Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Понятие о рациональной нутриционной практике в кардиохирургии. Обзор литературы 1.1 Распространенность и последствия НН в кардиохирургии 15
1.2 Целесообразность и инструменты скрининга НС 17
1.3 Критерии оценки НС у пациентов с ХСН и их прогностическая значимость 19
1.4 Метаболические эффекты искусственного кровообращения 21
1.5 Потенциальная роль фармаконутриентов в кардиохирургии. Глутамин и омега – 3 – полиненасыщенные жирные кислоты. 23
1.6 Нутриционная поддержка кардиохирургических пациентов с синдромом острой сердечной недостаточности 26
Глава II. Материал и методы исследования
2.1 Дизайн исследований и общая характеристика исследуемых пациентов 32
2.1.1 Скрининг нутриционного статуса и предикторы неблагоприятного исхода в кардиохирургии 32
2.1.2 Профилактика инсулинорезистентности и органопротективные эффекты глутамина у пациентов с ИБС, оперированных на сердце в условиях ИК
2.1.3 Эффекты Омега-3 полиненасыщенных жирных кислот у пациентов с ИБС, оперированных на сердце в условиях ИК 35
2.1.4 Исследование эффективности раннего энтерального питания у пациентов с синдромом острой сердечной недостаточности после кардиохирургических вмешательств
2.2 Методика искусственного кровообращения 38
2.3 Методы исследования 41
2.3.1 Клинические методы 41
2.3.2 Лабораторные методы 42
2.3.3 Инструментальные методы 43
2.3.4 Методы статистического анализа 44
Глава III. Результаты исследования «Скрининг нутриционного статуса и предикторы неблагоприятного исхода в кардиохирургии»
3.1 Демографические характеристики исследуемых пациентов и результаты скрининга НС 46
3.2 Сравнительная характеристика чувствительности шкал для скрининга НС по отношению к выявлению НН 48
3.3 Сравнительная характеристика прогностической ценности шкал для скрининга НС по отношению к годовой летальности и развитию послеоперационных осложнений 49
3.4 Характеристика объективных критериев оценки НС и их взаимосвязь с данными скрининга 52
3.5 Прогностическая значимость объективных критериев оценки НС по отношению к госпитальной летальности и развитию послеоперационных осложнений. 55
Глава IV. Результаты исследования «Профилактика инсулинорезистентности и органопротективные эффекты глутамина у пациентов с ИБС, оперированных на сердце в условиях ИК»
4.1 Демографические характеристики исследуемых пациентов 62
4.2 Кардиопротективные эффекты глутамина 63
4.3 Эффекты глутамина на показатели центральной гемодинамики 65
4.4 Влияние глутамина на инсулинорезистентность 65
4.5 Эффекты глутамина на маркеры повреждения печени и кишечника 69
4.6 Характеристики клинического течения послеоперационного периода з
Глава V. Результаты исследования эффектов Омега-3-полиненасыщенных жирных кислот у пациентов с ИБС, оперированных на сердце в условиях ИК
5.1 Демографические характеристики исследуемых пациентов 72
5.2 Влияние омега – 3 – полиненасыщенных жирных кислот на риск развития послеоперационной фибрилляции предсердий на госпитальном этапе и за двухлетний период наблюдения 73
5.3 Эффекты омега – 3 – полиненасыщенных жирных кислот на характеристики гормонального, иммунного ответов, маркеров тяжести сердечной недостаточности и параметры клинического течения раннего послеоперационного периода 76
Глава VI. Результаты исследования эффективности раннего энтерального питания у пациентов с синдромом острой сердечной недостаточности после кардиохирургических вмешательств 78
6.1 Характеристики клинического течения послеоперационного периода исследуемых пациентов 80
6.2 Суточные энергетические потребности 81
6.3 Лабораторные показатели и маркеры нутриционного статуса исследуемых групп 84
Глава VII. Обсуждение полученных результатов 86
7.1 Выбор оптимального инструмента скрининга НС 86
7.2 Прогностическая роль объективных критериев оценки НС в кардиохирургии 87
7.3 Эффекты глутамина у пациентов, оперированных в условиях ИК 89
7.4 Антиаритмогенные эффекты омега – 3 – полиненасыщенных жирных кислот 91
