Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы
1.1. Эпидемиология артериальной гипертонии у женщин 11
1.2. Гормональный статус у женщин в перименопаузе 12
1.3. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертонии 16
1.4. Методы изучения функции эндотелия 21
1.5. Роль симпатико-адреналовой системы в патогенезе артериальной гипертонии и особенности ее функционирования в перименопаузе 25
1.6. Методы изучения активности симпатико-адреналовой системы 27
1.7. Влияние фармакотерапии артериальной гипертонии
на функцию эндотелия у женщин в перименопаузе 30
ГЛАВА II. Материалы и методы
2.1.Структура обследуемых групп 35
2.2.Методы обследования 37
2.2.1.Антропометрические методы 37
2.2.2. Биохимический анализ крови 37
2.2.3. Гормональные исследования 38
2.2.4. Определение адренореактивности организма 39
2.2.5. Определение концентрации сосудосуживающего фактора эндотелина-1 40
2.2.6.Определение концентрации эндотелий-зависимого релаксирующего фактора – оксида азота 41
2.2.7. Определение концентрации асимметричного диметиларгинина 43
2.2.8. Определение уровня sЕ-селектина 44
2.2.9. Определение концентрации антигена фактора Виллебранда 45
2.2.10. Измерение артериального давления 46
2.2.11. Электрокардиография 46
2.2.12. Суточное мониторирование артериального давления 47
2.2.13. Эхокардиография 48
2.2.14. Дуплексное сканирование внечерепных отделов брахиоцефальных артерий 49
2.2.15. Эндотелий-зависимая и эндотелий-независимая вазодилатация 50
2.3. Протокол лечения пациенток 52
2.4. Методы статистической обработки материала 52
ГЛАВА III. Результаты исследования
3.1. Общая характеристика пациенток, включенных в исследование 54
3.1.1. Антропометрические данные 56
3.1.2. Результаты гормонального исследования в группах наблюдения 58
3.1.3. Данные суточного мониторирования и офисного измерения артериального давления в группах обследуемых 60
3.1.4 Данные биохимического анализа крови 61
3.1.5 Показатели эхокардиографии в группах обследуемых 63
3.1.6. Показатели дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий на внечерепном уровне 64
3.2. Функциональное состояние эндотелия сосудов в группах обследуемых 67
3.2.1. Эндотелий-зависимая и эндотелий-независимая вазодилатация в группах обследуемых 67
3.2.2 Лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции 70
3.2.3.Лабораторные маркеры эндотелиальной дисфункции в группах обследуемых с артериальной гипертонией и различным уровнем вазореактивности плечевой артерии 72
3.3. Состояние симпатико-адреналовой системы по величине - адренорецепции мембран эритроцитов 74
3.3.1. Состояние симпатико-адреналовой системы по величине -адренорецепции мембран эритроцитов в группах обследуемых с артериальной гипертонией и различным уровнем
вазореактивности плечевой артерии 76
3.4 Показатели дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий на внечерепном уровне в группах обследуемых с артериальной гипертонией и различным уровнем вазореактивности плечевой артерии 77
3.5. Клинико - лабораторные и инструментальные показатели у пациенток с артериальной гипертонией на фоне лечения 78
3.5.1. Клиническое состояние пациенток с артериальной гипертонией на фоне лечения 78
3.5.2. Эндотелий - зависимая и эндотелий - независимая вазодилатация у пациенток с артериальной гипертонией на фоне лечения 80
3.5.3. Лабораторный маркеры дисфункции эндотелия у пациенток с артериальной гипертонией на фоне лечения 82
3.5.4. Лабораторный маркеры дисфункции эндотелия у пациенток с артериальной гипертонией и различным уровнем вазореактивности плечевой артерии на фоне лечения 83
3.5.5. Состояние симпатико-адреналовой системы по величине -адренорецепции мембран эритроцитов у пациенток с артериальной гипертонией на фоне лечения 84
3.5.6. Состояние симпатико-адреналовой системы по величине -адренорецепции мембран эритроцитов у пациенток с артериальной гипертонией и различным уровнем вазореактивности
плечевой артерии на фоне лечения 85
IV. Обсуждение 89
Заключение 103
Выводы 104
Практические рекомендации 106
