Введение к работе
Актуальность исследования. В последние годы отмечается неуклонный рост острых отравлений, в том числе лекарственными препаратами, которые составляют 40-50% от числа всех отравлений (Ю.Н. Остапенко, 2008). Среди них в последние годы возрос удельный вес отравлений психотропными препаратами (D.R. Gibbons et al., 2006), что связано с широким применением их во виебольничных условиях, а это служит основной причиной случайных и преднамеренных (суицидальных) отравлений (J. Маа et al., 2000). При сохраняющейся высокой летальности от интоксикаций тяжелой и крайне тяжелой степеней (около 15%) основную массу клинических случаев (около 65%) составляют отравления легкой и средней степеней тяжести (А.В. Фомичев и соавт., 2004).
При острых отравлениях особое значение, наряду с общими симптомами поражения центральной нервной системы (Е.А. Лужников и соавт., 2005; Г.А. Ливанов и соавт., 2003), системы дыхания с развитием гипоксии (Г.А. Ливанов и соавт., 2005; 2006), особую значимость приобретает нарушение сократительной функции сердца на фоне развития процессов интоксикации и активации процессов свободно-радикального окисления (D.R. Gibbons et al., 2006).
Большинство исследователей в своих работах, посвященных повреждению миокарда при острых отравлениях психотропными препаратами и, в частности - амитриптилином, придают кардиотоксическим эффектам препарата меньшее значение, вследствие превалирования в клинической картине отравления нарушений центральной нервной системы (Е.А. Лужников и соавт., 2005). В литературе имеется лишь единичные работы, посвященные кардиотоксиче-скому действию психотропных препаратов, в которых патогенетические факторы кардиотоксичности данных препаратов полностью не раскрыты (T.R. Gartbe, 2001; Ito Y., 2002). Часть авторов патогенез повреждений сердечно-сосудистой системы при остром отравлении амитирптилином связывает с развитием «анти-холинергического синдрома» (P. Shajahan et al., 2008; A.W. MacDonald, 2009). При этом в литературе отсутствуют сведения о прямом дозозависимом влиянии амитриптилина на системную гемодинамику, биоэнергетику и сократимость миокарда.
Основываясь на литературных данных, представляется актуальным изучение влияния токсических доз амитриптилина на системную гемодинамику и сократимость миокарда на организменном, органном и тканевом уровнях, а также изучение молекулярных механизмов повреждения сердца в условиях формирующегося эндотоксикоза. Результаты этих исследований могут послужить основой для разработки патогенетически обоснованных методов предупреждения и коррекции кардио-гемодинамических нарушений.
Цель исследования. Выявить ведущие патогенетические факторы формирования недостаточности кровообращения при остром отравлении амитриптилином.
Задачи исследования.
1. Изучить нарушения системной гемодинамики и биоэлектрической активности сердца на фоне острого отравления различными дозами амитриптилина.
2. Оценить патогенетическую значимость процессов свободно-радикального окисления на фоне острого отравления амитриптилином и развития системной эндотоксемии в формировании недостаточности кровообраще-ниия.
3.Изучить на препарате изолированного сердца крыс сократимость и релаксацию миокарда на фоне острого отравления амитриптилином.
4. Выявить патогенетические факторы формирования кардиодепрессии при непосредственном воздействии амитриптилина на сердце.
Научная новизна. Экспериментально установлено, что психотропный препарат амитриптилин в токсических дозах вызывает развитие недостаточности кровообращения, проявляющейся снижением минутного и ударного объема сердца, артериальной гипотензией, уменьшением общего периферического сопротивления сосудов.
Выявлено, что амитриптилин в токсических дозах нарушает биоэлектрическую активность сердца, что проявляется выраженной синусовой брадикар-дией, удлинением интервала QT и атриовентрикулярными блокадами, а также снижением амплитуды зубцов Р и R на ЭКГ.
Установлено, что нарушение автоматизма и проводимости сердца, интенсификация процессов свободно-радикального окисления и эндогенная интоксикация являются важнейшими патогенетическими факторами формирования амитриптилиновой недостаточности кровообращения.
На препарате изолированного изоволюмически сокращающегося сердца показано, что ведущими патогенетическими факторами амитриптилиновой кардиодепрессии являются коронароспазм, обусловливающий гипоксию, нарушение биоэнергетики, повреждение мембран кардиомиоцитов, ингибирование Са-АТФазы сарколеммы и саркоплазматического ретикулума, подтвержденное снижением скорости сокращения и возрастанием дефекта диастолы при навязывании сердцу высокой частоты сокращений.
Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные углубляют представления о формировании сердечно-сосудистой недостаточности в условиях острого отравления амитриптилином, с одной стороны, вскрывая механизмы нарушения биоэнергетических процессов в миокарде с развитием разобщения окисления и фосфорилирования с формированием дефектов сократительной функции в результате активации свободно-радикального окисления и развития эндотоксемии; с другой, оценивают вклад поврежденного сердца в формирование недостаточности кровообращения, закономерно усугубляющей течение периода острого отравления амитриптилином.
Результаты исследования являются экспериментальной базой для проведения дальнейших исследований для клинической разработки и апробации патогенетически обоснованного применения антиоксидантов (цитопротекторов), антигипоксантов и экстракорпоральных методов детоксикации с использовани-
ем принципиально новых препаратов для предупреждения развития эндогенной интоксикации в организме.
Полученные новые данные о патогенезе сердечной недостаточности в условиях острого отравления различными дозами амитриптилина могут быть использованы в учебном процессе на кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии, анестезиологии и реаниматологии, а также при написании учебных пособий и монографий.
Внедрение результатов исследования. Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе кафедры патофизиологии Омской государственной медицинской академии; кафедры анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Центра повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов Омской государственной медицинской академии.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2008); научно-практической конференции «Клинические и фундаментальные аспекты критических состояний» (Омск, 2008); Российской научной конференции «Проблемы стандартизации и внедрения современных диагностических и лечебных технологий в практической токсикологической помощи пострадавшим от острых химических воздействий» (Екатеринбург, 2008); XV межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК Минобриауки РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы, содержащей результаты собственных исследований, обсуждения, заключения, выводов и указателя литературы. Работа изложена на 146 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 18 таблицами. Указатель литературы включает 264 источника, в том числе 122 отечественных и 142 зарубежных. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
На защіпу выносятся следующие положения:
Амитриптилин вызывает дозозависимое снижение основных гемодина-мических показателей, нарушение биоэлектрической активности сердца, что в конечном итоге формирует недостаточность кровообращения.
Ведущими патогенетическими факторами амитриптилиновой недостаточности кровообращения являются активация процессов свободно-радикального окисления, эндотоксемия и гипоксия.
3.Важнейшую роль в недостаточности кровообращения при отравлении амитриптилином играет недостаточность сердца, проявляющаяся коронарос-пазмом, снижением силовых и скоростных параметров сократительной функции и нарушением биоэнергетики миокарда.
