Содержание к диссертации
Введение
Глава I 16
Обзор литературы 16
Введение 16
1. Физиология и патофизиология метаболизма андрогенов 18
1.1Андрогены: синтез, метаболизм 18
1.2. Тестостерон: механизм действия 21
1.3. Эффекты тестостерона 22
2. Андрогенодефицит 24
2.1 Дефиниции ...24
2.2 Патофизиологические особенности возрастного гипогонадизма26
2.3. Определение в сыворотке крови 30
2.4 Клиническая картина андрогенодефицита 32
4. Дефицит андрогенов и соматическая патология 35
3.1 Взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии и андрогенного дефицита 35
Глава II 76
Материалы и методы 76
Глава III 87
Полученные результаты 87
Глава IV 148
Обсуждение полученных результатов 148
Выводы; 177
Практические рекомендации: 179
Список используемой литературы 180
- Физиология и патофизиология метаболизма андрогенов
- Тестостерон: механизм действия
- Патофизиологические особенности возрастного гипогонадизма26
- Взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии и андрогенного дефицита
Введение к работе
С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, с которыми связывают не только снижение качества жизни, но и ее продолжительность. Несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, изменения гормонального статуса у мужчин существенно отличаются от происходящих у женщин гормональных сдвигов и определяются как биохимический синдром, возникающий в зрелом возрасте и характеризующийся недостаточностью андрогенов в сыворотке крови, сопровождающейся или не сопровождающейся снижением чувствительности организма к андрогенам (Lunenfeld В., 2005).
Биологическое действие тестостерона (Тс) определяется не только его абсолютным значением в крови, но и уровнем чувствительности тканей и органов-мишеней и их ответной реакцией. Так, в отличие от здоровых мужчин, содержание Тс в крови у мужчин, страдающих различной соматической патологией, в аналогичном возрасте значительно ниже (G. Lunglmayr, 1997).
Известно, что заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии среди мужчин в 3-5 раз выше, чем среди женщин (Goodman-Gruen and Barrett-Connor, 1996), у которых до наступления менопаузы реализуется антисклеротическое действие эстрогенов. Еще в 1930 году было показано, что артериальная гипертензия (АГ) чаще развивается у мужчин со снижением половой функции (Карчикян СИ., 1930), а лечение Тс оказывает выраженное гипотензивное действие (Глухенький Т.Т., 1946). Много позже (Troms Study, 2003) было показано, что концентрации общего Тс и гормона, связывающего половые стероиды (ГСПС), имеют отрицательную корреляцию с систолическим артериальным давлением (АД) и массой миокарда левого желудочка (Svartberg J. и соавт., 2004). Более того, при сочетании АГ с ожирением и сахарным диабетом (СД) гипогонадизм выявляется, соответственно, у 55% и 75% мужчин, а при сочетании всех трех состояний - у 82%.
Нак А.Е. с соавт. (2002) и Muller М. с соавт. (2004) выявили отрицательную связь между уровнем эндогенного Тс и степенью прогрессирования атеросклероза аорты и увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии у мужчин. По другим данным (Phillips G.B. и соавт., 1994); Sieminska L. и соавт., 2003; Tivesten А. и соавт., 2007), низкий уровень Тс сопутствует более тяжелому стенозирующему атеросклерозу коронарных артерий и сосудов ног. В исследовании The South Yorkshire Study (2003) показано, что гипогонадизм диагностируется у каждого четвертого мужчины, а у больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) низкие значения Тс ассоциируются с худшим прогнозом заболевания (Pugh P.J., 2001).
Снижение концентрации Тс часто встречается у больных СД (Fukui М. et al., 2007). При этом декомпенсация СД типа 1 может обусловливать снижение секреции Тс у мужчин в любом возрасте, однако секреция андрогенов в этом случае полностью восстанавливается после компенсации заболевания (С.Калинченко с соавт., 2003). При СД типа 2, особенно у тучных пациентов, нередко наблюдается пониженное содержание свободного и общего Тс, которое не связано с течением болезни. По мнению многих исследователей (Simon D. и соавт., 1992; Defay R. и соавт., 1998; Selvin Е. и соавт., 2007), андрогены могут непосредственно влиять на метаболизм глюкозы и развитие резистентности к инсулину независимо от эффектов ожирения. Эти данные позволили Tibblin G. с соавт. (2007) предположить, что снижение уровня Тс является независимым фактором риска возникновения СД типа 2, поскольку его дефицит ведет к развитию инсулинорезистентности. Chen RY и соавт.(2006) выявили обратную корреляцию между концентрацией Тс, окружностью талии и уровнем холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛПНП), a Stellato R.K.(2006) - риском развития инсулинорезистентности и СД типа 2. Положительная корреляция установлена между уровнем Тс и ЛПВП и отрицательная - между содержанием в сыворотке общего холестерина (ОХС), ЛПНП и Тс (Sieminska L. и соавт.,2003; Barud W. и соавт., 2005).