Список сокращений 107
Список литературных источников
- Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертонии
- Определение концентрации сосудосуживающего фактора эндотелина-1
- Данные суточного мониторирования и офисного измерения артериального давления в группах обследуемых
- Лабораторный маркеры дисфункции эндотелия у пациенток с артериальной гипертонией на фоне лечения
Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе артериальной гипертонии
Перименопауза представляет переходный этап в жизни женщины от репродуктивного периода к менопаузе. По определению ВОЗ - это период возрастного снижения функции яичников, в основном, после 45 лет, включая пременопаузу и один год после менопаузы или 1 год после последней самостоятельной менструации. В период перименопаузы перестраивается основной алгоритм функционирования репродуктивной системы - цикличность секреции эстрадиола, прогестерона, внутрияичниковых протеинов ингибина и активина, а также гонадотропных гормонов. В результате женский организм в течение нескольких лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса, заканчивающегося переходом к новому гормональному гомеостазу, который резко отличается от такового в фертильном возрасте. Этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием андрогенов. В ответ на снижение синтеза женских половых гормонов по принципу обратной связи происходит повышение секреции гонадотропинов: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинезирующего гормона (ЛГ). По сравнению с репродуктивным периодом, в перименопаузе в несколько раз увеличивается уровень ФСГ [23].
Известно, что женские половые гормоны оказывают влияние на различные органы и ткани в организме благодаря связыванию со специфическими рецепторами, которые располагаются кроме органов репродуктивной системы и в молочных железах, в центральной нервной системе, костях, коже и слизистых оболочках, мочеиспускательном канале, сердце и стенке сосудов [46]. Гормональная перестройка репродуктивной системы влечет ряд изменений в этих органах и системах у женщин, и предрасполагает к развитию заболеваний, в том числе - сердечно-сосудистой патологии.
Роль эстрогенов в патогенезе АГ многопланова: они оказывают как непосредственное действие на сосудистую стенку, так и косвенное, модулируя сердечно-сосудистые факторы риска, в том числе липидный профиль. Еще более 20 лет назад Bush T.L. at al. [90] отметили положительное влияние эстрогенов на липидный спектр: снижение общего холестерина и липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), увеличение липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП). В дальнейшем Trigatti B.L. at al. описали метаболизм, при котором эстрогены повышают содержание антиатерогенной фракции холестерина [226]. Тормозя окисление ХС ЛПНП и замедляя процессы атерогенеза, эстрогены ведут себя как естественные антиоксиданты. Кроме того антиоксидантное действие эстрогенов заключается в активации ферментов супероксиддисмутазы и глутатионпероксидазы [175], которые инактивируют свободные радикалы, тем самым препятствуют развитию оксидативного стресса. При исследовании влияния менопаузы на активность антиоксидантных ферментов отмечено достоверное снижение антиоксидантной активности у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе, что связывают со снижением уровней эстрогенов [204].
Эстрогены обладают антипролиферативным действием на гладкомышечные клетки сосудов, подавляя секрецию коллагена этими клетками [45], осуществляют антитромботическое действие, ингибирование агрегации тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии [102]. Имеющиеся данные о влиянии эстрогенов на сосудистое воспаление довольно противоречивы. Cutolo М. at al. у пациентов с аутоимунными заболеваниями (ревматоидным артритом и системной красной волчанкой) отметили повышение уровня эстрогенов в синовиальной жидкости и показали, что метаболит эстрогенов-16-альфагидроксиэстрон, являясь клеточно пролиферативным эндогенным гормоном, повышает продукцию цитокинов [127].
