Введение к работе
Актуальность проблемы. Б свете концепции "экологии тела", предложенной Р.В.Петровим (Petrov R.V., і994), особую актуальность приобретает проблема ксено биотической нагрузки медикаментозными средствами на органдам матери в период беременности. Известно, что из 5 000 000, насчитываемых в настоящее время лекарственных препаратов и других ксенобиотиков, в опытах на беременных животных изучено действие лишь около 1 600 (Маркова И.В.; Шабалов Н.П., 1993). Поэтому, на наш взгляд, становится особенно очевидна необходимость детального анализа неблагоприятного действия лекарственных препаратов на человеческий зародыш п плод.
Из многочисленных фармакологических средств, применяемых в период беременности, нередко прибегают к назначению р-лактамных антибиотиков^ частности бензилпеницггллина (БП) иклафорана (КФ). Это связано с возрастанием роли условно-патогенных грам-огрицательных бактерий в этиологии гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве, где, наряду с пенициллинами, перспективным является применение цефа-лоспоринов, к которым эти микроорганизмы пока высоко чувствительны (Анкирская А.С. с соавт., 1984; Навашин СМ., 1997). До последнего времени считалось, что Р-лактамные антибиотики, в связи с избирательностью их механизма действия, не способны оказывать неблагоприятные воздействия на клетки животных, выевлгх растений, грибов и простейших (Егоров Н.С., 1994). Длительный клинический опыт применения пени-циллинов и цефалоспоринов, свидетельствующий о видимой безопасности данных антибиотиков для плода, заставил забыть сообщения, предполагающие наличие связи между введением БП беременным и возникновением самопроизвольного аборта, преждевременных родов, случаями смерти новорожденных (Auby М.А., 1966; Hirch Н.А., 1971; Ericson М., Catz С, 1973; Forrest J.M., 1976; Matsuda S., 1980), а также исследования, свидетельствующие о способности этого антибиотика вызывать пороки развития конечностей и пальцев у животных (Кьюмерле Х.П., Брен-дел К., 1987; Barrons R. et al., 1992). Остались без внимания сообщения, указывающие на мутагенный эффект БП в тесте с использованием бактерий (Траблева Г.Н., 1975), на эмбриотоксичность в тестах in vitro (Кирющенков А.П., 1970), а также на способность различных доз этого препарата измененять процессы пролиферации и дифференцировки стволовых полипотентных клеток (Редькин Ю.В. с соавт., 1996). Однако исследования, проведенные в последнее десятилетие, с высокой степенью вероятности позволяют предположить возможность проникновения р-лахтамных антибиотиков в клетки эмбриона и плода с последующим нарушением в них нормального течеши митоза (Elak Е. et al„ 1972; Таисова А.С. с соавт., 1989). Результатом этого могут быть не только органические пороки развития, но и функциональные отклонения со стороны раз-
личных систем гомеостаза, проявляющиеся на протяжении всей жшпп ребенка (Абрамченко В.В., 1994).
Несмотря на актуальность проблемы, не существует универсального метода, позволяющего однозначно оценить способность препарата оказывать нежелательное действие на организм будущего потомства. Поэтому в настоящее время используют комплекс методов, выполненных на различных тест-системах (Золотарева Г.Н., 1990; Jelinck R. et al., 1981; Dayan A., 1991; Sasaki K. et al., 1991; Koch H. et al., 1993).
В связи с изложенным целью исследования явилось обоснование возможности и неблагоприятных последствий цитогенетического влияния Р-лактамных антибиотиков на организм экспериментальных животных в период внутриутробного развития. Для достижения доставленной цели предстояло решить следующие задачи:
-
Изучить мутагенную активность различных доз БП и КФ в реко-меидовашялх ВОЗ тестах на индукцию хромосомных аберраций в клетках костного мозга половозрелых самцов-мышей и на выявление повреждения митотических хромосом в клетках корневой меристемы высших растений.
-
Изучить изменения митотического режима клеток костного мозга потомства крыс после введення различных доз БП и КФ животным в первый, второй и третий сроки беременности.
-
Оценить функциональную активность важнейших систем гомео-стаза (иммунной и эритрона) у потомства крыс после воздействия БП и КФ в различные периоды антенатального развития.
-
Определить степень и характер корреляционной взаимосвязи показателей митотического режима клеток костного мозга, системы иммунитета и эритрона.
