многие аспекты взаимодействия кости с системными гормонами, индентифицировано большое число локальных факторов костного ремоделирования [103].
В настоящее время установлено, что к факторам, определяющим развитие ОП и связанных с ним переломов относятся такие как формирование низкого пика костной массы, потеря костной массы, ассоциированная с возрастом и постменопаузой [208, 241], нарушение архитектоники кости, особенности геометрии кости, травма и падения, неполноценное питание (с низким содержанием кальция и витамина Д, белка), низкая физическая активность, вредные привычки (курение, алкоголь) [ПО]. При вторичном ОП к перечисленным факторам присоединяются патогенетические факторы основного заболевания и негативное влияние на кость ряда лекарственных средств [8, 74].
В пользу генетической природы ОП свидетельствуют половые и расовые различия в частоте и тяжести его проявлений, семейная предрасположенность к привычным переломам, высокая конкордантность заболевания у близнецов [165, 228]. Это утверждение основано на сравнении минеральной костной плотности среди монозиготных и дизиготных близнецов и неблизнецовыми сибсами [216]. Существенные вклад в изучение наследственных факторов ОП внесли работы по идентификации генов, вовлеченных в процесс остеогенеза [174].
В качестве кандидатных генов, детерминирующих МПКТ, и, как следствие, заболеваемость ОП, изучено большое число маркеров. Гены-кандидаты включают гормон роста, инсулиноподобный фактор роста-1, их рецепторы и связывающие их протеины. Высокая костная масса, как и различия в костной массе у близнецов, связаны с участком хромосомы 11 (ql2-13) [198, 218]. Среди многих генов-кандидатов, участвующих в регуляции костного метаболизма и детерминирующих минеральную плотность костной ткани, важная роль принадлежит гену рецептора витамина D3, гену коллагена 1 типа и гену эстрогеновых рецепторов, влияние которых на костную ткань доказано [159, 170, 216, 257]. Показано наличие определенной зависимости между снижением минеральной костной плотности, костным обменом и функционально неполноценными аллелями VDR3 и COL1A1 [160, 169, 256]. Несмотря на то, что изучению аллельной связи VDR3 и COL1A1 с минеральной плотностью костной ткани посвящено большое количество работ, их взаимосвязь с костным обменом обсуждается только в единичных исследованиях [208]. Интерес к изучению связи именно полиморфизма Bsml I в гене рецептора витамина D и Sp 1 полиморфизма в гене COL1A1 с косным метаболизмом не случаен. Из множества изученных кандидатных генов, детерминирующих МПКТ, ген VDR изучен лучше всего [302]. Витамин D и его активные метаболиты являются главными компонентами системы, регулирующий кальций-фосфорный обмен [278]. Так, на сегодняшний день изучены 4 полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ) - Bsm I, Ара I, Taq I и Fok I. VDR3, как ядерный рецептор, выступает в роли посредника в передаче биологического действия 1,25-дигидрооксивитамина D3, влияя на экспрессию различных генов-мишеней [82, 144]. В свою очередь, появление функционально неполноценного аллеля b приводит к нарушению гомеостаза кальция в организме. Другими из известных полиморфизмов гена VDR является Taq I и Ара I фрагмента рестрикции (Т и г, А и а аллели соответственно). Многочисленными исследованиями было показано, что более высокие значения МПКТ ассоциированы с ТТЬЬаа-генотипом [183]. При сравнении пременопаузальных белых женщин с FF-генотипом и ff-генотипом оказалось, что у носительниц ff-генотипа частота низких значений МПКТ всего тела больше на 4,3 %, а шейки бедра - на 12,1 %, чем у женщин с FF-генотипом [257, 302].
