Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Остеопения в детском возрасте. Состояние проблемы 16 стр.
1.1. Остеопения, вопросы патогенеза 16 стр.
1.1.1. Остеопения при синдроме Шерешевского-Тернера 22 стр.
1.1.2. Остеопения при гипопитуитаризме 28 стр.
1.1.3. Остеопения при нефротической форме хронического
гломерулонефрита 32 стр.
1.2. Методы диагностики остеопении 36 стр.
1.3. Современные принципы лечения и профилактики остеопении .46 стр.
Глава 2. Материалы и методы исследования 68 стр.
2.1. Клиническая характеристика больных 68 стр.
2.1.1. Клиническая характеристика больных с синдромом Шерешевского-Тернера 68 стр.
2.1.2. Клиническая характеристика больных с гипопитуитаризмом 75 стр.
2.1.3. Клиническая характеристика больных с нефротической формой
хронического гломерулонефрита 78 стр.
2.1.4. Клиническая характеристика больных контрольной группы 80 стр.
2.2. Методы исследования 81 стр.
2.3. Материалы и методы экспериментального исследования
эффективности и безопасности препарата «Ксидифон» на модели
ортотопического остеогенеза 86 стр.
Глава 3. Особенности фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей при различных хронических заболеваниях 88 стр.
3.1. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей с синдромом Шерешевского-Тернера 88 стр.
3.2. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей с гипопитуитаризмом 94 стр.
3.3. Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита 100 стр.
Глава 4. Комплексная терапия остеопении у детей из групп риска 107 стр.
4.1. Теоретическое обоснование схемы терапии 107 стр.
4.2.Оценка безопасности применения бисфосфонатов («Ксидифон») на модели ортотопического остеогенеза 110 стр.
4.2.1 .Рентгенологическое исследование ПО стр.
4.2.2. Морфологическое исследование 116 стр.
Глава 5. Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей из групп риска 127 стр.
5.1. Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей с синдромом Шерешевского-Тернера 128 стр.
5.2. Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей с гипоопитуитаризмом 146 стр.
5.3. Оценка эффективности комплексной терапии остеопении у детей с нефротической формой хронического гломерулонефрита 162 стр.
Заключение 181 стр.
Выводы 198 стр.
- Остеопения, вопросы патогенеза
- Клиническая характеристика больных
- Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей с синдромом Шерешевского-Тернера
- Теоретическое обоснование схемы терапии
Введение к работе
Остеопороз (ОП) является тяжелым системным заболеванием скелета, которое сопровождается инвалидизацией большого числа людей во всем мире (С.С.Родионова с соавт. 1998; Л.И.Беневоленская 2003).
В 1994 году ВОЗ официально признала и определила ОП как системное метаболическое заболевание, для которого характерно снижение костной массы и микроструктурная перестройка, приводящие к повышению ломкости кости и риску переломов (А.И.Воложин с соавт. 2005). Сегодня, по данным ВОЗ, ОП по его социально-экономической и медицинской значимости находится на 4-м месте вслед за сердечнососудистыми, онкологическими заболеваниями и диабетом (American Association of Clinical Endocrinologists 1996, 2003; С.С.Родионова с соавт. 2001).
Повышенный интерес к проблеме ОП вызван в настоящее время высокой (и постоянно увеличивающейся) распространенностью заболевания и особенно его последствий - переломов конечностей и позвоночника, которые приводят к ограничению трудоспособности, инвалидизации, ограничению способности к движению и самообслуживанию, а, следовательно - снижению качества жизни (И.И.Дедов с соавт. 1999; Н.А.Коровина с соавт. 2002; Л.И. Беневаленская с соавт. 2006; M.Takahashi et al. 1997, О.М.Лесняк 2000).
Экономические затраты больного и общества в целом огромны. По эпидемиологическим данным ОП страдает в США более 8 млн. женщин (21% - в возрасте 50 лет и старше) и 2 млн. мужчин, затраты на лечение ОП и его последствий достигают 13,8 млрд. долларов (LJ.Melton 1995,1997; P.Kannus et al. 1996; B.Gullberg et al. 1997). Стоимость лечения по поводу ОП в клиниках Европы (13 стран) превышает 3 млрд. евро ежегодно (R.Bartl 2007). Судить об экономических затратах по поводу ОП в нашей стране затруднительно, ввиду отсутствия больших эпидемиологических исследований. Тем не менее, по данным работы, проведенной в Екатеринбурге (население 1,4 млн. человек), общие затраты на лечение только переломов шейки бедренной кости и дистального отдела предплечья у людей в возрасте 50 лет и старше составляют 10 млн. рублей в год. Учитывая увеличение продолжительности и качества жизни в разных странах, количество больных будет прогрессивно нарастать. Оценка мировой тенденции показывает, что старение популяции приведет к 2050 году к двукратному увеличению частоты переломов бедренной кости и, следовательно, выраженному росту экономических затрат.
