Введение к работе
Актуальность проблемы. Дефицит железа (ДЖ) - одна из актуальных проблем современной медицины. Занимая первое место среди основных заболеваний, железодефицитная анемия (ЖДА) и латентные формы ДЖ (ЛДЖ) охватывают 30% населения планеты. В таких группах риска как беременные и кормящие женщины, дети раннего возраста и подростки частота распространения ДЖ достигает 80%. За последние 10 лет в среднем по России заболеваемость ЖДА среди беременных женщин возросла в 7,3 раза и составила 39,7% (Баранов А.А., 1999; Щепин О.П., Тишук Е.А., 2001), по Тюменской области - в 7,7 раза (39,4%) (Жданова Е.В., Баркова Э.Н., 2000).
Осложняя течение гестационного периода и родов, ЖДА - часто в сочетании с гестозами (40%) - занимает ведущее место среди факторов риска перинатальной, неонатальной и младенческой смертности (Фролова О.Г., 1997). У беременных с ДЖ каждый третий ребенок рождается в асфиксии и с дефицитом массы тела, а каждый второй - с явлениями внутриутробного инфицирования (Вахрамеева С.Н. и др., 1996; Омаров С.-М. А. и др., 2000).
При ДЖ, еще до возникновения анемии, развиваются клинические проявления тканевого гипосидероза (Демихов В.Г. и др., 2001). Замедление умственного и психомоторного развития - типичное проявления сидеропении в раннем детском возрасте. Несмотря на лечение и коррекцию железодефицитных состояний (ЖДС), эти нарушения сохраняются довольно долго: в пятилетнем возрасте дети по-прежнему имеют низкие показатели умственного и психомоторного развития (Cook J. D., 1999; Grantham-McGregor S., Ani C, 2001; Armstrong В., 2002).
Дефицит железосодержащих и железозависимых ферментов лежит в основе недостаточности иммунокомпетентной системы и неспецифических факторов защиты (Бисярина В.П., Казакова Л.М., 1979; Thurnham D.I., 1997; Konig D. et al., 1998). Отмечено, что дети с сидеропенией в два раза чаще болеют ОРВИ, кишечными инфекциями. Процент бактериальных осложнений после ОРВИ у детей с ЖДА в 2 раза выше, чем у здоровых. Кроме того, у них наблюдается высокая частота формирования хронических очагов инфекции (Казакова Л.М., 1992; Соболева М.К., 1998, 2003). В этом убеждают и результаты Всероссийской диспансеризации детей в 2002 году (Шарапова О.В. и др., 2004)
Очевидно, что отрицательное влияние ДЖ при беременности на процессы депонирования микроэлемента у плода во внутриутробном периоде, а также на изменение качественного состава грудного молока диктует необходимость до-нозологической диагностики его латентных форм. Трудности ранней диагностики скрытых форм ДЖ, обусловленные значительной индивидуальной вариабельностью показателей обмена железа и эритропоэза, аргументируют необходимость совершенствования как методических приемов, так и методологических принципов оценки функционального состояния системы в аспекте диагностических и прогностических приоритетов ее нарушений.
Известно, что наибольшей чувствительностью к действию экзо- и эндогенных факторов обладает циркадианная организаіщя^ф^шщиональной системы
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БМБЛНО СПтр О» т
ЯРКІ
(Губин Г.Д., Герловин Е.Ш., 1980; AschoffJ.,,1985; Агаджанян НА. и др., 1998; Романов Ю.А., 2000; Комаров Ф.И., Рапопорт СИ., 2000; Романов ЮА. и др., 2004). Исследование пространственно-временной организации (ПВО) функциональных систем в норме и патологии - наиболее современное направление, открывающее перспективы для разработки критериев донозологической диагностики различных патологических состояний (Arendt J. et al., 1989; Опалов-ская Г.М., 1999; Комаров Ф.И., Рапопорт СИ., 2000).
Доказательства циркадианной организации эритропоэза и обмена железа и обнаружение инверсии ритма сидеремии при ЛДЖ позволили обосновать информативность биоритмологических критериев ранней диагностики нарушения обмена железа (Баркова Э.Н., Жданова Е.В., 1989, 2002; Жданова Е.В., 2000). Изучение циркадианной организации обмена железа, ПОЛ и антиоксидантной защиты (АОЗ) при физиологической и осложненной дефицитом железа беременности позволили обосновать неинвазивный способ диагностики ранних стадий нарушения обмена железа у беременных (Баркова Э.Н. и др., 1995; Гурова О.П., 1997).
Экспериментально и клинически доказаны участие фагоцитов в регуляции ПВО обмена железа (Баркова Э.Н. и др., 1991), их ведущая роль в инициации и регуляции иммунного ответа, реализации специфической и неспецифической резистентности (Olsson I., 1990; Труфакин ВА. и др., 1991; Громыхина Н.Ю. и др., 1993; Луговская СА., 1997). Выявлены механизмы адаптационных перестроек в системе специфической и неспецифической резистентности у женщин репродуктивного возраста (Жданова Е.В. и др., 2002) и беременных (Машьяно-ва И.А., 2003), что диктует необходимость изучения ПВО функции фагоцитов периферической крови при лактации, осложненной нарушениями обмена железа.
Необходимость хронобиологического подхода к разработке проблемы мотивирована не только отсутствием данных о временной организации метаболизма железа и функции фагоцитов при лактации, но и важностью выяснения механизмов нарушения обмена микроэлемента у грудных детей.
Цель работы - определить особенности циркадианной организации обмена железа и эритропоэза при лактации, осложненной дефицитом железа, и установить общие закономерности взаимосвязи обмена железа у кормящих женщин и их детей. Задачи:
Определить закономерности, временной организации обмена железа и эритропоэза у здоровых женщин при лактации.
