Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Перинатальное поражение центральной нервной системы у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (обзор литературы) 13
1.1. Влияние сахарного диабета матери на развитие функциональных систем пдода и формирование перинатальной церебральной патологии 13
1.2. Особенности артериального и венозного мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы 20
1.3. Современные представления об эндотелийзависимых факторах регуляции мозгового кровотока. Эндотелиальная дисфункция при перинатальном поражении центральной нервной системы и сахарном диабете 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Материалы исследования 43
2.2. Методы исследования 44
2.2.1. Клинические методы исследования 44
2.2.2. Инструментальные методы исследования 45
2.2.3. Биохимические методы исследования 47
2.2.4. Статистический анализ 51
Глава 3. Клинико-лабораторная характеристика детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом 52
3.1. Клиническая характеристика наблюдаемых детей 52
3.2. Показатели нейросонографии у наблюдаемых детей в динамике на протяжении первого года жизни 86
3.3. Содержание нейронспецифической енолазы в сыворотке крови наблюдаемых детей 93
Глава 4. Особенности церебральной гемодинамики у детей первого года жизни, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом 100
Глава 5. Динамика содержания вазоактивных эндотелиальных факторов (эндотелина-1, оксида азота), инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом 144
5.1. Содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке крови у наблюдаемых детей 144
5.2. Содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей 161
Обсуждение полученных результатов 186
Выводы 214
Практические рекомендации 217
Список литературы 218
Приложения 254
- Влияние сахарного диабета матери на развитие функциональных систем пдода и формирование перинатальной церебральной патологии
- Особенности артериального и венозного мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы
- Показатели нейросонографии у наблюдаемых детей в динамике на протяжении первого года жизни
- Содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей
Введение к работе
Высокая перинатальная заболеваемость детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (чаще 1 типа и гестационным), в структуре которой лидирующее положение занимают диабетическая фетопатия и поражения центральной нервной системы (ЦНС), является первоосновой разнообразных нарушений здоровья детей в постнатальном периоде, приводящих в ряде случаев к ранней инвалидизации. В связи этим, данная проблема выходит за рамки медико-биологической и приобретает социальное значение (М.В.Федорова и соавт., 2001; О.В.Макаров и соавт., 2002; О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, 2006; И.И. Евсюкова, 2006; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; Е. Rey et al., 1999; J.D.Wilson, 2001; H. Leipold et al., 2005).
Сахарный диабет (СД) у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12% из них. СД 1 типа относится к группе наиболее опасных хронических заболеваний для беременных, однако расширение диагностических и лечебных возможностей в акушерстве и гинекологии позволили в настоящее время снизить материнскую и перинатальную смертность * при данной патологии (Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова, 2003; О.Н.Аржанова, Н.Г.Кошелева, 2006; D.Wunder, P.Durig, 2003). Для гестационного сахарного диабета (ГСД) характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, тем не менее, даже незначительная гипергликемия может негативно отразиться на состоянии здоровья плода и новорождённого (О.В.Мулярчик, З.В.Забаровская, 2002; Н.Н.Лукина, 2006; В.А. Петрухин и соавт., 2007; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; J. D. Wilson, 2001).
Известно, что диабетическая фетопатия (ДФ), приводящая в 15-20% случаев к тяжелой инвалидизации, сопровождается нарушением развития всех функциональных систем организма и, в первую очередь, нервной системы. При этом частота неврологических расстройств у новорожденных с ДФ колеблется от 61% до 94 - 100% соответственно при ГСД и СД 1 типа у их матерей (А.Н.Аксенов, М.В.Троицкая, 2000; Б.Б.Гнеденко, 2001; М.В.Федорова и соавт.,
6 2001; В.В.Северцева и соавт., 2003). Повреждения ЦНС, по данным О.В .Макарова и соавт. (2002), отмечаются у 55,1-81% новорожденных, родившихся у женщин с СД.