7.5 Раннее энтеральное питание в кардиохирургии 94
Приложение 1. Компоненты шкал нутриционного скининга 102
Приложение 2. Шкала SGA 105
Приложение 3. Характеристики стандартного и иммунного 106
препаратов для энтерального питания
Приложение 4. Алгоритм нутриционной поддержки в 108
кардиохирургии
Список литературы
- Метаболические эффекты искусственного кровообращения
- Исследование эффективности раннего энтерального питания у пациентов с синдромом острой сердечной недостаточности после кардиохирургических вмешательств
- Сравнительная характеристика чувствительности шкал для скрининга НС по отношению к выявлению НН
- Влияние глутамина на инсулинорезистентность
Метаболические эффекты искусственного кровообращения
С целью оценки нутриционного статуса пациентов с сердечно сосудистой патологией используются общепринятые критерии. Однако, при интерпретации большинства из них, следует учитывать выраженность сердечной недостаточности. Так, любые антропометрические данные, такие как ИМТ, толщина жировой складки, окружность мышц плеча и т.д. будут малоинформативными в условиях задержки жидкости и отеков. А интерпретация их динамики затруднительна при изменениях терапии ХСН и назначении диуретиков. Оценка нутриционного статуса с помощью лабораторных тестов, прежде всего измерения концентрации белков плазмы крови, должно проводиться только совместно с оценкой системного воспаления, поскольку синдром ХСН ассоциирован с активизацией системной воспалительной реакции и нарушением сосудистой проницаемости.
В повседневной клинической практике в качестве объективных критериев оценки нутриционного статуса наиболее часто используются ИМТ [113], альбумин плазмы крови [66], абсолютное количество лимфоцитов (АКЛ). Так, ИМТ менее 20 кг/м2 является независимым фактором риска ранней летальности в кардиохирургии, в то время как «экстремальное ожирение» (ИМТ 34.9 кг/м2) – поздней [137]. Интересно, что в популяции пациентов с ИМТ более 30 кг/м2 отмечены более низкие показатели как летальности по любым причинам, так и сердечно сосудистой летальности [113].
Следующим показателем, который часто используется в качестве маркера нутриционного статуса, является альбумин. Однако не следует переоценивать его роль в оценке нутриционного статуса, поскольку его плазменная концентрация далеко не всегда отражает действительную скорость синтеза данного белка в печени. В настоящее время общепризнанна значимость альбумина как маркера тяжести патологического процесса и прогностического маркера, а не критерия оценки НН. Дело в том, что изменения концентрации альбумина не является специфичным для статуса питания и может наблюдаться при ряде других состояний, например воспалении, сахарном диабете, заболеваниях печени и травме, в том числе хирургической [68]. Следует помнить, что плазма, в которой определяется концентрация альбумина, составляет около 17% от общего объема внеклеточной жидкости. Большую часть этого объема составляет жидкость интерстициального пространства. При этом, абсолютное содержание этого белка в интерстициальной жидкости в 2 раза превышает его содержание в плазме крови, при концентрации в среднем в 2,5 раза меньше плазменной концентрации альбумина [118]. Этот баланс легко нарушается в условиях увеличенной капиллярной проницаемости, которая наблюдается при воспалении и синдроме ХСН. Другие белки плазмы крови с более коротким временем жизни, такие как преальбумин, прансферрин, ретинол связывающий белок также могут быть использованы при комплексной оценки нутриционного статуса. Однако важно помнить, что изменения плазменной концентрации этих белков подвержены тем же принципам, характерным для альбумина и в условиях системного воспаления изменения их концентрации в большей степени отражает динамику воспалительного процесса вследствие реприоретизации синтеза белков в печени. Кроме того, более короткий период жизни данных белков делает их более пригодными для контроля эффективности нутриционной поддержки, нежели оценки исходного нутриционного статуса [71].