Методы инструментального и лабораторного исследования
С целью ранней диагностики остеопенического синдрома проводилось исследование минеральной плотности костей с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) у молодых женщин с гиперпролактинемией, метаболическим синдромом и гиперандрогенией на базе Краевого Клинического центра охраны материнства и детства денситометром «Prodigy 5» фирмы «Lunar», США. Принцип метода рентгеновской денситометрии состоит в определении минеральной костной плотности поясничных позвонков, двух проксимальных отделов бедренных костей и композиционного состава тела. Костная масса оценивается по содержанию минералов на единицу площади костной ткани (МПКТ, в г/см2), а также в процентах от норма тивных показателей лиц соответствующего пола и возраста и в процентном отношении к пиковой костной массе соответствующего пола. В зависимости от скорости прохождения рентгеновских волн, автоматически регистрируется уровень костной плотности в процентах и международных значениях Т, Z и ВМС, где Т - показатель отклонения минеральной плотности от пиковой костной массы, ВМС - это содержанию минералов на единицу площади костной ткани и Z - отклонение МПКТ от возрастной нормы определенного пола [143]. Результат выражали в стандартных отклонениях (SD) от соответствующих нормативных показателей. Согласно рекомендациям ВОЗ, диагностика остеопороза проводится на основании Т-критерия: в пределах нормы находятся значения, отклоняющиеся менее чем на SD; пониженная костная масса (или остеопения) характеризуются значениями от "-1" до "-2,5" SD; остеопороз - МПКТ ниже среднего уровня пика костной массы более чем на "-2,5" SD и тяжёлый остеопороз характеризуется снижением МПКТ более чем на "-2,5" SD в сочетании с переломом.
Кальций. Исследовали уровень общего кальция в сыворотки крови с помощью биохимического анализатора «СОВ AS INTEGRA 400/700/800» (Швейцария). В среднем у здоровых людей концентрация общего кальция колеблется от 2,25 до 2,75 ммоль/л. Так как кальций прочно связывается с карбоксильной группой альбумина и эта связь в высокой степени зависит от рН, а острый ацидоз уменьшает связывание кальция с альбумином и возрастает фракция ионизированного кальция; острый алкалоз усиливает связь, и соответственно уменьшается концентрация ионизированного кальция, причём эти изменения не отражаются на уровне общего кальция, поэтому мы определяли уровень ионизированного кальция в сыворотки крови с помощью анализатора «Easy L Lyte Calcium». Концентрация ионизированного кальция в крови находилась в диапазоне от 1,1 до 1,35 ммоль/л. Именно эта фракция кальция является наиболее физиологически важной и строго поддерживается комбинированным контролем кальцийрегулирующих гормонов: ПТГ и кальцитриола. Фосфор. Уровень неорганического фосфора в сыворотке крови колеблется в пределах 0,85-1,55 ммоль/л и зависит от пола, возраста, питания. Содержание неорганического фосфора в сыворотке крови определяли с помощью биохимического анализатора «COBAS INTEGRA 400/700/800» «HOFFMAN LA ROSHE» (Швейцария) с использованием коммерческих наборов той же фирмы. Исследования общего кальция, фосфора выполнялись в клинико-диагностической лаборатории Краевого Клинического центра охраны материнства и детства (зав. лаборатории Павлова Н.С.), ионизированного кальция - в биохимической лаборатории медобъедения ДВО РАН. Измерение суточной экскреции кальция и фосфора в моче с помощью арсеназы-3 (кальций мочи) и молибдата аммония (фосфор мочи). Норма кальция в моче: до 3 мг/кг/сут; фосфора в моче: 1-3 гр/сут. О состоянии костного метаболизма судили по концентрации в сыворотке крови биохимических маркеров костного формирования (общая ЩФ, ОКЦ -неколлагенового протеина, синтезируемого ОБ, специфичного для костной ткани) и маркера костной резорбции - CL - компонента С-терминального телопептида коллагена I типа [202]. Биохимические маркёры костного обмена дают информацию о скорости протекания обменных процессов во всём скелете. Все маркёры костного метаболизма делятся на маркёры костного формирования и маркёры костной резорбции. Маркёры костного формирования: Общая щелочная фосфатаза (ЩФ). Активность общей ЩФ определяли наборами фирмы "HOFFMANN LA ROCHE" (Швейцария) и выражали в ЕД/л. Норма общей ЩФ - 35-110 Ед/л. Остеокальцин (ОКЦ) - неколлагеновый кальций-связывающий белок, синтезируемый остеобластами и одонтобластами и определяемый в сыворотке крови. Выводится ОКЦ из кровотока почками посредством клубочковой фильтрации [8, 9]. Сывороточный ОКЦ определялся с помощью электрохемилюминесцентного анализатора «ELECSYS 2010» с использованием тест-набора фирмы «HOFFMAN LA ROSHE» (Швейцария). Концентрация ОКЦ зависит от пола и возраста и составляет в среднем у женщин детородного возраста - до 43 нг/мл. Маркёр костной резорбции: P-CrossLaps (CL) относится к маркерам, отражающим процесс костной резорбции, и является компонентом С-терминального телопептида коллагена 1 типа. По литературным данным известно, что CL надежно характеризует выраженность остеопенического синдрома и имеет большое значение для идентификации больных с быстрой потерей костной массы [208, 210]. Сывороточный CL определялся с помощью электрохемилюминесцентного анализатора «ELECSYS 2010» с использованием тест-набора фирмы «HOFFMAN LA ROSHE» (Швейцария). Концентрация CL зависит от пола и составляет в среднем у женщин детородного возраста - до 0,28 нг/мл. Кальцийретулирующий гормон - ПТГ. Определение в сыворотке крови ПТГ проводилось с помощью электрохемилюминесцентного анализатора «ELECSYS 2010» «HOFFMAN LA ROSHE» (Швейцария) с использованием наборов той же фирмы. Нормальные концентрации ПТГ составляют от 15,0 до 65,0 пг/мл.