Факторами риска формирования перинатального поражения ЦНС у детей, рожденных женщинами с СД, являются не только внутриутробная гипоксия, как универсальный повреждающий фактор, но и гипергликемия, приводящая к внутриутробной и постнатальной гиперпродукции инсулина (М.Ф.Литвинова, 1996; О.Е. Талантова, 2003; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; Н. Leipold et al., 2005), поэтому развивающийся мозг плода и новорожденного в этих условиях особенно подвержен метаболическим нарушениям с последующим развитием церебральных расстройств. В связи с этим, чрезвычайно важным в решении проблемы перинатальной неврологии у данного контингента детей является ранняя диагностика и прогноз течения поражения мозга, позволяющие определять сроки назначения и объем терапевтических мероприятий. Перспективным направлением является решение данной проблемы с позиции изучения церебральной гемодинамики, так как в настоящее время в патогенезе гипоксически-ишемических повреждений ЦНС у новорожденных доминирующая роль отводится сосудистым нарушениям (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; А.Б.Сугак и соавт., 2002; Е.А.Зубарева, Е.А.Улезко, 2005; А.Б.Пальчик, КП.Шабалов, 2006; С. D'Orey et al., 1999; S. Nishimaki et al., 2001). Исследование показателей мозгового кровотока при помощи допплерографии позволяет объективно оценивать характер и степень выраженности гемодинамических расстройств в артериях и венах основания головного мозга, динамику патологического процесса, а также определять ближайший прогноз нервно-психического развития ребёнка (Ю.А.Росин, 2006).
Учитывая, что в регуляции мозгового кровотока ведущее значение отводится вазоконстрикторному пептиду - эндотелину-1 и вазодилататору - оксиду азота (Я.А. Хананашвили, 2001; И.С. Северина, 2002; Е.М. Васильева, М.И. Баканов, 2005; Е.Б. Манухина и соавт., 2007; I.B. Wilkinson et al., 2004; J. Kim et al., 2006; M. Nieuwdorp et al., 2006), важным является изучение этих эндотелий-
зависимых вазоактивных факторов у потомства женщин, страдающих СД. Принимая во внимание данные последних лет, свидетельствующие о влиянии инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1 (ключевых звеньев углеводного обмена) на клеточную регуляцию и продукцию эндотелиальных факторов, возрастает интерес к изучению их содержания у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом (А.А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков, 1998; М.И.Балаболкин, Е.М.Клебанова, 2000; Т.Е.Суслова и соавт., 2005; Е.Е. Sheets, S. Yeh, 1997; A.Rab et al., 2004; A.E. Pontiroli et al., 2004; H.Leipold et al., 2005).
Сведений о характере мозгового кровотока и содержании вышеуказанных вазоактивных регуляторов у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом, в доступной нам литературе обнаружить не удалось.
Вышеизложенное явилось обоснованием к проведению настоящего исследования.
Цель исследования - на основании изучения мозгового кровотока и содержания эндотелийзависимых вазоактивных факторов разработать критерии ранней диагностики и прогноза течения перинатального поражения центральной нервной системы у детей первого года жизни, рожденных женщинами с сахарным диабетом.
Задачи исследования:
Изучить неврологический и соматический статус на первом году жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и геста-ционным сахарным диабетом.
Провести допплерометрический мониторинг мозгового кровотока у наблюдаемых детей на первом году жизни.
Изучить содержание эндотелина-1 и оксида азота в сыворотке крови детей первых трех месяцев жизни, родившихся у женщин с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.
Изучить содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей в первые три месяца жизни.
Провести корреляционный анализ между допплерометрическими показателями мозгового кровотока, содержанием эндотелийзависимых вазоак-тивных факторов его регуляции, а также уровнем инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 у данного контингента детей
Разработать критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов заболевания к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и гестационным сахарным диабетом.
Научная новизна работы
В настоящей работе впервые:
проведено комплексное проспективное изучение мозгового кровотока (в течение первого года жизни) и содержания эндотелийзависимых вазоак-тивных факторов его регуляции (эндотелина-1, оксида азота), а также уровня инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (в течение первых трех* месяцев жизни) в сыворотке крови детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом;
выявлены стабильные нарушения церебральной гемодинамики (с рождения и на протяжении первого года жизни), характеризующиеся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисциркуляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей не зависимо от наличия диабетической фетопатии, сроков возникновения, степени тяжести перинатального поражения ЦНС, но более выраженные во втором полугодии жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа, а также у пациентов с сохраняющейся неврологической симптоматикой к концу первого года жизни;
- выявлена эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся наруше-
ниєм выработки эндотелийзависимых вазоактивных факторов, участвующих в регуляции церебральной гемодинамики (повышение уровня эндотелина-1 и снижение содержания оксида азота), прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависящая от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения ЦНС и тяжести церебральной патологии, с более выраженной генерацией эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года;
выявлены гиперинсулинемия и повышенное содержанием инсулино-подобного фактора роста-1, сохраняющиеся в течение 3-х месячного периода наблюдения, наиболее выраженные у детей с клиническими проявлениями диабетической фетопатии, крупной массой тела при рождении, церебральной ишемией II степени у детей, рожденных женщинами с гестационным сахарным диабетом, и сохранением неврологической симптоматики к концу первого года жизни.