АКЛ также является легкодоступным критерием оценки НС при некоторых патологических состояниях. Так, известно, что снижение АКЛ является неблагоприятным прогностическим критерием у онкологических больных [53], у пациентов с диализной хронической почечной недостаточностью (ХПН) [119], а также у пожилых пациентов с переломами шейки бедра [111]. У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [112], хронической [128] и острой сердечной недостаточностью [126] прогностически неблагоприятным считается снижение относительного числа лимфоцитов.
Хочется подчеркнуть, что рядом исследований доказана прогностическая значимость этих маркеров в кардиохирургии. Однако не один из них не может служить самостоятельным индикатором нутриционного статуса пациента, оценка которого должна проводиться комплексно, с обязательной оценкой воспаления (С-реактивный белок) [40, 44].
Метаболические эффекты искусственного кровообращения Всякое кардиохирургическое вмешательство, выполненное в условиях ИК, провоцирует синдром системной воспалительной реакции, выраженность которой во многом определяется самим использованием ИК и его продолжительностью. ИК приводит к множеству нежелательных метаболических последствий путем активации медиаторов воспаления, эндокринных и электролитных нарушений, оказывая негативное воздействие на все органы и системы. Одним из таких последствий является снижение перфузии слизистой ЖКТ ведущая к увеличению ее проницаемости, дисфунции кишечного барьера, бактериальной транслокации, эндотоксинэмии и развитию осложнений со стороны ЖКТ. Другими часто встречающимися осложнениями являются острая сердечная недостаточность, острое повреждение легких, кровотечение, острая почечная недостаточность, а также цереброваскулярные осложнения. Эпизоды ишемии и реперфузии, а также выброс медиаторов воспаления, в том числе и из сердца, являются основными причинами развития послеоперационной миокардиальной дисфункции [59]. Все вышеуказанные состояния оказывают критическое влияние на потребности в энергии и белке, возможность самостоятельного приема пищи и нутриционный статус после операции.
Активность инсулина, главного анаболического гормона, снижается под воздействием ИК, что ведет к снижению утилизации метаболических субстратов и увеличению синтеза острофазовых белков. Данное состояния носит название «инсулинорезистентность» (ИР) и характеризуется снижением биологических эффектов инсулина вне зависимости от его концентрации [146], что клинически проявляется гипергликемией вследствие увеличения продукции и снижения утилизации глюкозы. В основе развития ИР лежат нейроэндокринные изменения, в частности увеличение концентрации циркулирующих стрессовых гормонов, таких как кортизол, глюкагон и катехоламины под воздействием хирургической травмы [27]. В прошлом считалось, что ИР, являясь ауторегуляторным механизмом защиты от стресса не должна подвергаться коррекции. Однако в настоящее время доказано, что выраженность данной фундаментальной реакции на стресс имеет важное клиническое значение и связана с увеличением риска послеоперационных осложнений [78]. Среди прочих факторов, увеличивающих выраженность послеоперационной ИР, находятся сахарный диабет, предоперационное голодание и НН. Известно, что максимальное сокращение времени предоперационного голодания и потребление углеводного напитка за 2 часа до операции являются эффективными мероприятиями по профилактике ИР [85, 108].
Исследование эффективности раннего энтерального питания у пациентов с синдромом острой сердечной недостаточности после кардиохирургических вмешательств
ИР, %S, %B определяли с помощью модели HOMA с использованием калькулятора Homa2 calculator v2.2. (Diabetes Trials Unit, University of Oxford, http://www.dtu.ox.ac.uk) [145]. %B рассчитывалась согласно модели «HOMA С-пептид», в которой используется плазменная концентрация C-пептида в качестве маркера эндогенной секреции инсулина.
Параметры центральной гемодинамики (ЧСС, САД, ЦВД, ДЛА, ДЗЛА, СИ, УИ, ИССС) измеряли с помощью катетера Сван-Ганса 7Fr («B. Braun», США), установленного в легочную артерию через интродюсер 8,5 Fr («B. Braun», США), стоящий в правой внутренней яремной вене и фиксировали с использованием компьютерной программы мониторинговой системы Philips MP70 (Нидерланды).