Другие исследователи, наоборот, доказывают преобладание противо воспалительных эффектов у эстрогенов [217]. Так, исследуя женщин в постменопаузе, Novella S. и соавт. отметили положительную корреляцию старения с несколькими маркерами сосудистого воспаления , в том числе молекулой адгезии SЕ-селектина, хемотоксическим протеином - 1, цитокинами и др. [111].
Менопаузальный переход и снижение уровня эстрогенов коррелирует с состоянием периферических сосудов [79]. Прямое действие эстрогенов на сосудистую стенку осуществляется посредством нескольких механизмов. Cущественную роль в развитии и поддержании нормального сосудистого тонуса и АД играют эстрогеновые рецепторы, находящиеся в самих кровеносных сосудах. Кроме того, эстрогены увеличивают синтез и биоактивность NO [166], - фактора, играющего ключевую роль в расширении сосудов, ингибируют образование сосудосуживающего фактора - эндотелина. Эстрогены участвуют также в регуляции продукции простагландинов и экспрессии эндотелиальной синтазы NO (eNOS) [147,176]. Учеными выявлена обратная корреляционная связь между NO и содержанием эстрадиола, подтверждающая влияние данного стероида на функцию эндотелия и регуляцию сосудистого сопротивления. Так, по данным K.L. Moreau, у здоровых женщин в период перименопаузы происходит нарушение функции эндотелия, которое авторы связывают с длительным эстрогеновым дефицитом, вследствие прогрессирующего угасания функции яичников в данном возрасте [118].
Являясь мощными антиоксидантами, эстрогены ингибируют образование активных форм кислорода и повышают продукцию и биодоступность NO, защищая организм таким образом от развития оксидативного стресса. В многочисленных исследованиях показано влияние эстрогенов на содержание эндотелина-1. Основополагающим исследованием в этой области стали работы Polderman et al., в которых, сравнивая здоровых мужчин и женщин до менопаузы, авторы выявили более высокие показатели эндотелина-1 у мужчин [161]. В дальнейшем на серии других исследований наглядно доказана связь между увеличением количества женских половых гормонов и соответствующего уменьшения концентрации эндотелина-1 [148,202].
Прогестерон принимает участие в регуляции тонуса артериол, блокируя кальциевые каналы, кроме того возможным механизмом данной регуляции является способность данного гормона к ЭЗВД, посредством увеличения продукции NO и eNOS [120]. Прогестерон ингибирует производство эндотелина-1 эндотелиальными клетками, тогда как андрогены стимулируют его выработку [129].
Определение концентрации сосудосуживающего фактора эндотелина-1
Для количественного определения растворимого человеческого sE-селектина использовали плазму крови, образцы которой хранились при температуре Т= - 70С. Анализ проводили с помощью иммуноферментного набора Human sE-selectin ELISA (ELISA, США). Перед началом исследования все реагенты были до комнатной температуры Т= +18-26С. Жидкие реагенты тщательно перемешивали осторожным переворачиванием перед использованием. Данный метод основан на конкурентном иммуноферментном анализе. Антитела, специфичные к sE-селектину, сорбированы в ячейках планшета. sЕ-селектин, присутствующий в неизвестных образцах, стандартах и контрольных образцах вносили в ячейки планшета, где он связывался с антителами, сорбированными в ячейках. Вслед за этим добавляли конъюгат моноклональных антител с пероксидазой, который связывал молекулы sE-селектина, захваченные первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удаляли несвязавшийся ферментный конъюгат, и в ячейки добавляли субстратный раствор, который взаимодействовал с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации sE-селектина, присутствующего в образцах.
Концентрацию sE-селектина в образцах определяли по стандартной кривой, построенной по 7 приготовленным разведениям стандарта sE-селектина.