установлены статистически обоснованные умеренные и сильные корреляционные зависимости между содержанием эндотелина-1, инсулина и ин-сулиноподобного фактора роста - 1, а также между показателями индекса резистентности в средне- и переднемозговых артериях и уровнем эндотелиаль-ных вазоактивных факторов (преимущественно эндотелина-1), что свидетельствует о взаимосвязи метаболических и сосудистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом;
- разработаны неинвазивные критерии ранней диагностики перина
тального поражения мозга: у детей, рождённых женщинами с СД, с отсутст
вием неврологической симптоматики в раннем неонатальном периоде вели
чины индекса резистентности средних мозговых артерий при рождении 0,81
и более, линейной скорости кровотока в вене Галена 4,7см/с и более, а на 7 су
тки соответственно 0,72 и более, 5,3 см/с и более являются объективными
критериями поражения ЦНС на доклиническом этапе заболевания;
- разработаны прогностические критерии сохранения церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рождённых женщинами с СД: в возрасте 1-го месяца - содержание эндотелина-1 в сыворотке крови 6,4 фмоль/мл и более; в 6-месячном возрасте - величина индекса резистентности в среднемозговых и переднемозговых артериях 0,66 и более.
Практическая значимость
Разработанные неинвазивные критерии ранней (доклинической) диагностики перинатального поражения ЦНС и прогностические критерии исхода церебральной патологии к концу первого года жизни у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, позволят оптимизировать тактику патогенетической терапии, что в итоге будет способствовать снижению тяжести течения церебральной патологии у данного контингента детей.
Положения, выносимые на защиту:
У детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, имеет место высокая частота (100 %) перинатального поражения ЦНС, что обусловлено нарушением церебральной гемодинамики, проявляющейся повышением тонуса резистивных сосудов в бассейне каротидных артерий на фоне стойких проявлений венозной дисцир-куляции в глубоких интракраниальных коллекторах у всех наблюдаемых детей на протяжении первого года жизни.
Эндотелиальная дисфункция, развивающаяся у данного контингента детей, характеризующаяся нарушением выработки эндотелийзависимых ва-зоактивных факторов (повышение в сыворотке крови уровня мощного вазо-консриктора эндотелина-1 и снижение содержания вазодилататора оксида азота) и прогрессирующая на протяжении трехмесячного периода наблюдения за детьми, не зависит от типа сахарного диабета у их матерей, наличия диабетической фетопатии, сроков манифестации перинатального поражения
11 ЦНС и тяжести церебральной патологии, но имеет более выраженную генерацию эндотелина-1 в 1 и 3 месяца жизни у детей с сохранением неврологической симптоматики к концу года.
3. Статистически обоснованные корреляционные зависимости между
показателями эндотелина-1, инсулина и инсулиноподобного фактора роста - 1,
а также между величинами индекса резистентности в средне- и переднемозго-
вых артериях и уровнем эндотелиальных вазоактивных факторов (преимуще
ственно эндотелина-1) свидетельствуют о взаимосвязи метаболических и со
судистых расстройств, приводящих к нарушению церебральной гемодинамики
у детей, рожденных женщинами как с сахарным диабетом 1 типа, так и с гес-
тационным сахарным диабетом.
4. Разработанные критерии ранней (доклинической) диагностики пери
натального поражения ЦНС и прогностические критерии исходов церебраль
ной патологии к концу первого года жизни, а также сохранение мозговых ге-
модинамических нарушений у детей с исчезновением клинических симпто
мов заболевания позволяют определять сроки начала лечения, объем и дли
тельность проведения терапевтических и реабилитационных мероприятий у
потомства матерей, больных сахарным диабетом 1 типа и гестационным са
харным диабетом.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на Российской научной конференции «Педиатрия: из XIX в XXI век» (Санкт-Петербург, 2005), IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2005), I съезде акушеров-гинекологов ЮФО «Современные проблемы диагностики и лечения нарушений репродуктивного здоровья женщин» (Ростов-на-Дону, 2005), V Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), Первом Балтийском конгрессе по детской неврологии (Санкт-
Петербург, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), XII Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), XVT Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2009).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах Перечня ВАК МО и науки; получены 2 патента на изобретение: «Способ прогнозирования патологии ПНС у новорождённых» № 2317014 от 20.02.2008 г. и «Способ прогнозирования степени тяжести ги-поксически-ишемических повреждений головного мозга плода при сахарном диабете матери» № 2333723 от 20.09.2008 г.