Аппарат длительного мониторирования сердечного ритма, или кардиомонитор (Reveal XT, Medtronic Inc., США) был имплатирован подкожно в парастернальной области грудной клетки интраоперационно срезу после операции АКШ. Данное устройство в постоянном режиме записывает и анализирует сердечный ритм пациента [65; 154]. Устройство интерпретирует сердечный ритм, основываясь на анализе вариабельности сердечных циклов на 2-х минутном отрезке электрокардиограммы. Кардиомонитор сохраняет количество эпизодов ФП за день и их общую продолжительность, а также процент ФП (%ФП) за весь период наблюдения, начиная от последнего опроса.
Cуточные энергетические потребности измеряли методом непрямой калориметрии с использованием метаболографа Medgraphics CCM Express (Medical Graphics Corporation, США).
Методы статистического анализа Полученные параметрические количественные данные представлены в виде среднего значения и в скобках стандартного отклонения; непараметрические данные показаны в виде медианы и в скобках границ межквартильного интервала (МКИ). Качественные признаки описаны простым указанием количества и доли в процентах.
Сравнительный анализ параметрических признаков выполнен с помощью t теста Стьюдента, дисперсионного анализа повторных измерений (Repeated measures ANOVA) или однофакторного дисперсионного анализа (One way ANOVA) с последующим поиском межгрупповых различий критерием Стьюдента-Ньюмена-Коулса (post-hoc test). Сравнительный анализ непараметрических признаков для независимых переменных выполнен с помощью теста Манна-Уитни или критерия Крускала-Уоллиса с последующим поиском межгрупповых различий критерием Коновера (post hoc test), для зависимых переменных - теста Вилкоксона или теста Фридмана. Сравнения качественных признаков проводились тестом Хи квадрат или точным критерием Фишера. Многофакторный анализ для дихотомической переменной проводился с помощью логистической регрессии. С целью изучения степени взаимосвязи двух переменных использовался коэффициент регрессии. Также были рассчитаны чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная прогностическая ценность всех скрининговых шкал в отношении риска развития послеоперационных осложнений. Анализ годовой летальности и 2-х летней свободы от ФП проводили методом Каплана-Майера c поиском межгрупповых различий (logrank test).
Для определения точки разделения параметров строилась характеристическая кривая (ROC). Значение на ROC с наибольшей суммой чувствительности и специфичности определялось как точка разделения параметра. Для всех статистических критериев ошибка первого рода устанавливалась равной 0.05. Нулевая гипотеза отвергалась при р 0,05. Статистический анализ данных проведен согласно общепринятым методам [152] c использованием лицензионной программы MedCalc версии 13.0 (MedCalc Software, Бельгия) [135].
Сравнительная характеристика чувствительности шкал для скрининга НС по отношению к выявлению НН
Также прогностическим значением обладала исходная концентрация альбумина плазмы крови. Согласно ROC анализу, точки отсечения соответствовала концентрация альбумина 42 г/л, и являлась предиктором госпитальной летальности с чувствительностью 68% (46.5%-85% ДИ) и специфичностью 71% (67%-74.8% ДИ) (AUC 0.700, P = 0.0007) (Рисунок 7). Следует подчеркнуть, что концентрация альбумина 42 г/л находится в пределах нормальных значений, а количество пациентов с содержанием альбумина плазмы менее 35 г/л составляло 1.4%. При проведении регрессионного анализа, обнаружена взаимосвязь между содержанием альбумина и концентрацией СРБ (коэффициент регрессии стандартная ошибка 0.2, р 0.0001, R2 = 0.084).
ROC кривая прогностической значимости альбумина плазмы крови по отношению к госпитальной летальности.