Расчет результатов. Для каждого стандарта и образца рассчитывали среднее значение поглощения. Отклонение от среднего не должно быть более 20%. На графической бумаге отмечали точки считанных значений поглощения стандартов на вертикальную ось Y, а соответствующие концентрации sE-селектина на горизонтальную ось X. Проводили оптимальную кривую по среднему из двух точек. Концентрации sE-селектина в образцах определяли из стандартной кривой. Для образцов, которые разводились согласно протоколу данного анализа, умножьте результат на 5, т.к. они разводились в 5 раз во время анализа. В каждую серию анализа включали контрольный образец с известной концентрацией sE-селектина.
Диапазон нормальных величин sE-селектина практически здоровых лиц составил 23,0-79,2 нг/мл со средней концентрацией 52,8 нг/мл и стандартным отклонением +17,4 нг/мл.
Определение концентрации антигена фактора Виллебранда Для количественного определения антигена фактора Виллебранда (vWF: Ag) использовали плазму крови, образцы которой хранились при температуре Т= -70С. Исследование проводили с помощью иммуноферментного набора TECHNOZYM vWF: Ag ELISA (ELISA, США). Перед началом анализа все реагенты были до комнатной температуры Т= +18-26С. Жидкие реагенты тщательно перемешивали осторожным переворачиванием перед использованием. Данный метод основан на конкурентном иммуноферментном анализе. Антитела против фактора Виллебранда сорбированы в ячейках планшета. Опытные образцы, стандарты и контрольные образцы вносили в ячейки планшета, где vWF: Ag связывался с антителами, сорбированными в ячейках. Вслед за этим добавляли конъюгат моноклональных антител с пероксидазой, который связывал молекулы vWF: Ag, захваченные первыми антителами. После инкубации и промывки из ячеек удаляли несвязавшийся ферментный конъюгат, и в ячейки добавляли субстратный раствор, который взаимодействовал с ферментным комплексом с образованием окрашенного раствора. Интенсивность окраски, измеренная на длине волны 450 нм, прямо пропорциональна концентрации vWF: Ag, присутствующего в образцах.
Концентрацию vWF: Ag в образцах определяли по стандартной кривой, построенной по 5 приготовленным разведениям стандарта vWF: Ag.
Диапазон нормальных величин vWF: Ag практически здоровых лиц составил 0,5-1,5 Ед/мл (50-150%). Всем обследуемым измерение АД проводили с помощью мембранного сфигмоманометра по стандартной методике согласно рекомендациям ВОЗ/РМОАГ (2010) и ESC (2013). О наличии АГ говорили в том случае, если показатели САД 140 мм рт.ст. и ДАД 90 мм рт.ст.
Исследование проводили на электрокардиографе «Bionet CardioCare 2000» после 10-15-минутного отдыха и не ранее, чем через 2 часа после приема пищи, в положение пациентки лежа на спине. Запись ЭКГ в 12-ти отведениях осуществлялась при спокойном дыхании. Вначале записывали ЭКГ в стандартных отведениях (I, II, III), затем в усиленных отведениях от конечностей (aVR, aVL, aVF) и грудных отведениях (V1-V6). В каждом отведении записывали не менее 4 сердечных циклов PQRST при скорости движения пленки 25 мм/с. 2.2.12. Суточное мониторирование артериального давления
Для проведения суточного мониторирования АД (СМАД) использовали аппарат «CardioTens» («Meditech Ltd», Венгрия).
Процедура СМАД проводилась в течение 24 часов с удовлетворительной переносимостью в дневные и ночные часы. С 07:00 до 23:00 измерения АД проводились с 15-минутными интервалами, с 23:00 до 07:00 - с 30-минутными интервалами. При расчете показателей нагрузки давлением за верхнюю границу нормы в дневное время принимали 135/85 мм рт.ст., в ночное время - 120/70 мм рт.ст. Анализировали следующие стандартные показатели: среднее дневное и ночное систолическое и диастолическое АД (САДд, ДАДд, САДн, ДАДн), максимальное систолическое и диастолическое АД (САДмах, ДАДмах), временной гипертонический индекс (ГИ) по систолическому и диастолическому АД, СИ АД, ЧСС.