Внедрение в практику здравоохранения
Материалы диссертации внедрены в работу родильного отделения, отделения патологии новорожденных и консультативной поликлиники ФГУ «Ростовского научно-исследовательского института акушерства и педиатрии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи», используются при проведении семинаров с учебными ординаторами и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров, неонатологов и неврологов Южного Федерального Округа.
Влияние сахарного диабета матери на развитие функциональных систем пдода и формирование перинатальной церебральной патологии
Сахарный диабет у беременных женщин является частым заболеванием и встречается у 3-12% из них. Нарушения углеводного обмена, отмечающиеся во время беременности, делятся на две большие группы: предгестационный СД, т.е. сахарный диабет, имеющий место у женщин до наступления беременности (чаще СД типа 1, так как СД 2 типа развивается преимущественно у женщин в возрасте старше 40 лет) и гестационный СД (ГСД), возникший или впервые выявленный во время настоящей беременности (М.В. Федорова и соавт., 2001; Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова, 2003; СМ. Носков, 2007).
До широкого внедрения инсулина в клиническую практику беременность у женщин, страдающих СД 1 типа, была редким явлением и обычно сопровождалась высокой материнской (до 44%) и перинатальной (до 60%) смертностью. В настоящее время, несмотря на снижение перинатальной смертности и приближение этого показателя в большинстве развитых стран к популяционному, в нашей стране он остается высоким и составляет, по данным разных авторов от 3 до 15%, а в ряде регионов России до 40%. Заболеваемость новорожденных, матери которых больны СД 1 типа приближается к 100% (Л.С. Матвеева и соавт., 1994; О.Е. Ланцева и соавт., 1997; М.В.Федорова и соавт., 2001; Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова, 2003; Е. Rey et al., 1999).
Особую проблему представляет изучение состояния здоровья потомства женщин с гестационным СД, который развивается на фоне физиологических изменений в организме беременной женщины и является их крайним, патологическим проявлением. Патогенез ГСД связан с инсулинорезистентно-стью, возникающей в связи с гиперсекрецией контринсулярных гормонов плацентой во время беременности или повышенной потребностью в инсулине, превышающей функциональный резерв (3-клеток поджелудочной железы матери. Хотя для ГСД характерно нерезкое нарушение углеводного обмена, тем не менее, даже незначительная гипергликемия оказывает негативное влияние на состояние здоровья плода и новорожденного (Г.И. Герасимович, О.М. Овсянкина, 1997; И.В. Дуда, В.И. Дуда, 1997; М.И. Балаболкин, 1998; Дж.Ф.Лейнок, П.Г.Вайс, 2000; О.В. Мулярчик, З.В. Забаровская, 2002; В.И. Краснопольский и соавт., 2004; О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, 2006; СМ. Носков, 2007; В.А. Петрухин и соавт., 2007; А.В. Килина, М.Б. Колесникова, 2008; В.Е. Metzger, D.R. Custan, 1998; J.D. Wilson, 2001).
Гипергликемия, развивающаяся при любом типе СД главным образом из-за тканевой инсулиновой недостаточности, отрицательно влияет на весь метаболизм и сопровождается развитием гипертриглицеридемии, гиперхоле-стеринемии и гипопротеинемии (Т.В. Павлова и соавтр., 1999; М.В. Федорова и соавт., 2001; СМ. Носков, 2007).
Течение и исход беременности при СД в полной мере зависят от степени его компенсации, наличия или отсутствия сосудистых осложнений (в частности микроангиопатий), характерных для основного заболевания, степени нарушения метаболизма. В тоже время различные, зачастую тяжелые осложнения самой беременности ещё в большей степени отягощают состояния и плода и роженицы (Н.И. Солонец, 1992; И.И.Евсюкова, Н.Г. Кошелева, 1996; О.Н. Аржанова, Н.Г. Кошелева, 2006).
При сочетании беременности и СД, возникающие выраженные нарушения в микроциркуляторном русле и изменения реокоагуляции, приводят к раннему развитию плацентарной недостаточности (М.В.Федорова, Е.П. Калашникова, 1996). Это объясняется тем, что гипергликемия вызывает морфологические изменения формирующейся плаценты, в результате чего нарушается развитие хориона, снижается кровоток в функциональной системе «мать-плацента-плод». При этом развивающаяся хроническая плацентарная недостаточность приводит к внутриутробной гипоксии, оказывающей, в первую очередь, повреждающее влияние на развивающуюся ЦНС плода с ранних сроков беременности (Г.М. Савельева и соавт., 1991; В.М. Бобков, 1991, 1993; М.Ф. Литвинова, 1996; Н.Г.Павлова и соавт., 1999; О.Е. Талантова; 2003; R.E. , Schroeder et al., 1993; Т.М. Mayhew et al., 1993; D.R. Salvesen et al., 1993).