Научная новизна работы. Впервые исследована возможность изменений митотического режима в животной и растительной клетках под влиянием БП и КФ. Установлено, что изученные антибиотики не только нарушают биосинтез основного полимера клеточной стенки бактерий, но и способны, проникая в активно пролиферирующие клетки животных и высших растений, изменять нормальное течение процессов деления. Это особенно актуально в свете возможного неблагоприятного действия БП и КФ в период антенатального развития. Кроме того, впервые экспериментально установлено, что введение различных доз БП и КФ крысам, независимо от срока беременности, приводит к повышению уровня патологических митозов (ПМ) в клетках костного мозга потомства с преимущественной стимуляцией их пролиферативной активности.
Впервые изучены последствия изменений митотического режима клеток костного мозга потомства после антенатального воздействия различных доз р-лактамных антибиотиков. Установлены нарушения со стороны системы иммунитета и эритрона, проявляющиеся развитием анемии, вследствие неэффективного эритропоэза и изменением функцио-
налыгой активности клеток системы иммунитета. Показано, что возможным потенциальным фактором патогенеза описанных патологических процессов в системе эрлгропа и длительного снижения активности клеток системы иммунитета является обнаруженное нарушение течения митоза в клетках костного мозга.
Впервые с помощью математических приемов проведен анализ
функциональных взаимодействий между исследуемыми показателями си
стемы иммунитета, эрнтрона и мптотического режима клеток костного
мозга. Показано, что при увеличении вводимых доз БП и КФ животным
в различные сроки беременности происходит усложнение связей и усиле
ние их крепости (особенно при инъецировании КФ), отражающее повы
шение степени интегрированности различных функциональных систем
организма и мобилизацию их внутренних ресурсов. *'
Теоретическое и практическое значение. Полученные данные позволяют расширить представления о фармакодинамических аспектах действия р-лактамных антибиотиков. Подтверждено положение генетической токсикологии об отсутствии универсального метода, позволяющего оценить весь спектр возможных генетических повреждений в половых и соматических клетках. Установлено, что метод учета хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей не позволяет полностью исключить возможность неблагоприятного действия лекарств в отношении структур, ответственных за передачу наследственной информации в соматических клетках. Результаты настоящей работы свидетельствуют, что стратегия в отношении изучения неблагоприятного действия лекарств для будущего потомства должна основываться не только на определении морфологических изменений, но и на комплексном изучении возможных функциональных нарушений важнейших систем гомеостаза на тканевом и клеточном уровнях.
Выяснение возможных механизмов повреждения системы иммунитета и эритрона имеет общебиологическое и медицинское значение, дополняя существующие знания о нарушениях клеточного деления при антенатальном воздействии лекарственных средств и, в частности, Р-лактамных антибиотиков.
Новые данные о фармакодинамических аспектах действия р-лактамных антибиотиков внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии при освоении раздела " Антибиотики", на кафедре акушерства и гинекологии при изучении темы " Экстрагенитальные заболевания и беременность", на кафедре поликлинической педиатрии при освоении разделоз "Диспансерное наблюдение за новорожденными. Группы риска", "Диспансерное наблюдение за недоношенными".
Положения диссертации выносимые на защиту.
I. Бета - лактамные антибиотики (БП и КФ) при антенатальном воздействии изменяют митотический режим клеток костного мозга крыс, а также клеток корневой меристемы растительного тест - объекта.
2. Изменения митотического режима клеток костного мозга крыс после антенатального воздействия различных доз БП и КФ приводят к развитию анемии и изменению функциональной активности клеток системы иммунитета.
Апробация. Материалы доложены и обсуждены на XII Международном научном студенческом конгрессе (Стамбул, 1996), юбилейных конференциях (Томск, 1994; Барнаул. 1996), I съезде Российского научного общества фармакологов (Волгоград, 1995), научной сессии, посвященной 75-летию ОГМА (Омск, 1995), II Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1995), III Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 1996), I Российском конгрессе по патофизиологии с международным участием (Москва, 1996), совместном заседании кафедр фармакологии и патофизиологии ОГМА (Омск, 1997).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 научных работ.
Объем її структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах машинописи, включая 31 таблицу и 5 рисунков. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы "Материал и методы", 5-ти глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, который содержит 245 источников, из них 78 - зарубежных.
![Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс]](/i/i/4587/192763.png "Состояние внутрисердечной гемодинамики, системы гемостаза и функции эндотелия у больных хронической сердечной недостаточностью, эффекты бета-адреноблокаторов [Электронный ресурс] Денисова Ирина Давидовна")