Обобщая имеющиеся данные, Дедов И.И. и Калинченко СЮ. (2006) в своей фундаментальной монографии констатировали, что низкий уровень Тс у мужчин следует рассматривать как один из компонентов метаболического синдрома.
Андрогены играют важную роль в костном метаболизме. По мнению ряда исследователей (Amin S, Zhang Y, Sawin СТ. и соавт., 2000), андрогенная недостаточность - одна из основных причин потери костной массы у мужчин. Снижение уровня андрогенов выявляют примерно у 20 -30% мужчин с переломами позвоночника и у 50% пожилых мужчин с остеопоротическими переломами шейки бедра. Более того, эти переломы в прогностическом плане являются более тяжелыми, чем аналогичные — у женщин. В частности, показано, что госпитальная смертность после переломов бедра у мужчин в 2 раза выше, чем у женщин (Terrence Н., 1997), а общая летальность в течение первого года после перелома составляет 30-50% и 20% соответственно.
Tsujimura А. и соавт. (2003) показали наличие прямой корреляции между уровнем биоактивного Тс и эректильной функцией, a Kratzik C.W. и соавт. (2007) установили, что у мужчин с гипогонадизмом с каждым годом жизни риск развития эректильной дисфункции (ЭД) увеличивается на 8,2%, а с каждым лишним кг/м2 индекса массы тела - на 7,6%.
Всего несколько исследований были посвящены изучению взаимосвязи андрогенного статуса у мужчин с соматической патологией. По данным Makarevich А.Е.(2003); Karadag F. и соавт. (2007); Svartberg J. и соавт. (2007), степень дыхательной недостаточности у больных с обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) была обратно пропорциональная уровню Тс. При этом Kaminschke А. и соавт. (1998) выявили снижение уровня Тс у всех пациентов, постоянно принимающих системные глюкокортикоиды, тогда как у других больных с ХОБЛ эти изменения наблюдались только в половине случаев.
В течение длительного времени возможность заместительной терапии тестостероном не обсуждалась вследствие широко распространенного мнения о «физиологичное™» гормональных изменений, происходящих с возрастом в мужском организме. Отчасти это было связано и с негативными последствиями применения первых синтетических производных Тс, которые обладали канцерогенным влиянием на печень. В последние годы ситуация постепенно меняется, появились немногочисленные данные, свидетельствующие об улучшении коронарного кровотока у мужчин с ИБС (Rosano G. М.,1999) под влиянием препаратов Тс. При сердечной недостаточности применение андрогенов приводит к лучшей переносимости физической нагрузки и повышению сердечного выброса (Pugh P.J., Jones R.D., 2004).
В настоящее время синтезированы новые безопасные и эффективные препараты тестостерона для проведения андрогензаместительной терапии у мужчин. Среди них заслуживают внимание препараты для внутримышечного введения, содержащие смесь эфиров тестостерона, характеризующиеся разной фармакокинетикой, что обеспечивает пролонгацию действия препарата. Существенным недостатком этих препаратов являются колебания концентрации тестостерона в крови от супра- до субфизиологических, что ощущается рядом больных, а также необходимость частых инъекций.
Новый препарат-депо с замедленным высвобождением действующего вещества представляет собой тестостерона ундеканоат (ТУ), применяющийся в виде инъекций всего 4 раза в год. Поскольку после его инъекции уровень тестостерона в течение 12 недель поддерживается в физиологических пределах, без патологических повышений и снижений, такой режим терапии имеет значительное преимущество перед другими схемами лечения, предусматривающими в среднем 22 инъекции в год.
Несмотря на большой спектр препаратов тестостерона, до настоящего времени не разработаны четкие показания для лечения андрогенодефицитного состояния у мужчин при наличии сопутствующих заболеваний. Сложным остается вопрос о влиянии терапии андрогенами на некоторые системы мужского организма. Оценка влияния андрогенов на сердечно-сосудистую систему и предстательную железу неоднозначна, что ограничивает распространение данной терапии (Анциферов М. Б., 2007).