Развитие ОП прямо связано со снижением костной массы и соответственно минеральной плотности костной ткани (МПКТ), определяющей прочность кости и ее устойчивость к чрезмерному физическому воздействию (Т.Хан 2003; K.S.Wosje et al. 2000).
В настоящее время считается, что уровень костной массы в пожилом возрасте, а, следовательно, и риск развития ОП, в равной степени зависит от двух факторов - массы кости, сформированной в детском и подростковом периодах (так называемой пиковой костной массы), и скорости ее потери в процессе старения (L.Bonny and B.Specker 2002).
До недавнего времени развитие остеопороза связывали исключительно с потерей костной массы, это заболевание считали болезнью пожилых людей. В настоящее время доказано, что истоки остеопороза лежат в детском возрасте, и он рассматривается как одна из значимых проблем педиатрии (А.А. Баранов с соавт. 2001; М.И.Балаболкин с соавт. 2002). Более 30 лет назад эндокринолог Чарльз Дент сказал, что «сенильный остеопороз - это педиатрическое заболевание» (И.И.Дедов с соавт. 2006). Пониженный уровень костной массы у детей обусловлен множеством разнообразных факторов риска (J.Faerk et al. 2000; K.S.Wosje, 2000). Эпидемиологические исследования показывают, что снижение минеральной плотности кости (МПКТ) выявляются как у детей с наследственными и хроническими заболеваниями (О.В. Недашковский 2005), так и у практически здоровых детей (D.A.Bailev et al. 1990; M.Holick et al. 2004; E.Schoenau et al. 2004; M.S.Fewtrell et al. 2005) и нет такого снижения костной массы, которое не требовало бы внимания врача, ввиду угрозы развития осложнений ОП в старшем возрасте (J.P.Sabatier et al. 1996; S.M.Pluijm et al. 2001).
Стратегию профилактики ОП все чаще связывают с созданием условий для формирования прочной кости в детском и подростковом возрасте, когда накапливается до 86% генетически детерминированной костной массы. Формирование пиковой костной массы является ключевым этапом возрастного развития скелета и важным физиологическим моментом, определяющим прочность кости на протяжении всей жизни человека (А.И.Воложин с соавт. 2005; А.А.Баранов с соавт. 2005). Наиболее значимым для достижения хорошего уровня пиковой массы является пубертатный период, во время которого костная минеральная плотность возрастает на 40-45%. Считается, что пониженный уровень костной массы в детском возрасте обусловлен множеством факторов риска, из которых выделяются, как наиболее значимые, генетические, гормональные, внешнесредовые, ятрогенные факторы и хронические соматические болезни (Л.О.Бадалян с соавт. 1971; Р.Е.Берман с соавт. 1994; S.Bass et al. 1998). При этом эпидемиологические исследования показывают, что снижение минеральной плотности кости выявляются как у детей с хроническими заболеваниями, так и практически здоровых детей. Таким образом, большое количество работ указывает на то, что снижение плотности кости у детей не является редкостью. Большинство авторов считают, что у детей нет такого уровня снижения костной массы, который не требовал бы внимания врача, ввиду угрозы развития осложнений остеопороза в старшем возрасте (P.Szulc et al. 2000). Тем не менее, до настоящего времени не существует эффективного алгоритма профилактики и лечения остеопороза у детей. Подавляющее большинство работ отечественных и зарубежных авторов посвящено диагностике, профилактике и лечению остеопороза у взрослых. В единичных имеющихся статьях, посвященных педиатрическим аспектам остеопороза, обычно анализируется эффективность отдельных препаратов разных групп, применяемых с учетом звеньев патогенеза заболевания (А.М.Мкртумян 2000).