Исследование кальцийрегулирующих гормонов и биохимических маркеров костного метаболизма
Максимальное снижение показателей общего Са, ионизированного Са, неорганического Р зарегистрировано у больных пролактиномой гипофиза и уровнем пролактина более 5000 мМЕ/л (табл. 9). Так, при уровне ПРЛ до 1000 мМЕ/л, показатели общего Са составляют 2,43±0,35 ммоль/л, ионизированного Са - 1,1±0,02 ммоль/л, а неорганического фосфора - 1,48±0,04 ммоль/л, что не отличается от аналогичных показателей в контрольной группе (р 0,05). При увеличении уровня ПРЛ до 5000 мМЕ/л выявляется снижение ионизированного Са до 1,08±0,02 ммоль/л, что достоверно ниже, чем в контроле (р 0,05) при нормальных показателях общего Са (2,26±0,3 ммоль/л, р 0,05) и неорганического Р (1,28±0,03 ммоль/л, р 0,05). Концентрация ПРЛ в сыворотке крови более 5000 мМЕ/л приводит к снижению всех показателей кальций-фосфорного обмена в сыворотке крови (общий Са 2,3±0,3 ммоль/л, р 0,05, ионизированный Са - 0,87±0,02 ммоль/л; р 0,01, Р - 0,96±0,02 ммоль/л) по сравнению с контрольной группой (р 0,01).
Экскреция Р с мочой у больных ГП не отличается от контроля и составляет в среднем 0,9±0,01 г/сут (р 0,05). При этом у женщин с пролактиномой гипофиза данный показатель несколько выше (1,16±0,02 г/сут), чем у больных с неопухолевым генезом ГП (0,96±0,03 г/сут; р 0,05). Величина экскреции Р достоверно повышается с уменьшением эстрадиола при гипогонадотропной гиперпролактинемии (г= -0,71; р 0,01). У женщин с нормальным уровнем эстрадиола данный показатель не отличается от уровня контрольного значения (0,87±0,015 г/сут, р 0,05).
Полученные нами данные свидетельствуют, что у 43% больных женщин с ГП отмечается нарушение кальций-фосфорного обмена. Длительный гипогонадизм, проявляющийся в снижении репродуктивных гормонов у женщин и ановуляторными циклами, и продолжительная аменорея на фоне гиперпролактинемии приводят к выраженным катаболическим процессам, что отражается и на костной матрице. О значении гипогонадизма в нарушении кальций-фосфорного обмена и, как следствие, в развитии остеопенического синдрома свидетельствует снижение концентрации как общего, так и ионизированного Са в сыворотке и увеличение экскреции Са с мочой, а также какая-либо связь между показателями ПТГ и уровнем пролактина и продолжительностью ГП. Однако при длительных ановуляторных циклах отмечается повышение уровня ПТГ в сравнении с контрольными значениями. Так, при длительности ановуляторных циклов до 2-х лет уровень ПТГ составил 64,2±3,1 пг/мл (р 0,05), при ановуляции более 2-х лет концентрация данного показателя увеличилась до 72,4±3,4 пг/мл, что выше контрольных значений (р 0,01).