Социологи утверждают, что возрастным проблемам мужчин уделяется недостаточно внимания, многие врачи считают имеющиеся у пациентов клинические проявления отражением основного заболевания или начавшегося старения и не связывают их со снижением уровня Тс. Ситуация осложняется еще и тем, что сами пациенты связывают симптомы появившегося гипогонадизма с каким-либо заболеванием и упорно посещают терапевтов, кардиологов, неврологов и других специалистов.
В свою очередь, развитие научных исследований в данной области позволит разработать клинико-диагностический подход и единые стандарты обследования и медикаментозной терапии этих пациентов, что позволит улучшить качество жизни больных и осуществить лечение и профилактику развивающихся и характерных для данного возраста заболеваний.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Определить распространенность, клиническое и прогностическое значение приобретенного гипогонадизма у мужчин с соматической патологией и способы его медикаментозной коррекции.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Выявить распространенность клинических симптомов и лабораторных показателей андрогенного дефицита у мужчин с соматическими заболеваниями.
2. Оценить влияние андрогенного дефицита на течение кардиоваскулярной патологии и компонентов метаболического синдрома.
3. Изучить взаимосвязь андрогенного дефицита и минеральной плотности костной ткани у мужчин с соматическими заболеваниями.
4. Выявить нарушения эректильной функции у мужчин с соматической патологией на фоне дефицита андрогенов.
5. Изучить информированность врачей общей практики о проблеме андрогенного дефицита.
6. Оценить эффективность и безопасность терапии тестостероном в комплексном лечении мужчин с соматическими заболеваниями.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
На основании результатов клинических и лабораторных исследований впервые проведена оценка распространенности андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией и показано, что таковой выявляется практически у 80% обследованных.
Научно обосновано, что опросник AMS может служить достоверным методом клинической диагностики дефицита андрогенов, а его чувствительность сопоставима с прямыми способами лабораторной диагностики уровня половых гормонов.
Проведенным анализом установлено, что распространенность андрогенного дефицита не зависит от возраста пациентов (г=0,04) и четко коррелирует с наличием соматических заболеваний.
Показано, что у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), ИБС, сахарным диабетом (СД), остеопорозом, ожирением, ХОБЛ и алкоголизмом с высокой частотой встречается андрогенный дефицит, тяжесть и распространенность которого увеличивается при их сочетании.
Получены новые данные, что у пациентов с ИБС, имеющих дефицит андрогенов, достоверно чаще отмечаются инфаркты миокарда (35,9% против 7,5% в сравнении с пациентами без дефицита андрогенов), стенокардия и эпизоды безболевой ишемии миокарда, частота которых увеличивается при сочетании ИБС с артериальной гипертензией и сахарным диабетом типа 2.
Подтверждено, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2, особенно при плохой его компенсации и большой продолжительностью заболевания, тяжесть дефицита андрогенов выражена значительнее и усиливается при его сочетании с другими компонентами метаболического синдрома.
Впервые изучена высокая распространенность потери костной массы у мужчин с соматической патологией на фоне дефицита андрогенов. Практически у всех мужчин с определенным андрогенным дефицитом выявлена сниженная плотность костной ткани: в 31,2% диагностирован остеопороз, в 43,1% - остеопения.
В ходе исследования выявлено, что ЭД диагностирована у каждого третьего мужчины с АГ, у каждого второго - с ИБС и ХОБЛ и в 75% - при сочетании этих заболеваний. Столь же высокой отмечена частота ЭД у больных с СД типа 2. Высокая распространенность ЭД наблюдается также у пациентов с комбинацией СД, АГ и ХОБЛ и у лиц, злоупотребляющих алкоголем вне зависимости от висцеральных поражений.
Впервые установлено, что резистентность к гиполипидемической терапии должна служить поводом к исследованию половых гормонов и решению вопроса о назначении заместительной терапии андрогенами, поскольку у пациентов с дефицитом андрогенов нет достоверной разницы в показателях липидного профиля вне зависимости от приема статинов.
Впервые предложено включить инъекционную форму тестостерона ундеканоата в комплексную терапию мужчин с соматическими заболеваниями и дефицитом андрогенов.