Данные суточного мониторирования и офисного измерения артериального давления в группах обследуемых
Как видно из представленных ранее данных по вазореактивности плечевой артерии у половины обследуемых выявлены или нарушение ЭЗВД или ЭНВД, либо обеих функций. В то же время лабораторные маркеры указывали, что дисфункция эндотелия выявляется более чем у 90%. Такая разница может быть обусловлена как техническими особенностями выполнения процедуры оценки вазореактивности и индивидуальными особенностями сосудистого тонуса. В связи с этим нами проведен анализ лабораторных маркеров функции эндотелия у женщин с нормальной и измененной вазореактивностью. Этот анализ показал, что в обеих группах обследованных уровни эндотеина-1, антигена фактора Виллебранда и SE- селектина достоверно не различались между собой. В тоже время в группе А у пациенток с нарушенной ЭЗВД и/или ЭНВД достоверно был ниже уровень NO и сопряженный с ним но повышенный уровень АДМА (таблица 17).
Данные корреляции асимметричного диметиларгинина и приростом диаметра плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией Рисунок 13. Данные корреляции асимметричного диметиларгинина и приростом диаметра плечевой артерии при пробе с нитроглицерином
Вместе с тем следует отметить, что, хотя концентрация антигена фактора Виллебранда у пациенток с АГ не превышала допустимые значения и достоверно не различалась между группами А и В, при проведении корреляционного анализа была получена отрицательная умеренная корреляция между ним и приростом диаметра плечевой артерии при пробе с нитроглицерином (r = - 0,32; p = 0,04).
Таким образом, полученные нами данные могут свидетельствовать о патогенетическом обосновании процесса вазореактивности, который обусловлен выработкой релаксирующего фактора NO.
По данным метода оценки активности САС по величине -АРМ или показателя адренореактивности являются величины -АРМ от 2,0 до 20,0 усл. ед. в случае стабильного режима труда и отдыха [53]. Превышение величины -АРМ более 20,0 усл. ед. отражает защитную десенситизацию адренорецепторов клеточных мембран от деструктивного влияния повторяющихся повышений уровня катехоламинов в крови и свидетельствует о гиперсимпатикотонии [6]. По нашим данным у обследуемых величины -АРМ колебались от 8 до 90 усл.ед., что потребовало более тщательного детального анализа этого показателя. Так у практически здоровых женщин величины -АРМ находились в диапазоне от 8 до 60 усл.ед., в то время, как среди пациенток с АГ 1 степени минимальное значение -АРМ составило 11,6 усл.ед., а максимальное 88 усл. ед.. По мере увеличения степени АГ мы выявили повышение величины: в группе пациенток с АГ 2 степени колебания величины -АРМ находились в диапазоне от 24,5 до 90 усл.ед..
Средние значения -АРМ были достоверно повышены у пациенток с АГ по сравнению с контролем, у которых медиана была равна 26,6 усл.ед.(интерквартильный размах 20,0;42,0 усл.ед.). В 1 группе медиана показателя -АРМ составила 48,0 усл.ед. (25%;75%: 40,0;60,0 усл.ед.), во 2 группе - 54,0 усл.ед. (25%;75%: 34,0;73,0 усл.ед.).Достоверных различий уровня -АРМ между пациентками с АГ 1 степени и 2 степени нами не получено (рисунок 14).
Таким образом, результаты величины -АРМ подтверждают известный факт о развитии физиологической гиперсимпатикотонии у женщин в периоде перименопаузы. Двухкратное повышение средних значений величины -АРМ у женщин с АГ свидетельствуют о патогенетической роли гиперсимпатикотонии в развитии АГ. Полученные данные включены в статью, опубликованную в журнале «Медицинский совет» №2 в 2013 году, в материалы VII Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (2013) и в доклад на 3-м международном конгрессе «Cardiac problem in pregnancy» (Италия, Венеция, 2014) [2,57,232].