Средний уровень CL у пациенток с пролактиномой составляет 0,38±0,03 нг/мл, что достоверно выше контроля (р 0,01), однако, при симптоматической ГП показатели CL находились в пределах 0,26±0,02 нг/мл, что не отличается от показателя у здоровых женщин. Обнаружена прямая тесная корреляционная связь между уровнем пролактина и величиной CL в сыворотке крови: при показателях ПРЛ от 1000 до 5000 мМЕ/л показатели CL составляют 0,29±0,02 нг/мл, что ниже аналогичного параметра в контрольной группе (р 0,05); с увеличением пролактина более 5000 мМЕ/л в сыворотке крови отмечается максимальное повышение концентрации CL до 0,47±0,06 нг/мл (г=0,72; р 0,01). Выявлена тесная зависимость между дефицитом эстрогенов и уровнем CL. Со снижением эстрадиола отмечается достоверное повышение концентрации CL (г=-0,68; р 0,01). Нами обнаружена зависимость уровня маркера костной резорбции от степени нарушения менструального цикла (рис.3). Так, при нарушении менструального цикла по типу олигоменореи концентрация CL составляет 0,3±0,02 нг/мл, а при нарушении менструального цикла по типу аменореи его уровень увеличивается до 0,4±0,02 нг/мл, что выше, чем в контрольной группе (р 0,05 и р 0,01 соответственно). Примечательно, что у женщин с регулярным менструальным циклом при ГП показатели CL приближаются к норме - 0,28±0,02 нг/мл (р 0,05).
Таким образом, секреция маркера костной резорбции у больных с симптоматической ГП не изменена и находится в пределах нормативных значений. Однако у пациенток с опухолевым генезом ГП отмечаются повышенные показатели CL, что позволяет предположить о вовлечении в патологический процесс костной резорбции посредством ее усиления у женщин с пролактинемией более 5000 мМЕ/л, дефицитом эстрогенов и длительной аменореей. Интенсивность костного обмена и, следовательно, скорость костных потерь зависят не только от степени усиления процессов резорбции, но и в значительной мере от выраженности процессов формирования кости, осуществляемых ОБ [58]. Снижение активности ОБ приводит к разобщению процессов ремоделирования костной ткани и, соответственно, замедлению костного метаболизма. Уровень ПТГ выше нормы регистрируется лишь у женщин с гипогонадизмом по сравнению с контрольными значениями (72,4±3,4 пг/мл, р 0,01). В среднем, по группе женщин с ГП уровень ПТГ находится пределах нормативных значений (46,24±2,4 пг/мл, р 0,05).
Нами проведено исследование биохимических маркеров ОП у больных гиперпролактинемией, отражающих метаболические сдвиги в костной ткани, иллюстрируя интенсивность процессов костеобразования - ОКЦ и общей ЩФ.
При этом обнаруживается определенная динамика изменений данного показателя от уровня ПРЛ (г= -0,66, р 0,01) (рис. 5). Так, при увеличении уровня ПРЛ до 2000 мМЕ/мл показатели сывороточного ОКЦ не отличаются от таковых в контрольной группе (36,2±1,9 нг/мл и 35,3±1,9 нг/мл соответственно, р 0,05). На фоне увеличения ПРЛ до 4000 мМЕ/мл наблюдается заметное снижение уровня ОКЦ по сравнению с контрольными значениями (18,6±1,5 нг/мл, р 0,01). Наиболее значительные изменения выявлены у пациенток с ПРЛ более 4000 мМЕ/мл (12,3±1,3 нг/мл, р 0,001).
Определяется прямая корреляционная зависимость средней интенсивности между содержанием в крови эстрадиола и ОКЦ (г=0,63, р 0,01): при дефиците эстрогенов в женском организме уменьшается содержание ОКЦ в сыворотке крови до 14,2±1,4 нг/мл. Следовательно, у женщин с ГП снижена остеобластическая функция, что согласуется с результатами различных исследований [87,120].
При исследовании общей ЩФ в целом по группе у женщин с ГП выявлены достоверные отличия (37,2±3,5 Ед/л) в сравнении с контрольной группой (52,1±4,68 ЕД/л, р 0,01). Как видно из рис. 6, средние показатели ЩФ у больных симптоматической ГП и пролактиномой составляют 38,1±3,6 Ед/л и 26,4±2,2 Ед/л соответственно, т.е. регистрируется почти 2-хкратное снижение ее уровня по сравнению с контрольными значениями (р 0,01).