Доказано, что включение в комплексную терапию мужчин с дефицитом андрогенов и соматической патологией инъекционной формы тестостерона ундеканоата повышает качество их жизни, снижает заболеваемость и значительно улучшает компенсацию патологических процессов. К примеру, в группе пациентов, получавших только гипотензивную терапию, наблюдалось достоверное снижение АД от исходного уровня, но у пациентов, получавших гипотензивную терапию и препарат тестостерона, наблюдалось большее снижение АД: уровень САД составил в среднем 138,4 мм рт. ст. против 128,6 мм рт.ст., уровень ДАД 84,2 против 79,5 мм рт.ст. соответственно.
Установлено, что длительное применение терапии препаратами тестостерона является безопасным и эффективным методом терапии у данного контингента больных.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Предложенный опросник AMS для скринингового выявления дефицита андрогенов у мужчин, имеющих соматическую патологию, позволит своевременно диагностировать клинически выраженный гипогонадизм, а разработанный алгоритм клинико-лабораторного обследования этих пациентов даст возможность определить последующую тактику их лечения.
Ранняя диагностика андрогенного дефицита у мужчин с ИБС, артериальной гипертензией, сахарным диабетом типа 2, ожирением и остеопорозом, особенно в их сочетании, позволит своевременно включить в схему базисного лечения заместительную терапию андрогенами.
В работе установлено, что информированность практикующих врачей о проблеме андрогенного дефицита соответствует низкому уровню. Так, больше половины врачей предполагают, что дефицит андрогенов -лишь проблема эректильной дисфункции и 43% считают, что корригировать данную патологию может исключительно уролог.
Толерантность к гиполипидемической терапии является основанием к исследованию уровня половых гормонов и при наличии дефицита андрогенов требует дополнительного назначения препаратов тестостерона. У всех пациентов на фоне терапии отмечалось достоверное улучшение липидного профиля. Это выражалось в достоверном снижении содержания общего холестерина (с 7,1 до 5,7, р 0,001), ЛПНП (с 4,2 до 3,0, р 0,001) и триглицеридов (с 3,0до1,9,р 0,001).
Доказанная безопасность терапии инъекционной формой тестостерона, а именно уменьшение клинических проявлений расстройств мочеиспускания у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и отсутствие нарастания уровня простат-специфического антигена (PSA) в лечении дефицита андрогенов у мужчин с соматической патологией должна ориентировать практических врачей на более широкое ее применение.
Внедрение в лечебный и педагогический процесс информации об андрогенном дефиците вообще и, в частности, о клинической и прогностической его роли при сочетании с соматической патологией позволит повысить образованность практических врачей, способствовать повышению эффективности лечения и улучшить прогноз заболевания.
ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ СОИСКАТЕЛЯ В РАЗРАБОТКЕ ПРОБЛЕМЫ
Автором самостоятельно проведен набор пациентов в исследование : лично проведен анализ анамнеза и клинико-лабораторных и инструментальных данных. Проанализированы результаты анкетирования врачей. Автором лично проведена статистическая обработка обобщенного материала, сделаны научные выводы и изложены практические рекомендации.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Отмечается высокая распространенность и низкая выявляемость андрогенного дефицита у мужчин с соматической патологией.
2. Андрогенный дефицит и ассоциированные с ним состояния являются фактором, усугубляющим течение соматической патологии.
3. Включение тестостерона ундеканоата в комплексную терапию соматических заболеваний повышает эффективность лечения, хорошо переносится и является безопасной.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности городского кабинета по диагностике и лечению остеопороза Департамента здравоохранения Москвы, поликлинического отделения городской клинической больницы N 81 ДЗ Москвы, консультативно-диагностических центров, кардиологических, терапевтических и эндокринологических отделений ГКБ №20, №50 N63 и №81 ДЗ Москвы, окружных эндокринологических отделений г.
Москвы, отделений урологии ГКБ №8 г.Саратова и в учебно-методической работе со студентами и курсантами последипломного образования на кафедрах эндокринологии и диабетологии РМАПО и клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.
АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ
Материалы диссертации доложены на международном конгрессе по андрологии (Сочи, 2006), Сибирском национальном конгрессе «Здоровье человека как основа национальной безопасности» (Красноярск, 2006), международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория, Украина, 2006), Всероссийском конгрессе по андрологии (Сочи, 2007),Ist European Congress of the Aging Male (Warsaw, Poland, 2007),VI региональной научно-практической конференции урологов Западной Сибири (Белокуриха, 2007), II Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007), V конференции Российского диализного общества (Москва, 2007), Объединенном Российском Национальном конгрессе кардиологов и Конгрессе кардиологов стран СНГ (Москва, 2007), XI Съезде Российского общества урологов (Москва, 2007), II Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), Круглом столе «Мужское здоровье как демографический фактор» комитета по социальной политики Федерального собрания РФ (Москва, 2007) и на межкафедральной клинической конференции сотрудников кафедр клинической фармакологии и фармакотерапии и госпитальной терапии N1 МГМСУ, эндокринологии и диабетологии РМАПО и ФГУ ЭНЦ Росмедтехнологий.