Таким образом, для эффективной профилактики остеопороза представляется необходимым выделение групп риска, выявление ранних диагностических критериев остеопении и разработка медикаментозных схем ее лечения у детей (Е.А.Лепарский 2006).
Учитывая основные звенья патогенеза остеопороза, к «прогнозируемым» группам риска могут быть отнесены дети с гормональными нарушениями на фоне заболеваний эндокринной системы и/или дети, длительно получающие гормональную терапию по поводу основного заболевания.
Процессы костного метаболизма и линейный рост кости находятся под контролем широкого спектра гормонов - тиреоидных, глюкокортикоидов, гормона роста, инсулина, половых стероидов. Поэтому гипогонадизм сопровождается развитием остеопенических состояний. При первичном гипогонадизме (синдром Шерешевского-Тернера (СШТ)) и вторичном гипогонадизме (гипопитуитаризм) нарушение формирования костной массы возникает в детском возрасте и затрагивает преимущественно кортикальный слой кости, также отмечается медленный внутрикостный обмен. Остеопения в трабекулярных зонах развивается, начиная с середины пубертата, сохраняясь в последствие во взрослом возрасте (И.И.Дедов с соавт. 2002). Отсутствие должного уровня эстрогенов в пубертате не дает стимула к росту кортикального слоя костей и вызывает нарушение построения трабекулярнои части кости. В отсутствие роста уровня эстрогенов у больных с первичным гипогонадизмом не происходит активации системы «гормон роста - ИФР-1» в пубертате, а относительный недостаток гормона роста и ИФР-1 ведет к недостаточному костеобразованию, так как названные гормоны оказывают прямое воздействие на этот процесс (С.К.Йена и Р.Б.Джафе 1998).
Минерализация костной ткани и завершение процессов эпифизарного окостенения в максимальной степени зависит от секреции половых гормонов в период пубертата. У лиц обоих полов ключевую роль в этих процессах играют эстрогены (С.К.Йена и Р.Б.Джафе 1998; Д.Ф.Лейкок и П.Г.Вайс 2000). По литературным данным, остеопения в трабекулярных зонах развивается с середины пубертата, сохраняясь в последствие во взрослом возрасте. Эти пациенты, не достигшие пика костной массы в возрасте 25-30 лет, становятся группой риска по развитию тяжелых осложнений остеопороза в дальнейшем (Д.Ф.Лейкок и П.Г.Вайс 20000; E.Shoenau et al. 2004).
Стероидный остеопороз наиболее распространенный и тяжелый вид вторичного ОП. (B.Gudbjorsson et al. 2002; A.Dolan et al. 2004;) Избыток кортикостероидов оказывает преимущественное воздействие на губчатую кость, и наиболее часто встречаются переломы тел позвонков, ребер, костей таза (S.A.Beresford et al. 1997; U.Gaspard 1998; P.Lacatos et al. 2000). Одновременное снижение костеобразования и повышение костной резорбции объясняет высокую скорость потери костной массы при этой форме ОП.
Риск переломов возрастает через 3 месяца после начала кортикостероидной терапии, увеличиваясь с ее продолжительность. Дети с нефротической формой хронического гломерулонефрита, длительно получающие терапию кортикостероидами, особенно в период пубертата, становятся группой риска по развитию остеопороза (S.Sato et al. 2007).
Дискутабельными остаются вопросы патогенеза остеопороза, особенностей его течения в зависимости от причинно значимых факторов, сроки начала лечения и его объем.
Важнейшей задачей является широкое внедрение в практику современных методов профилактики и лечение ОП. Рано начатая активная профилактика и лечение у значительной части людей могут существенно улучшить качество кости и тем самым снизить частоту переломов.
Таким образом, в настоящее время, представляется актуальным дальнейшее изучение механизмов формирования остеопороза, разработка критериев ранней диагностики остеопении и алгоритмов ее адекватного лечения в детском возрасте.
Остеопения, вопросы патогенеза
В настоящее время не вызывает сомнения, что остеопения является одной из значимых проблем медицины в целом и педиатрии в частности. Остеопения - это собирательный термин, который используется для обозначения низкой массы костной ткани без учета её причин и характера структурных изменений (Союз педиатров России 2005). Снижение костной массы является результатом нарушения метаболизма, дисбаланса в системе синтеза и резорбции костной ткани. В клинической практике можно выделить три варианта остеопении: остеомаляция (уменьшение минерального компонента в единице объема костной ткани, накопление неминерализованного органического матрикса), фиброзно-кистозный остит (усиление резорбции костной ткани с замещением её фиброзной тканью) и собственно остеопороз (снижение костной массы и нарушение микроархитектуры костной ткани) (Н.Н. Кармышева с соавт. 2003; Н.А.Коровина с соавт. 2006; S.A.Earnshaw et al. 1998; National Osteoporosis Foundation 1998).