Выявить ведущие механизмы перестройки циркадианной организации эритропоэза и обмена железа и обосновать информативность биоритмологических критериев ранней диагностики ДЖ у кормящих женщин.
Установить биоритмологические особенности поглотительной и переваривающей способности моноцитов у кормящих женщин с ДЖ.
Определить особенности суточной динамики, для концентрации железа, а-токоферола и МДА в грудном молоке при лактации на фоне ДЖ.
Выделить информативные критерии для ранней диагностики ДЖ у грудных детей.
Разработать алгоритм для индивидуального прогнозирования ДЖ у грудных детей на основе биологического анамнеза и ритмометрических параметров обмена железа у кормящих женщин.
Научная новизна работы
Впервые на основе хронобиологических исследований обнаружены механизмы перестройки циркадианной организации обмена железа у здоровых женщин при лактации. Установлено, что повышенная утилизация железа в процессах эритропоэза и лактопоэза коррелирует с увеличением среднесуточного уровня а-токоферола в сыворотке крови и грудном молоке и снижением экскреции с мочой железа и МДА. Выявлено, что для периода лактации закономерно напряжение факторов неспецифической защиты. Показано, что оно сопровождается увеличением резервной мощности фагоцитарной функции моноцитов.
На основании результатов хронобиологических исследований поглотительной и переваривающей способности моноцитов периферической крови у кормящих женщин с ЛДЖ и ЖДА установлено, что снижение показателей базовой функции фагоцитов и их резервной мощности находятся в прямой зависимости от степени падения концентрации ферритина в сыворотке крови.
Впервые обнаружено, что десинхроноз обмена железа при лактации, осложненной ДЖ, проявляется нивелированием циркадианных ритмов для концентрации железа, а-токоферола и МДА в грудном молоке и снижением его антиокислительного потенциала. Это способствует развитию ДЖ у грудных детей. Показано, что рост инфекционной заболеваемости у детей первого года жизни находится в зависимости от степени снижения показателей резервной мощности моноцитов и уровня сывороточного ферритина.
Обоснованы принципы индивидуального прогнозирования дефицита железа у грудных детей по данным их биологического анамнеза и показателям обмена железа, эритропоэза у фагоцитарной активности моноцитов у кормящих матерей.
Практическое значение работы
Разработаны нормативные показатели обмена железа, эритропоэза, неспецифической резистентности и состава грудного молока у здоровых женщин при лактации.
Выделены хронобиологические критерии для оценки метаболизма железа у женщин при лактации, которые информативны как объективные признаки ДЖ.
Разработаны хронобиологические критерии для неинвазивной диагностики ДЖ у кормящих женщин на основе качественного состава грудного молока (по концентрации железа и а-токоферола).
Разработаны скрининг-тесты для ранней диагностики ДЖ у грудных детей по показателям резервной мощности моноцитов периферической крови.
5. Разработаны алгоритмы для индивидуального прогнозирования ДЖ у грудных детей на основе биологического анамнеза и ритмометрических параметров обмена железа у кормящих женщин. Положения диссертации, выносимые на защиту
В механизмах формирования циркадианного ритма сидеремии у здоровых женщин при лактации ведущая роль принадлежит повышению утилизации железа в ночные часы (в связи с повышенной продукцией рети-кулоцитов), снижению сидерурии (в связи с уменьшением концентрации ферроионов сыворотке крови и моче и повышением концентрации а-токоферола) и освобождению микроэлемента из депо в кровь в дневное время.
Лактопоэз у здоровых женщин коррелирует с ростом среднесуточного уровня а-токоферола в сыворотке крови и грудном молоке. При лактации, осложненной ЛДЖ и ЖДА, десинхроноз обмена железа сопровождается нивелированием циркадианного ритма сидеремии и падением концентрации а-токоферола в грудном молоке.
У здоровых женщин при лактации напряжение механизмов неспецифической резистентности развивается на фоне увеличения продолжительности активной фазы для показателей поглотительной и переваривающей способности моноцитов, а также повышения их резервной мощности и сокращения амплитуд
При лактации, осложненной ЛДЖ и ЖДА, циркадианные ритмы фагоцитарной функции моноцитов нивелированы. Снижение показателей их базовой функции и резервной мощности находятся в прямой зависимости от степени падения концентрации ферритина в сыворотке крови.
Десинхроноз обмена железа и снижение концентрации а-токоферола в грудном молоке у женщин с ЛДЖ и ЖДА - ведущие механизмы в патогенезе ДЖ у грудных детей. Снижение концентрации ферритина в сыворотке крови коррелирует со степенью снижения показателей резервной мощности моноцитов и ростом инфекционной заболеваемости у детей первого года жизни.
Использование хронобиологических критериев для оценки обмена железа, эритропоэза и резистентности у кормящих женщин позволяет повысить информативность алгоритма для индивидуального прогнозирования ДЖ у грудных детей.
Апробация работы. Основные положения работы доложены и обсуждены на Втором Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2000), межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2001), международных симпозиумах «Медицина и охрана здоровья - 2001, 2002, 2003» (Тюмень, 2001, 2002, 2003), Третьем Российском конгрессе по патофизиологии (Москва, 2004). Апробация диссертации состоялась 19 ноября 2004 г. на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Западно-Сибирского
территориально-промышленного комплекса» Тюменской государственной медицинской академии.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (I глава), описания материалов и методов исследования (П глава), изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций, выводов, списка литературы и приложения. Диссертационная работа изложена на 197 страницах, содержит 47 таблиц, из них 16 содержится в приложении, и иллюстрирована 23 рисунками. Библиографический указатель включает 334 литературных источника, из них 163 работы отечественных и 171 работа иностранных авторов.