Состояние симпатико-адреналовой системы по величине -адренорецепции мембран эритроцитов в группах обследуемых с артериальной гипертонией и различным уровнем вазореактивности плечевой артерии
Анализ величины -АРМ у пациенток с нарушенной ЭЗВД и /или ЭНВД -группа А, и с нормальным уровнем вазореактивности - группа В, показал, что в группе А средние величины -АРМ достоверно превышали этот показатель группы В (рисунок 15).
Исследование корреляционных взаимосвязей между величиной -АРМ и показателями ЭЗВД и ЭНВД выявило обратную умеренную корреляционную связь между -АРМ и приростом диаметра плечевой артерии после окклюзии (r= -0,33, p=0,005), что подтверждает участие САС в патогенезе нарушений сосудистого тонуса при АГ. Исследование между величиной -АРМ и лабораторными маркерами дисфункции эндотелия выявило отсутствие значимых корреляционных взаимосвязей этого показателя с эндотелином-1 (r=0,11, p= 0,44), оксидом азота (r= 0,14 ,p= 0,37), АДМА (r=- 0,05, p=0,70), антигеном фактора Виллебранда (r=0,05 , p=0,75 ) и SE-селектином (r=0,24, p=0,10).
Исследование корреляционных взаимосвязей у пациенток с АГ между толщиной КИМ и параметрами функционального состояния эндотелия по данным ЭЗВД и ЭНВД выявило слабую обратную корреляцию между КИМ и приростом диаметра плечевой артерии после окклюзии ( r= - 0,23, р=0,04) и умеренную обратную корреляцию между КИМ и показателями вазодилатации при пробе с нитролицерином (r= - 0,41, р=0,0007).
Лабораторный маркеры дисфункции эндотелия у пациенток с артериальной гипертонией на фоне лечения
Исследование вазодилатации плечевой артерии на фоне лечения показало, что у большинства пациенток с нарушенной ЭЗВД и /или ЭНВД отмечена нормализация этих показателей. Вместе с тем у 5 человек 1 группы (10%) и у 5 человек 2 группы (24%) эти показатели остались прежними. Наряду с этим лабораторные показатели достоверно улучшились у всех пациенток: снизился уровень одного из главных вазоконстрикторных факторов - эндотелина-1 (медиана в 1 группе на фоне лечения 0,678 фМоль/мл (25%;75%: 0,611;0,722 фМоль\мл), Ме во 2 группе 0,696 фМоль/мл (25%;75%: 0,621;0,743 фМоль/мл), достоверно увеличилась концентрация главного вазодилатирующего фактора оксида азота (Ме в 1 группе 34 мкмоль/л (25%;75%: 31,2;42,4), Ме во 2 группе 32,1 мкмоль/л (25%;75%: 31,6;33,0 мкмоль/л), отмечалась нормализация уровня асимметричного диметиларгинина (Ме в 1 группе 0,496 мкмоль/л (25%;75%: 0,480;0,528 мкмоль/л), во 2 группе - 0,498 мкмоль/л (25%;75%: 0,490;0,519 мкмоль/л)). Следует подчеркнуть, что, наряду с положительной динамикой уровня эндотелина-1, его концентрация через 12 недель лечения у пациенток как в 1, так и во 2 группах превышала референсные значения в 2 раза, что, с одной стороны, подтверждает адекватность выбранной стратегии лечения, а с другой -необходимость ее длительного продолжения.
Несмотря на то, что до начала лечения уровни vWF:Ag и sE-селектина не превышали допустимые референсные значения, на фоне терапии отмечалась 100 также их положительная динамика. Полученные нами данные указывают, что адекватная антигипертензивная терапия приводит не только к нормализации АД, но и к улучшению показателей функции эндотелия сосудов.