В последние годы произошли некоторые изменения в толковании терминов «остеопения» и «остеопороз», что связано с внедрением в клиническую практику высокочувствительного метода оценки костной массы - денситометрии. Разработаны критерии оценки костной массы, считающиеся основополагающими согласно рекомендациям экспертов ВОЗ. В настоящее время предлагается считать остеопению ранней (доклинической) стадией остеопороза (А.С.Рахманов с соавт. 1998; C.Castelo-Branco 1998).
Остеопороз (ОП) - системное заболевание скелета из группы метаболических остеопатии, многофакторной природы, характерные проявления которого - снижение костной массы в единице объема кости по отношению к нормальному показателю у лиц соответствующего пола и возраста, а также нарушение её микроархитектоники - обуславливают снижение прочности кости и повышают риск переломов (Э.В.Руденко 2001; И.И.Дедов с соавт. 2002; National Osteoporosis Foundation 1998).
Заболевание длительно течет латентно и диагностируется чаще всего после переломов (В.Л.Малинин 1998; О.В.Чумакова с соавт. 2003,2004).
Понятие «прочность» кости отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и качества кости. В свою очередь, «качество» кости зависит от строения (архитектоники), обмена, накопления повреждений и степени минерализации костной ткани (Б.Л. Риггз с соавт. 2000). В возникновении и прогрессировании остеопороза участвуют многие тесно связанные между собой факторы, приводящие к нарушению ремоделирования костной ткани.
По морфологическим признакам выделяют остеопороз преимущественно трабекулярный, кортикальный и смешанный. Однако клиницисты используют классификацию по этиологическому и патогенетическому принципу. Выделяются два основных типа остеопороза - первичный и вторичный. К первичному относятся возрастозависимые потери костной массы и остеопатии неясной этиологии (ювенильный, идиопатический). Вторичный остеопороз, в свою очередь делится на остеопороз обусловленный основным заболеванием и ятрогенный (Е.И.Марова 1998; Л.А.Щеплягина с соавт. 2003).
Многочисленные исследования (Н.В.Корнилов с соавт. 2003; А.А. Баранов с соавт. 2006) доказали, что костная масса является главной детерминантой механических свойств костной ткани и на 80% определяет её прочность. Риск перелома непосредственно связан с абсолютным значением МКПТ. Снижение МПКТ в шейке бедра на 1 SD повышает риск перелома в 3 раза. У лиц со сниженной МПКТ даже при обычных видах деятельности может возникать очень высокий риск перелома позвоночника. Ряд перспективных исследований показал, что у детей нет такого уровня снижения костной массы, который не требовал бы внимания врача. Доказано, что переломы шейки бедра в пожилом возрасте будут встречаться на 25-50% чаще у людей, имевших к концу пубертата уровень костной массы на 5-10% ниже нормы (С.П.Миронов с соавт. 2000; О.А.Никитинская с соавт. 2000).
Формирование скелета начинается во внутриутробном периоде и продолжается до 30 лет. Формирование непосредственно кости происходит с момента рождения до зрелости. Критическими периодами, для формирования генетически запрограммированного пика костной массы являются первые 3 года жизни ребенка и пубертатный период (А.В.Мазурин с соавт. 1999).
В детстве особенностью жизнедеятельности костной ткани является преобладание темпов костеобразования над резорбцией, результатом чего является рост скелета. Одновременно происходит формирование внутренней архитектоники всех элементов, входящих в состав костной ткани. Во время эмбрионального развития и в первый год жизни ребенка в скелете преобладает грубоволокнистая ткань. Начиная с 2 лет, она перестраивается и замещается более зрелой (А.А.Баранов с соавт. 2002; Г.П.Грушицкая с соавт. 2003).
Клиническая характеристика больных
Работа проводилась на базе ГУ РДКБ Росздрава (отделение нефрологии, отделение эндокринологии) и ФГУ ЦИТО им. Н.Н. Приорова Росмедтехнологий.