ПУБЛИКАЦИИ.
По теме диссертации опубликовано 53 печатные работы, в том числе 18 в изданиях, рецензируемых ВАК (из них 11- для докторских диссертаций), 1 методические рекомендации и 1 глава в монографии ( в соавторстве).
Физиология и патофизиология метаболизма андрогенов
В 1905 г. англичанин Э. Старлин вводит понятие «гормон». Затем, почти через тридцать лет, в 1934 г в Цюрихском университете Федерального технологического института Швейцарский химик Леопольд Стефан Ружичка, частично синтезировали мужские гормоны — андростерон и тестостерон, а в следующем году Ружичка определил молекулярную структуру тестостерона. В 1939 г. Ружичку была присуждена Нобелевская премия по химии «за работы по полиметиленам и высшим терпенам». Он разделил эту премию с Адольфом Бутенандтом, одним из главных своих соперников в области химии половых гормонов. [Лауреаты Нобелевской премии: Энциклопедия].
Тестостерон является преобладающим андрогеном у мужчин и синтезируется из холестерина в основном в клетках Лейдига (95%), которые расположены в соединительной ткани яичка, между извитыми семенными канальцами. В надпочечниках образуются так называемые слабые андрогены: дегидроэпиандростерон, дегидроэпиандростерон-сульфат и андростендион, которые в периферических тканях способны превращаться в тестостерон, но их вклад в общий андрогенный пул взрослого мужчины незначителен. Только 1-3% от общего количества тестостерона остается в свободном виде, именно он и оказывает биологическое действие, проникая в интерстициальную и внутриклеточную среду. Биологически активным считают свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином [16,56].
В организме тестостерон метаболизируется по 3 основным путям: усиление билогической активности с превращением тестостерона в 2,5 раза более активный метаболит - дигидротестостерон - под воздействием 5а-редуктазы в органах репродуктивной системы (предстательная железа, придаток яичек, семенные пузырьки, кожа); изменение биологической активности - превращение тестостерона в эстрадиол под воздействием ароматазы в ткани молочной железы, мышечной и жировой тканях и головном мозге; ослабление биологической активности - превращение тестостерона в 5-дигидротестостерон и этиохоланолон под действием 5 х -редуктазы, а также образование неактивных сульфатов и глюкоуронидов в печени. [8, 106].
Андрогенная активность тестостерона определяется его структурой, а именно наличием 19 углеродных атомов в стероновом скелете, кето-группой в кольце А и, что очень важно, гидроксилом у С 417, расположенным в бета-позиции (17-альфа-форма биологически неактивна).
Биосинтез тестостерона осуществляется следующим путем: холестерин —- прогненолон — прогестерон — 17а-гидроксипрогестерон — андростендион — тестостерон. Возможен и другой путь: из прегненолона через стадию 17а-гидроксипрегненолона (или минуя эту стадию) образование дегидроэпиандростерона — андростендиона — тестостерона. Аналогичные ферментативные реакции происходят в коре надпочечника и яичниках.[151]
Синтезированный в яичках тестостерон поступает в кровь и лимфу. Поступивший в кровь тестостерон конвертируется (частично в крови, а большей частью - в периферических тканях) в дигидротестостерон, который обладает большей биологической активностью. Тестостерон является своего рода прогормоном для дигидротестостерона. [151,152]
В крови тестостерон и дигидротестостерон связываются белками, главным образом глобулином. Глобулин, связывающий половые гормоны, образуется в печени и имеет молекулярную массу около 100 000 дальтон. При циррозе печени, гипертирозе и гипогонадизме у мужчин уровень глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке крови повышен. Концентрация этого глобулина в крови является основным фактором, определяющим баланс между андрогенами и эстрогенами. Около 98% тестостерона в крови находится в связанном с глобулинами состоянии, а остальное его количество (около 2%) является свободным, способным связываться рецепторами тканей-мишеней и оказывать биологическое действие. Глобулин, связывающий половые гормоны, имеет большее сродство к тестостерону, чем к эстрогенам. [37]
Тестостерон: механизм действия