Динамика лабораторных маркеров и показателей вазореактивности плечевой артерии в обеих группах лечения свидетельствуют о выраженном протективном эффекте на эндотелий сосудов препаратов, блокирующих РААС. Показано, что и АПФ и БРА приводят к снижению АД посредством увеличения продукции простагландинов, блокады калликреин-кининовой системы и РААС, оказывая положительное влияние на синтез вазоактивных веществ. Активация ангиотензин превращающего фермента, расположенного на поверхности эндотелиальной клетки, при АГ катализирует распад брадикинина с развитием его относительного дефицита. Отсутствие же адекватной стимуляции брадикининовых рецепторов клеток эндотелия приводит к снижению синтеза NO и эндотелиального фактора гиперполяризации. Таким образом, подавляя распад брадикинина, и-АПФ активируют синтез оксида азота. Кроме того блокада ангиотензинпревращающего фермента приводит к снижению образования ангиотензина II, мощного вазоконстриктора. Сосудосуживающая активность ангиотензина II определяется его взаимодействием с AT1- рецептором. Лиганд - рецепторный комплекс активирует NAD(P)H-оксидазы, которая продуцирует свободные радикалы супероксидных анионов, инактивирующие в свою очередь сосудисто протективную эндотелиальную систему NO [73]. Продукция окислительных радикалов и повышение окислительного стресса, разрушающего эндотелиальную NO - синтазу, которая является ключевым ферментом, продуцирующим этот эндогенный фактор вазодилатации, является существенным механизмом, поддерживающим функционирование системы эндотелиальной синтетазы NO. Угнетая систему генерации свободных кислородных радикалов и повышая потенциал эндогенного NO, все и-АПФ обладают свойствами антиоксидантов [24].
В основе протективного действия сартанов в отношение артериальных сосудов лежит способность блокировать АТ1-рецепторы. Под влиянием сартанов тормозится рост и стимулируется апоптоз гипертрофированных гладкомышечных клеток и интимы сосудов, замедляется процесс фиброза. Параллельно наблюдается косвенная стимуляция АТ2-рецепторов, в результате чего повышается образование вазодилататоров - NO и простациклина. Оксид азота играет важную роль в поддержании местного сосудистого гомеостаза, а восполнение его дефицита способствует восстановлению функции эндотелия. В конечном счете, наблюдается увеличение просвета артериальных сосудов и повышение их эластических свойств [54].
В нашем исследовании на фоне терапии и-АПФ и БРА, отмечалась одинаковая положительная динамика как лабораторных маркеров функции эндотелия, так и инструментальных показателей. Мы наблюдали достоверное улучшение ответа сосудов при пробе с реактивной гиперемией и нитроглицерином, а также улучшение соотношения вазоконстрикторных и вазодилатирующих факторов: повышение NO и снижение эндотелина -1. Наши данные согласуются с данными других исследований, где доказана способность этих классов антигипертензивных препаратов улучшать сосудистый тонус. D. Yavuz at al. при сравнении действия и-АПФ (эналаприл 5-40 мг/сут) и сартана (лозартан 50-100мг в сут) у пациентов с АГ на функцию эндотелия, показали улучшение вазодилатации в обеих группах на фоне 6-ти месячной терапии [108]. В последуещем в другом сравнительном исследовании, посвященном изучению влияния на функцию эндотелия и-АПФ - рамиприла и БРА- ирбесартана, преимуществ какого-либо из классов препаратов выявлено не было: и в том и в другом случае через 12 недель лечения отмечалось достоверное улучшение ЭЗВД плечевой артерии [109]. L.Ghiadoni at al. показали, что проводимая в течение 3 месяцев терапия рамиприлом в дозе 5-10 мг увеличивает поток-опосредованную дилатацию [201]. В другом исследовании оценивали влияние на сосудистый тонус сравнивали трех БРА - лозартана, ирбесартана и кандесартана, каждый из которых, как оказалось, в равной степени улучшал функцию эндотелия [96].