Однофакторный и многофакторный анализ предикторов госпитальной летальности был проведен с использованием логистической регрессии (Таблица 9). Согласно однофакторному анализу, факторами риска являлись: (1) возраст, (2) АКЛ 1611 кл/мкл, (3) альбумин 35 г/л, (4) наличие ХПН, (5) фракция выброса левого желудочка менее 35%, (6) сочетанная операция (АКШ + коррекция порока клапана сердца) и (7) время ИК. Согласно многофакторному анализу, факторами риска явились (1) возраст, (2) АКЛ 1611 кл/мкл, (3) альбумин 35 г/л, и (4) время ИК.
Анализ прогностической значимости объективных критериев оценки НС по отношению к развитию послеоперационных осложнений проводился с помощью однофакторного анализа логистической регрессии (Таблица 11).
Так, низкий ИМТ ( 21 кг/м2) был предиктором послеоперационных кровотечений и фактором риска повторных поступлений в ПИТ. АКЛ 1611 кл/мкл явился предиктором развития синдрома острой сердечной недостаточности, кровотечений, инфекционных осложнений, продленной ИВЛ, повторных поступлений в ПИТ, длительного пребывания в ПИТ, и госпитализации более 20 дней. Альбумин плазмы менее 35 г/л явился предиктором развития синдрома острой сердечной недостаточности и повторного поступления в ПИТ. Таблица 11
В исследование было включено 138 пацинтов, 63 (45.6%) из которых страдали СД 2 типа. Демографические характеристики представлены в таблице 12. Как следует из таблицы, межгрупповых различий по исходным параметрам, а также времени ИК и окклюзии аорты не было.
Анализ межгрупповых различий проводился с использованием дисперсионного анализа повторных измерений (Repeated measures ANOVA), позволяющего одновременно анализировать влияние на переменную как фактора времени так и принадлежности к определенной группе исследования. Среди пациентов без СД обнаружено, что использование ГЛН способствует более низкой концентрации Тропонина I (p=0.039) (Рисунок 8). Среди пациентов с СД данной зависимости обнаружено не было (Рисунок 9).
Эффекты глутамина на показатели центральной гемодинамики Параметры центральной гемодинамики на этапах исследования у пациентов без сахарного диабета представлены в таблице 13. Достоверных межгрупповых различий исследуемых параметров обнаружено не было. Также не выявлено достоверных межгрупповых различий показателей центральной гемодинамики у пациентов с СД (таблица 14).
Влияние глутамина на инсулинорезистентность Значения инсулинорезистентности, чувствительности к инсулину, функции B-клеток, глюкозы крови и метаболизма липидов представлены в таблице 15. Динамика этих показателей вполне согласуется с имеющимися в настоящее время знаниями о патофизиологических изменениях, сопровождающих хирургический стресс и характеризуется увеличением инсулинорезистентности и стрессовой гипергликемией на наиболее травматичных этапах операции. Так, наибольшие значения ИР и наименьшие показатели %S отмечались на 1 сутки после операции вне зависимости от наличия СД. Снижение функции бета клеток поджелудочной железы достигало максимума на этапе 30 минут после ИК вне зависимости от наличия СД. Каких-либо статистически достоверных межгрупповых различий перечисленных параметров на всех этапах исследования обнаружено не было.
Влияние глутамина на инсулинорезистентность
Согласно полученным результатам, шкала MUST имеет наибольшую чувствительность по отношению к выявлению НН (97.9%), однако, аналогично другим шкалам, низкую положительную прогностическую ценность (29.7%), что не удивительно, учитывая разнообразие осложнений, встречающихся в кардиохирургической практике и многофакторность их причин. При этом прогностическая роль шкал MUST и MNA подтверждена проведением многофакторного анализа послеоперационных осложнений с включением в модель таких общеизвестных факторов риска в кардиохирургии как балл EuroScore и продолжительность ИК. Прогностическая роль скрининга НС по отношению к годовой летальности достоверно выявлена не была, однако, основываясь на построенных кривых Каплана-Майера, можно говорить о четкой тенденции к меньшей выживаемости пациентов с НН.
Таким образом, среди исследуемых шкал скрининга НС, MUST является наиболее информативной с позиции чувствительности к выявлению НН и независимой прогностической ценности в отношении послеоперационных осложнений.