Большая часть тестостерона в сыворотке связана с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС) - 44%, и с альбумином (около 54%). Доля свободного тестостерона составляет 1-3%. Сродство тестостерона к ГСПС в 1000 раз сильнее, чем к альбумину. Тестостерон, связанный с ГСПС, практически не проникает в клетки, не имеющие специфических андрогенных рецепторов и замедленно проникает в клетки-мишени. В клетки-мишени прежде всего проникает свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином. [93,172]
Свой эффект тестостерон оказывает через связывание с цитозольным андрогенным рецептором, и сродство к этому рецептору у тестостерона меньше, чем у дигидротестостерона. Дефекты данного рецептора могут приводить к целому спектру нарушений - от ложного мужского гермафродитизма до слабой вирилизации и бесплодия при "мягких" формах. [10]
Очень важное влияние тестостерона на центральную нервную систему опосредуется через эффекты дигидротестостерона и эстрадиола. Есть очень тесная связь между уровнем тестостерона и настроением, работоспособностью, чувством самоудовлетворения. Исследованиями была показана предопределяющая роль тестостерона в социальной жизни мужчины, причем индивидуумы, имеющие более высокий уровень этого андрогена, не только более успешны в социальной жизни, но и нуждаются в более высоком его уровне для поддержания своей активности! Уже из этого краткого перечисления ясно, насколько важен для организма мужчины адекватный уровень андрогенов и какие тяжкие последствия может вызвать их дефицит. [175]
Эффекты Тестостерона
Биологическое действие тестостерона: Андрогенные - внутриутробная дифференциация и развитие яичек, пениса, придатков яичек, семенных пузырьков и простаты в период полового созревания, появление вторичных половых признаков (рост волос на лице и туловище, конечностях, образование типичных залысин и лысины), эректильная функция; Анаболические - поддержание мышечной массы (в том числе и сердца), стимуляция органоспецифических белков в почках, печени, сальных и потовых железах, поддержание плотности костной ткани. Репродуктивный - поддержание сперматогенеза и фертильности. Психофизиологический - формирование полового поведения (агрессивность,воинственность,инициативность,аналитическое мышление, либидо), психостимуляция и настроение. Гемопоэз - стимуляция выработки эритропоэтина в почках. Андрогены влияют на распределение и метаболизм жировой ткани, стимулируя отложение жира в области живота (по типу "яблока"). Висцеральная жировая ткань имеет гораздо большую метаболическую активность, чем жировая ткань в области ягодиц и груди, из нее могут быстро мобилизоваться свободные жирные кислоты и триглицериды, обеспечивая этим энергетические потребности организма [67, 197].
С возрастом репродуктивная система мужчины претерпевает определенные изменения, которые, несмотря на проводимые аналогии с менопаузой, существенно отличаются от происходящих у женщин. В 1939 году Вернером был предложен, по аналогии, термин «мужской климакс» [102].
Впоследствии разными авторами было предложено множество терминов для обозначения процессов, происходящих в мужском организме с возрастом: «пенопауза», «виропауза», «андропауза». Поскольку, в отличие от женщин, у мужчин не наблюдается резкого окончания репродуктивной функции, а происходит постепенное, начиная с 30-40 лет снижение уровня половых гормонов (в первую очередь, тестостерона), то используемый многими авторами термин «андропауза», отвергается из-за несоответствия явлений, происходящих с возрастом в женском и мужском организме [25].
Вопрос об определении эквивалента женской менопаузы в настоящее время остается дискутабельным. (Vermeulen А.). [261 ] В 1994 г. Австрийским обществом урологов был предложен, а впоследствии и получил широкое распространение термин «частичный андрогенодефицит пожилых мужчин» (PADAM - partial androgen deficiency in aging male). Эта аббревиатура более полно отражает происходящие изменения. В последний год ведущими специалистами по вопросам возрастного андрогенного дефицита [191] был предположен термин «поздно начавшийся гипогонадизм» (late onset hypogonadism). Данный термин подчеркивает универсальный характер изменений, связанных с дефицитом тестостерона, а также расширяет возрастные рамки данного состояния, ранее ограничивающегося пожилыми мужчинами [193].
Патофизиологические особенности возрастного
Процент «здоровых» мужчин (без сопутствующей соматической патологии) со сниженным уровнем тестостерона возрастает от 8% в возрасте 40-60 лет до 20%) - в 61-80, а после 80 лет только у 15% мужчин сохраняется уровень тестостерона в нормальных пределах [148, 204].