Нами проведен анализ данных, полученных при интервьюировании родителей и детей, изучении амбулаторных карт, историй болезни детей и подростков, проходивших лечение в ГУ РДКБ с 1996 по 2005 г.
В исследование вошли дети с синдромом Шерешевского-Тернера (92 ребенка), гипопитуитаризмом (46 детей) и нефротической формой хронического гломерулонефрита (91 больной). Возраст больных варьировал от 5 до 17 лет (медиана 12 лет, 3 месяца). Все дети исследуемых групп находились под катамнестическим наблюдением в течение 1-9 лет (в среднем 3 года 2 мес).
Все больные в соответствии с возрастом были разделены на 3 группы: 1-я группа — в возрасте от 5-х до 9 лет (период детства), (медиана 7 лет) 2-я группа - от 10 до 14 лет (период пубертата) (медиана 13 лет) и 3-я группа от 15 до 18 лет (взрослые) (медиана 16 лет).
Группы формировались с учетом физиологических сроков начала пубертата. Комплексная терапия ОП по предлагаемой схеме была проведена (из числа первично обследованных) 54 детям с СШТ, 40 пациентам с ГП и 56 больным с НФХГН. Контрольную группу, не получавшую по разным причинам лечения ОП, составили 11 больных с СШТ, 6 детей с ГП и 11 пациентов с НФХГН. В исследование включен 81 ребенок с СШТ (все девочки) в возрасте от 5 до 17 лет (медиана 12 лет 3 месяца).
Всем девочкам, включенным в исследование, определялся кариотип. Диагноз СШТ установлен на основании кариотипа ребенка. Возраст, к моменту постановки диагноза составлял от 14 дней до 16 лет. Цитогенетическая картина СШТ представлена частичным или полным отсутствием второй половой хромосомы (X). Из исследования исключены больные с СШТ имеющие Y хромосому.
Основными причинами обращения родителей девочек с СШТ к врачу были: задержка роста у 35 человек, задержка роста и отсутствие менструации и/ или вторичных половых признаков у 46 человек.
Только 5 детям на основании классической клинической картины был исследован кариотип в роддоме и поставлен диагноз СШТ.
При анализе возраста родителей на момент рождения ребенка с СШТ возраст матерей колебался от 18 до 37 лет. Из них до 20 лет - 4 матери, старше 31 года - 9 матерей, 68 матерей находились в возрасте от 21 до 30 лет (83%). Возраст отцов колебался от 18 до 42 лет. До 20 лет - 3 отца, с 21 до 30 лет — 60 и старше 31 года - 18. Следовательно, наибольшая частота рождения детей с СШТ приходится на пик репродуктивной активности (21-30 лет). Важно отметить, по данным зарубежной литературы и нашим наблюдениям, возраст матери и отца не является сам по себе фактором риска рождения ребенка с СШТ.
При анализе течения внутриутробного периода отмечалась угроза выкидыша у 21 матери (25,9%). По данным литературы только около 10% невынашиваемости связано с 45,X моносомией.
Среди новорожденных, родившихся недоношенными на 32 неделе - 3 ребенка, на 34 неделе - 2 ребенка и на 36 — 9 детей. Количество недоношенных детей составило 14 человек (14,2%). В отечественной и зарубежной литературе подобных статистических данных мы не встретили. Масса тела при рождении колебалась от 1300 до 5050 грамм. 17 детей (21%) имели вес менее 2500 грамм, 61 ребенок - от 2600 до 3500 (из них до 2900 - 26 человек (32%), более 3500 - 3 ребенка).
Данные анамнеза доказывают отставание в весе уже во внутриутробном периоде, в среднем на 500 грамм, что совпадает с литературными данными.
По ростовым показателям расхождений со здоровыми детьми отмечено не было. При рождении длина тела детей с СШТ колебалась от 44 см до 53 см.
СШТ диагностирован в возрасте до 1 года только у 5 больных (6%), до 5 лет у 6 больных (7%), до 10 лет у 22 пациентов (27%).
Ранняя выявляемость СШТ очень низкая и связанна с многообразием кариотипа (табл. 1) и следовательно и разнообразной клинической картиной, без классических фенотипических проявлений.