Кальций-фосфорный обмен и костный метаболизм у женщин с гиперандрогенией
Средние значения сывороточного ОКЦ по всей группе больных ГА достоверно не отличаются от таковых в контроле (40,2±2,2 нг/мл), что указывает на сохранение функции ОБ. Однако внутригрупповой анализ выявляет ряд различий. Так, при надпочечниковой и овариальной ГА наблюдается тенденция к повышению ОКЦ по сравнению с контрольными значениями (46,6±2,б нг/мл и 41Д±2,3 нг/мл соответственно, р 0,05). Имеется определенная динамика изменения ОКЦ в зависимости от уровня андрогенов в сыворотке крови. Так, при значениях тестостерона от 3,7 до 5,5 нмоль/л содержание ОКЦ составляет 41,3±2,3 нг/мл, что не отличается от аналогичного показателя контроля (р 0,05), а при увеличении концентрации тестостерона от 5,5 до 10 нмоль/л его уровень повышается до 52,3±2,9 нг/мл, что выше значений в контрольной группе (р 0,05). Максимальное повышение маркера остеоформирования регистрируется при содержании свободного тестостерона в сыворотке крови более 7,0 нмоль/л (р 0,01), (табл. 12).
Таким образом, увеличение андрогенов в сыворотке крови сопровождается усилением костной резорбции и одновременно повышением костеформирования. Следовательно, высокий уровень андрогенов можно считать предиктором развития остеопенического синдрома при ГА через опосредованные факторы, так и непосредственно.
Увеличение надпочечниковых андрогенов - ДГЭА-с сопровождается повышением активности общей ЩФ (г=0,77; р 0,01). При этом отмечается, что при гипоэстрагении уровень общей ЩФ снижается (г=0,58; р 0,01). При СПКЯ регистрируется максимальное повышение концентрации общей ЩФ до 99,3±8,7 Ед/л, что достоверно выше контрольных значений (р 0,01).
У больных СПКЯ обнаружена прямая взаимосвязь между концентрацией общей ЩФ, тестостероном (г=0,61; р 0,05) и эстрадиолом (г=0,57; р 0,05), причем у больных с наибольшими величинами тестостерона концентрация общей ЩФ оказывается высокой по сравнению с контролем (125,3±9,7 Ед/л, р 0,001). Следовательно, уровень активности общей ЩФ достоверно повышается у пациенток с гиперандрогенией по сравнению с больными с нормальными показателями андрогенов. Внутригрупповой анализ показывает, что у 51% пациенток с овариальной и надпочечниковой ГА повышение этого фермента наиболее заметно (98,8±8,7 Ед/л). У больных ГА, имеющих нарушение обмена Са (общий Са 1,9±0,2 ммоль/л, ионизированный Са 0,78±0,016 ммоль/л, экскреция Са с мочой 5,5±0,11 мг/кг/сут.), зарегистрировано повышение маркеров формирования кости - ОКЦ и общей ЩФ, так и повышение маркера резорбции - CL, что говорит об ускоренных процессах ремоделирования костной ткани.
Анализ результатов исследования ПТГ, CL, ОКЦ и общей ЩФ при ГА может объяснить непосредственным действием гормонов. Так, установлено, что андрогены стимулируют пролиферацию клеток остеобластического ряда, что выражается в повышении уровня сывороточного ОКЦ и общей ЩФ [145]. Однако возникающая у женщин под действием ГА дисфункция яичников с гипоэстрагенией опосредственно стимулирует костную резорбцию, что иллюстрируется повышением CL. Установлено, что избыток андрогенов ассоциируется со снижением концентрации эстрадиола, ФСГ и ЛГ, что является дополнительным стимулом к нарушению костного ремоделирования у женщин, страдающих ГА [21, 59].
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что гиперандрогения при СПКЯ и надпочечниковой природы связана с высоким уровнем костного обмена, который сопровождается повышением концентрации как маркеров резорбции, так и увеличением остеоформирования, т.е нарушается костный метаболизм, который аналогичен изменениям при физиологической менопаузе [180].
При метаболическом синдроме не зарегистрированы какие-либо изменения со стороны общего Са в сыворотке крови (табл. 13). Среднее его значение составляет 2,37±0. 3 ммоль/л, что не отличается от показателя в контрольной группе (р 0,05). По уровню общего Са у больных с полным МС (2,33±0,3 ммоль/л) и неполным МС (2,41 ±0,3 ммоль/л) не выявлено межгрупповых различий и различий с группой здоровых лиц (р 0,05). Однако у 22 (24%) пациенток с метаболическим синдромом регистрируется гипокальциемия: содержание кальция составляет 2,06±0,1 ммоль/л (от 1,97 до 2,16 ммоль/л), что меньше, чем аналогичные показатели в контрольной группе (р 0,05).
Уровень ионизированного Са у больных с МС составляет 1,09±0,03 ммоль/л, что было ниже нормативных и контрольных значений (р 0,01). Обнаружена тесная корреляция между ионизированным кальцием и инсулином плазмы: с увеличением инсулина в сыворотке крови отмечается достоверное понижение уровня ионизированного Са (г=0,56; р 0,05) (рис. 11).