По данным Массачусетского Исследования Старения Мужчин (Massachusetts Male Aging Study - MMAS, 1994), количество общего тестостерона снижается с 30-35-летнего возраста на 0,8% , а свободного тестостерона и связанного с альбумином - на 2% в год, при этом уровень ГСПС повышается на 1,6% в год [146, 207].
Контроль синтеза тестостерона осуществляется на нескольких уровнях: кора головного мозга, гипоталамус, гипофиз, надпочечники, яички. Следовательно, гипогонадизм может быть следствием нарушений, возникающих в одном или нескольких звеньях цепи (рис.3)[234].
Классификация гипогонадизма
Кора головного мозга с возрастом подвергается старению, при этом снижается ответ на импульсы, поступающие с периферических рецепторов. С возрастом нарушаются функции различных мозговых ядер, являющихся посредниками сексуальной активности.
Гипоталамо-гипофизарный уровень. С возрастом повышается чувствительность обратной связи гонадотропины - половые гормоны. С другой стороны происходит нарушение циркадного ритма синтеза ЛГ и тестостерона вследствие уменьшения количества и величины ЛГ-импульсов.
Яички. С возрастом наблюдается фиброз, атрофия и другие дегенеративные изменения в яичках, однако, резкого нарушения их функций не наблюдается. Тестикулярный генез снижения уровня андрогенов подтверждается возрастным уменьшением количества клеток Лейдига, сосудистыми изменениями, приводящими к гипоксии и снижению продукции тестостерона, а также уменьшением способности яичек вырабатывать необходимое количество тестостерона в ответ на хорионический гонадотропин [34, 217].
Изменения в органах-мишенях с возрастом заключаются в уменьшении количества андрогенных рецепторов, внутриклеточной концентрации тестостерона и дигидротетстостерона. Так, уровень андрогенов в коже лобка, кавернозных телах с возрастом снижается на 60% [219].
В классической эндокринологии поражение гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы (ГГТС) на уровне яичек называется первичной тестикулярной недостаточностью, тогда как нарушения на уровне гипоталамуса и гипофиза определяются как вторичный гипогонадизм [Clinical guidelines "Testosterone Therapy in Adult Men with Androgen Deficiency Syndromes"].
При первичной тестикулярной недостаточности отмечается низкий уровень тестостерона, ухудшение сперматогенеза и повышение выработки гонадотропинов (ГТ). Вторичная тестикулярная недостаточность ассоциируется с низким/низконормальным уровнем ГТ и низким содержанием тестостерона. На современном этапе развития диагностической службы выявление уровня поражения ГГТС не вызывает проблем, однако при возрастном андрогенодефиците имеются определенные нюансы. Наибольшая концентрация андрогенов, в частности тестостерона, отмечается у мужчин в возрасте 25-30 лет. В дальнейшем под влиянием различных факторов происходит постепенное снижение его продукции. Казалось бы, данный недостаток может быть компенсирован повышением выработки ГТ, однако к 50-60 годам их уровень уменьшается. В итоге у здорового мужчины старше 60 лет концентрация тестостерона в организме снижается до 35-50 % [236, 246].
Помимо непосредственно синтеза тестостерона важную роль играет его транспорт в организме. Известно, что основная часть тестостерона (около 57 %), поступающего в кровь, связывается со специфическим транспортным белком - глобулином, взаимодействующим с половыми гормонами (ГСПГ). На долю биологически активного тестостерона приходится около 43 % общего тестостерона (1-3 % составляет свободный тестостерон, 40 % -тестостерон, связанный с альбумином). Эстрогены и такие состояния, как гипертиреоз, ВИЧ-инфекция и жировой гепатоз, повышают концентрацию ГСПГ в плазме. Поскольку во многих случаях мужчины старшей возрастной группы имеют либо избыточный вес, либо висцеральное ожирение, уровень эстрогенов у них повышен, что приводит к угнетению продукции ЛГ, с одной стороны, и увеличению связанного с ГСПГ тестостерона — с другой. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (т. е. свободного и связанного с альбумином), еще больше снижается. Из-за дефицита физиологически активного тестостерона развивается гинекомастия и даже атрофия яичек. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка ГСПГ) [111,268].
Перенесенные инфекции, поражающие яички, могут быть причиной андрогенного дефицита: герпес, гонорея, хламидиоз. Классическим примером является эпидемический паротит, который в 25-35% случаев проявляется орхитом. Таким образом, при диагностике и лечении андропаузы следует учитывать каждый уровень регуляции синтеза и действия андрогенов.