Прогностическая значимость ИМТ и альбумина в кардиохирургии ранее была изучена в ряде исследований. По данным Engelman и коллег, ИМТ ассоциирован с высоким риском летального исхода, а низкая концентрация альбумина повышает риск смерти [50]. Однако нормальный ИМТ у пациентов с задержкой жидкости вследствие сердечной недостаточности не исключает низкого НС [54]. В настоящее время альбумин не рассматривается как информативный критерий оценки НС, а скорее как индикатор тяжести заболевания. Несмотря на тесную корреляцию между концентрацией альбумина плазмы и НС, на содержание данного белка оказывают значительное влияние другие факторы, не имеющие отношения к питанию (воспаление, хронические заболевания печени и почек, некоторые лечебные мероприятия) [58].
Согласно результатам представленного исследования, низкий ИМТ является предиктором послеоперационных кровотечений и повторных поступлений в ПИТ и не обладает прогностической значимостью по отношению к госпитальной летальности. В соответствии с полученными данными, содержание альбумина менее 35 г/л является независимым предиктором госпитальной летальности и осложненного течения послеоперационного периода, что соответствует данным литературы. В проведенном исследовании впервые установлено, что предоперационное содержание АКЛ является значимым критерием в оценке риска операции у кардиохирургических пациентов. Так, пациенты с АКЛ =1611 кл/мкл имеют достоверно больший риск госпитальной летальности (ОШ 1.84; ДИ 1.2-2.82; р 0.004).
Глубокое влияние НС на функцию иммунной системы является общепризнанным. Согласно литературным данным, у людей пожилого возраста наблюдается снижение числа и функции лимфоцитов [34, 82], которое в большей степени зависит от НС [9].
Помимо возраста, на АКЛ оказывает влияние множество факторов. Хроническая сердечная недостаточность ассоциирована со снижением относительного числа лимфоцитов [128] ввиду целого ряда причин. К ним относится повышенная экспрессия ФНО [62; 127], длительная адренергическая стимуляция [24, 88], а также потеря белка и лимфоцитов в просвет кишечника на фоне повышения венозного давления [17]. Рядом работ показано, что низкое АКЛ является предиктором тяжести коронарного атеросклероза и фактором риска развития повторного инфаркта миокарда [67, 107]. В настоящем исследовании выявлено, что у пациентов с АКЛ =1611 кл/мкл достоверно чаще развивался синдром острой сердечной недостаточности, требующий проведения инотропной поддержки (ОШ 1.5; ДИ 1.44–2.56; p 0.001). При этом, ФВЛЖ у пациентов с низким содержанием лимфоцитов не отличалась от пациентов с нормальным АКЛ.
Таким образом, АКЛ, являясь простым и легко воспроизводимым критерием оценки НС, может служить информативным параметром при оценке риска летальности и развития осложнений в послеоперационном периоде у кардиохирургических пациентов.
Главным результатом настоящего исследования являются полученные данные о том, что периоперационное использование N(2)-L-аланин-L-глутамина в дозе 0,4 мг/кг/сутки способствует снижению степени повреждения миокарда у пациентов, прошедших операцию АКШ в условиях ИК. Однако отмеченный эффект выявлен только среди пациентов без СД.
Известно несколько причин увеличения концентрации тропонина I у пациентов, оперированных в условиях ИК. Наиболее существенными являются неадекватная защита миокарда, хирургические манипуляции и реперфузия [139]. Тесная корреляция между концентрацией тропонина I и послеоперационной летальностью хорошо известна [86].
Описан ряд механизмов, посредством которых ГЛН может реализовывать свои кардиопротективные свойства. Так, ГЛН, являясь непрямым предшественником глютатиона, играет роль в механизмах антиоксидантной защиты организма [124], увеличивая соотношение восстановленного глютатиона к окисленному [74]. Корреляция между периоперационным использованием ГЛН и содержанием глютатиона в плазме крови у пациентов, оперированных в условиях ИК, клинически подтверждена [49].