Показатели фосфорно-кальциевого обмена и маркеров костного метаболизма у детей с синдромом Шерешевского-Тернера
Мы исследовали показатели маркеров костного метаболизма и фосфорно-кальциевого обмена у 92 детей с СШТ, при этом 11 больных составили контрольную группу, 81 ребенок - основную (табл. 7).
Уровень общего и ионизированного кальция, как и уровень фосфора сыворотки крови у всех больных в 100% случаев колебался в пределах нормальных значений, как основной, так и контрольной групп. Активность ШФ у всех детей также не выходила за рамки нормальных величин.
При оценке суточной экскреции кальция с мочой выявлено, что у больных 1 группы в 66,7% случаев имеет место снижение суточной экскреции кальция, у 25% детей экскреция кальция остаётся в пределах нормальных значений, а у 8,3% превышает норму. Во 2 группе у 50% детей суточная экскреция кальция была ниже нормы, в 30% случаев оставалась в пределах нормальных значений, у 20% пациентов превышала значения возрастной нормы. Среди больных 3 группы у 50% пациентов уровень суточной экскреции кальция был ниже возрастной нормы, а в 50% случаев колебался в пределах нормальных значений. В целом суточная экскреция кальция с мочой была снижена у 55,6% детей, в пределах нормы у 35% пациентов и выше возрастной нормы у 9,4% больных. Пациенты контрольной группы демонстрировали сходные тенденции: у 6 (55%) больных отмечено снижение уровня суточной экскреции кальция, у 4 (35%) - в пределах нормальных значений, у 1 (10%) - выше нормы. Уровень суточной экскреции фосфора с мочой у всех детей основной и контрольной групп не превышал нормальных значений.
Уровень ПТГ у всех больных 1 группы колебался в пределах нормальных значений. У детей 2 группы в 90% случаев уровень ПТГ не выходил за рамки нормальных величин, у 10% обследованных - превышал их. У 50% больных 3 группы уровень ПТГ колебался в пределах нормы, а в 50% случаев - превышал их. В целом уровень ПТГ находился в пределах нормы у 83,6% детей и у 16,4% пациентов был повышен. Однако повышение уровня ПТГ было незначительным, не более 24,3 пг/мл. При обследовании детей, вошедших в контрольную группу, выявлено что у 9 (82%) больных уровень ПТГ колебался в пределах нормы и у 2 (18%) детей - превышал их. Повышение ПТГ значимым не было (не более 21,0 пг/мл).
У всех больных основной и контрольной групп уровень ОК превышал нормальные показатели (в 100% случаев).
Анализ результатов оценки уровня СТх в крови выявил, что среди пациентов 1 группы уровень СТх колебался в пределах нормальных величин в 25% случаев, а у 75% больных превышал нормальные значения. Во 2 группе только у 4,8% детей показатели варьировали в пределах нормальных величин, а у 95,2% больных констатировано повышение уровня СТх в сыворотке крови. У больных 3 группы в 7,4% случаев зафиксирован нормальный уровень СТх, а у 92,6% больных уровень СТх превышал нормальные величины. В целом, у 87,6% больных отмечено повышение уровня СТх, у 12,4% детей показатели колебались в пределах нормы. Среди пациентов контрольной группы в 18% случаев зафиксированы нормальные значения СТх, а в 82% - повышенные.
Только у 17% больных 1 группы отмечено снижение Z-критерия ниже нормальных величин, и это снижение соответствовало остеопении, а в 83% случаев МПКТ была нормальной. В среднем Z-критерий колебался от +0,2 до -1,5 (медиана -0,6). Во 2 группе ни у одного пациента не было зафиксировано нормального уровня МПКТ, у 14% детей Z-критерий соответствовал остеопении, и у 86% - остеопорозу. При этом значения Z-критерия варьировали от -1,1 до -3,6 SD (медиана -2,6). У всех больных 3 группы (в 100% случаев) по результатам проведения денситометрии диагностирован остеопороз. Z-критерий колебался в пределах от -2,5 до -4,7 SD (медиана -3,2). Таким образом, прослеживается явная зависимость МПКТ у детей с СШТ от возраста. При обследовании пациентов контрольной группы снижение МПКТ зарегистрировано у 73% больных, при этом остеопения выявлена у 3 (27%) больных, а остеопороз у 4 (46%) детей.