Взаимосвязь сердечно-сосудистой патологии и андрогенного дефицита
На сегодняшний день в мире проведено большое количество исследований, в которых изучалась взаимосвязь уровня тестостерона и кардиоваскулярной патологии. Однако, их результаты противоречивы (табл. 2). В большинстве проспективных исследований не получено свидетельств наличия связи между уровнем тестостерона в сыворотке и кардиоваскулярной патологией [18, 36, 101, ]
Однако, в таких исследованиях, как правило, группы формируют и анализируют по состоянию на определенный момент времени в прошлом, что чревато существенными систематическими ошибками.
Как уже говорилось выше, дислипидемия является основным фактором риска ИБС. [64, 119, 159, 184] За последние 25 лет проведен ряд исследований, результаты некоторых из них продемонстрировали связь между уровнем тестостерона в сыворотке и показателями липидного спектра (табл.5). [64, 119, 159, 181, 184,212,251]
Van den Beld A.W., Muller M., et. al изучали взаимосвязь между эндогенными половыми стероидами и прогрессированием атеросклероза среди 195 одиноких мужчин, у которых дважды, с интервалом 4 года, измерялась толщина «интима-медиа» сонных артерий, а также уровни общего, свободного тестостерона и эстрадиола. Было выявлено, что концентрация свободного тестостерона находится в обратном соотношении с увеличением толщины «интима-медиа» сонной артерии (рис. 6). Высокие уровни свободного эстрадиола также коррелировали с прогрессированием толщины «интима-медиа». Необходимо отметить, что эти соотношения не зависели от антропометрических показателей, уровня АД, холестерина, курения, наличия сахарного диабета. [258]
Рис. 6. Увеличение толщины «и нти м а- мед на» сонной артерии в зависимости от снижения уровня общего (1-й тертиль - 0,17-7,92 ммоль/л, 2-й тертиль - 7,92-9,76 ммоль/л, 3-й тертиль - 9,76-17,22 ммоль/л) и свободного тестостерона (1-й тертиль - 130-275 пмоль/л, 2-й тертиль - 275-357 пмоль/л, 3-й тертиль - 357-727 пмоль/л).
Можно также предположить, что существенным фактором, сказывающимся на результатах исследований, является оценка уровня именно свободного тестостерона, методика его определения, а также сопоставимость групп пациентов.
Значение артериальной гипертонии в развитии таких сосудистых катастроф, как инфаркт или инсульт трудно переоценить. Изучению взаимосвязи дефицита эндогенного тестостерона, артериальной гипертонии и массы миокарда левого желудочка (по результатам ЭХО-кардиографии) было посвящено исследование Svartberg J. et.al. (2004).[248]
Было показано, что концентрации общего тестостерона и гормона, связывающего половые стероиды, имеют отрицательную корреляцию с систолическим АД (р 0,001).У мужчин с уровнем САД 140 и ДАД 90 мм рт. ст. достоверно ниже содержание, как общего, так и свободного тестостерона. Также выявлена взаимосвязь концентрации общего тестостерона и массы миокарда левого желудочка (р 0,001). В результате, выдвинута гипотеза о том, что низкий уровень тестостерона у мужчин ассоциирован с артериальной гипертонией и гипертрофией миокарда левого желудочка (Svartberg J.).[248]
Таким образом, имея неоспоримые доказательства тесной взаимосвязи снижения тестостерона и атеросклероза с одной стороны, и высоким уровнем заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний - с другой, неизбежно назревает вывод о необходимости коррекции синдрома дефицита андрогенов у мужчин. [181] По данным Malkin CJ et al., (2005) использование тестостерона значительно повышает толерантность к физической нагрузке и качество жизни у больных с сердечной недостаточностью, при этом у пациентов уменьшается периферическое сосудистое сопротивление и кардиальный индекс [180].
Результаты работы Kevin S. Channer et al. (2003) свидетельствуют, что тестостерон приводит к существенному повышению сердечного выброса, что сопровождается уменьшением постнагрузки на левый желудочек [86].
В большинстве работ показана положительная корреляционная связь между уровнем тестостерона и липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) и отрицательная — между содержанием в сыворотке общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и тестостерона [118, 143, 152, 201] В то же время некоторые исследования демонстрируют положительное влияние терапии тестостероном на липидный спектр. Так, в работе S. Zgliczynski и соавторов (1996) выявлено достоверное снижение общего холестерина и ЛПНП на фоне лечения тестостерона энантатом по 200 мг каждые 2 нед в течение года (рис. 7) [271].