Так, при гиперинсулинемии от 25 до 35 мкЕд/мл, его уровень в среднем составляет 0,92±0,02 ммоль/л, от 35 до 45 мкЕд/мл - 0,84±0,02 ммоль/л и более 45 мкЕд/мл - 0,78±0,02 ммоль/л. Все больные из этой группы имеют абдоминально - висцеральное ожирение, дислипидемию и артериальную гипертензию. У 73 (76%) женщин выявляется гиперандрогения с нарушением менструального цикла по типу олиго- и аменореи. Выявлены достоверные различия по содержанию ионизированного Са у пациенток с различными формами метаболического синдрома (0,96±0,02 ммоль/л, р 0,01 при полном МС и 1,12±0,03 ммоль/л, р 0,05 при неполном МС).
Так, при показателях инсулинемии до 30 мкЕд/мл уровнь фосфатемии составляет 0,8±0,02 ммоль/л, при повышении инсулина от 30 до 40 мкЕД/мл средние значения фосфора находятся в пределах 0,73±0,02 ммоль/л, при гиперинсулинемии более 40 мкЕд/мл отмечается наименьший уровень Р в сыворотке крови - 0,66±0,02 ммоль/л. Причем у всех женщин из этой группы отмечается нарушение менструального цикла и СІЖЯ. Примечательно, что с увеличением уровня гликемии и холестерина наблюдается снижение фосфора в сыворотке крови (г= - 0,69; р 0,01 и г= - 0,58; р 0,05 соответственно). Мы не выявили какой-либо связи между гипофосфатемией и нарушением функции репродуктивных гормонов. При полном метаболическом синдроме регистрируется гипофосфатемия (средняя концентрация неорганического фосфора - 0,78±0,02 ммоль/л, р 0,05). При неполном МС наблюдается снижение концентрации Р в плазме до 0,87±0,02 ммоль/л (р 0,05) (табл. 13). Экскреция фосфора с мочой у больных МС повышена до 2,48±0,1 г/сут, что больше аналогичного параметра контроля (р 0,01). Максимальное повышение уровня его экскреции с мочой регистрируется при гиперинсулинемии (г=0,62, р 0,05) и микроальбуминурии (r=0,55, р 0,05), а также при ИМТ более 31 кг/м2 (і—0,63, р 0,01). Так, при ИМТ до 30 кг/м2 экскреция фосфора с мочой составляет 1,42±0,1 г/сут, при ИМТ от 31 кг/м2 экскреция фосфора с мочой составляет 2,18±0,1 г/сут, что достоверно выше контрольных значений (р 0,01).
Полученные нами данные свидетельствуют, что у 46% пациенток МС нарушен кальций-фосфорный обмен. Продолжительная гиперинсулинемия и гипергликемия приводит к выраженным катаболическим процессам, что отражается и на костной матрице. Нарушения обмена Са и Р, вызванные инсулинорезистентностью, могут оказывать непосредственное действие на состояние костной ткани, вызывая усиление её резорбции и вторичное по отношению к этому процессу повышение экскреции Са с мочой.
У больных МС отмечается снижение функции почек, что является дополнительным патогенетическим фактором нарушения минерального обмена в виде гипокальциемии и гипофосфатемии. Полученные нами данные согласуются с данными большинства авторов [3,9].
Анализируя взаимосвязь формы метаболического синдрома с показателями кальций-фосфорного обмена мы пришли к выводу, что при полном МС уровень Са и Р сыворотки крови снижается. В целом по группе при неполном МС наблюдается небольшое снижение ионизированного Са до 1,12±0,03 ммоль/л и фосфора до 0,83±0,02 ммоль/л по сравнению с контрольной группой (р 0,05), при полном метаболическом синдроме наблюдается выраженная гипокальциемия и пипофосфатемия (р 0,01).
![Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите у женщин в репродуктивном возрасте [Электронный ресурс]](/i/i/4356/181675.png "Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите у женщин в репродуктивном возрасте [Электронный ресурс] Полякова Светлана Анатольевна")
![Роль пептидов желчного пузыря женщин, больных холециститом, в формировании гинекологической патологии [Электронный ресурс]](/i/i/4231/206183.png "Роль пептидов желчного пузыря женщин, больных холециститом, в формировании гинекологической патологии [Электронный ресурс] Рачков Игорь Ананьевич")