Теоретическое обоснование схемы терапии
Лечение остеопении представляет трудную задачу, так как заболевание имеет гетерогенную природу, достаточно поздно диагностируется, протекает длительно и требует динамического наблюдения со стороны врача, активного участия больного (или - в педиатрической практике - родителей) и большого терпения, поскольку эффект может проявляться спустя много времени.
Обычно выделяется три основных принципа лечения.
Первый - этиологический: лечение основного заболевания при вторичном остеопорозе или коррекция дозы или полная отмена «ятрогенных» препаратов. Однако, учитывая, что заболевания, при которых развивается остеопения, зачастую являются хроническими, а «ятрогенные» препараты - жизненно необходимыми, этиологический принцип невыполним, как например с больными вошедшими в исследование.
Второй принцип - патогенетический. А именно препараты, действие которых направлено на подавление повышенной костной резорбции, либо на стимуляцию костеобразования, либо на нормализацию обоих процессов.
Третий принцип — симптоматический: диета, сбалансированная по кальцию, фосфору, белку, прием препаратов солей кальция, дозированные физические нагрузки и лечебная физкультура, физиотерапевтические методы.
Схема медикаментозной терапии, используемая в исследовании, разрабатывалась с учетом данных полученных при первичном обследовании. А именно: - при оценке первичных результатов исследования мы не отметили у детей признаков явного дефицита кальция в рационе; -нормальный уровень кальция и фосфора в сыворотке крови исключает гипопаратиреоз; -нормальный уровень ПТГ у всех обследованных детей позволил заключить, что данный гормон не принимает существенного участия в формировании остеопении при изучаемых заболеваниях; -снижение экскреции кальция практически у половины обследованных детей отражает недостаточность потребления кальция и/или нарушение его всасывания на фоне основного заболевания (СШТ, ГП) или его терапии (НФГН); -у части детей выявлена повышенная экскреция кальция, что указывает на усиление костной резорбции, при этом у пациентов с СШТ и ГТ нет угнетения процессов костеобразования (повышенный уровень С-терминального телопептида и остеокальцина), а у детей с НФХГН снижение уровня остеокальцина и С-терминального телопептида указывает на снижение костного ремоделирования.
Учитывая всё выше перечисленное, мы посчитали целесообразным включить в комплексную терапию: 1. препараты солей кальция - с целью компенсации его дефицита, достижения положительного кальциевого баланса и замедления костной резорбции; 2. активные метаболиты витамина Д с целью усиления кишечной абсорбции кальция, стимулирующего действия на костеобразоание, улучшение минерализации костной матрицы; 3. бисфосфонаты - с целью ингибирования резорбции кости, стимуляции процессов костеобразования, усиления минерализации костной ткани.
Несмотря на отсутствие клинических симптомов выраженного дефицита кальция, учитывая выявленные изменения (снижение суточной экскреции кальция практически у 50% обследованных), мы посчитали целесообразным рекомендовать коррекцию диеты с увеличением количества продуктов, содержащих кальций.
В настоящее время на рынке существует большой выбор препаратов солей кальция. При выборе препарата мы учитывали биодоступность, содержание ионизированного кальция, удобство дозировки и стоимость. По нашему мнению обосновано применение карбоната кальция (Россия).
При выборе препарата из группы активных метаболитов витамина Д учитывали диапазон терапевтической активности, удобство дозировки, описанный низкий риск развития гиперкальциемии при его применении. Предлагается использовать альфакальцидол (Альфа ДЗ ТЕВА, Израиль).
Выбор бисфосфоната ксидифон обусловлен тем, что механизм действия этиндроната наиболее изучен в настоящее время, определены дозы для его использования в различных целях. Ксидифон применяется в отечественной педиатрической практике — в неврологии, нефрологии, ревматологии. Не последнюю роль сыграла и низкая стоимость препарата, в отличие от других бисфосфонатов, ввиду значительной длительности его применения.
Терапия проводилась по следующей схеме: - кальция карбонат в дозе от 1,0 до 3,5 грамм в сутки (в пересчете на элементарный кальций от 400 до 1400 мг в зависимости от возраста пациента). - Альфа ДЗ ТЕВА от 0,25 до 1,0 мкг в сутки (в зависимости от веса ребенка), в течение 2 месяцев, перерыв 2 мес. и повторно - 2 мес. - Ксидифон 2% раствор 5 мг на 1 кг в сутки, в течение 2 месяцев, перерыв 2 месяца, повторный курс - 2 месяца.