И.И. Евсюковой, Н.Г Кошелевой (1996) установлено, что на созревании функциональных систем плода на ранних и поздних сроках беременности, особенно при присоединении осложнений беременности, неблагоприятным образом сказывается не только гипергликемия, но и часто рецидивирующие, даже легкие, гипогликемические состояния. Кроме того, нарушения липидного обмена в организме больной диабетом матери и связанные с этим изменения фос-фолипидного обмена у плода и новорожденного также определяют задержку структурно-функционального созревания мозга и медиаторных систем и могут являться причиной неврологических нарушений.
Основным клиническим проявлением неблагоприятного воздействия нарушения углеводного обмена матери является наличие у новорождённого симптомокомплекса диабетической фетопатии (ДФ). ДФ характеризуется из 16 менением метаболической адаптации детей к внеутробной жизни, что обусловливает задержку развития всех функциональных систем организма, прежде всего - нервной, а также расстройства гомеостаза. При данной патологии отмечается комплекс фенотипических признаков, к которым относятся макро-сомия или микросомия, общая пастозность, гиперемия кожи, характерный ку-шингоидный тип, диспропорция тела, одутловатость лица, некоторые внешние признаки функциональной незрелости новорождённого, а также транзиторная гипертрофическая кардиомиопатия и гепатоспленомегалия (И.И. Евсюкова, Н.Г. Кошелева,1996; М.В. Федорова и соавт., 2001; В.В. Северцева и соавт., 2003; И.И. Евсюкова, 2006).
Частота неврологических расстройств у новорожденных с ДФ колеблется от 61,0% до 94,0%) - 100,0% соответственно при ГСД и СД 1 типа у их матерей (А.Н.Аксенов и соавт., 2000; М.В.Федорова и соавт., 2001). По данным О.В.Макарова и соавт. (2002), повреждения ЦНС отмечаются у 55,1-81,0% новорождённых, родившихся у женщин с СД. Диабетическая фетопа-тия приводит в 15,0-20,0% случаев к тяжелой инвалидизации (А.Б. Полетаев и соавт., 1998; Б.Б. Гнеденко, 2001).
Несмотря на значительное количество научных работ в области акушерской диабетологии, патогенез ДФ изучен недостаточно, что затрудняет разработку эффективных мер по ее профилактике и предотвращению психоневрологических и соматических последствий ДФ.
Известно, что глюкоза, являющаяся основным субстратом для развития плода и которую он получает от матери, так как не может самостоятельно ее синтезировать, проникает к плоду посредством облегченной диффузии с участием трансплацентарного белка-переносчика GLUT-1. Глюкозотранспорт-ная функция плаценты устанавливается уже в ранние периоды плацентации. Данные P. Dandona et al. (1984) свидетельствуют о том, что неудовлетворительный гликемический контроль в период с 8-й по 10-ю недели беременности, возможно, является метаболическим фактором дисрегуляции экспрессии GLUT-1 в базальной мембране везикул, которая сохраняется до конца беременности. Это приводит к увеличению облегченной диффузии глюкозы во II и III триместрах беременности к плоду даже при нормальном уровне гликемии у матери. Также беспрепятственно проникают через плаценту и кетоновые тела. Гипергликемия и кетонемия являются основными триггерными веществами в запуске механизма развития ДФ и поражения ЦНС. Избыточное поступление глюкозы к плоду после 13 недели беременности приводит к фе-тальной гиперинсулинемии, чем, в основном, и обусловлены дальнейшие патологические изменения, развивающиеся у плода при ДФ (Н.Ю. Арбатская, И.Ю. Демидова, 2003; И.И. Евсюкова, 2006).
Особого внимания заслуживают так же и иммунологические аспекты ДФ. Исследования последних лет позволили выявить, что материнские анти-инсулиновые антитела не только защищают инсулиновые рецепторы, восстанавливая их функцию, но и связывают важнейший нейротрофин — фактор роста нервов (ФРН). Недостаток ФРН является дополнительным патогенетическим фактором, обусловливающим нарушение роста и дифференцировки нейронов центральной и периферической нервной системы, что клинически проявляется не столько в период новорождённое, сколько в более старшем возрасте (Б.Б. Гнеденко, 2001; М.В. Фёдорова и соавтр., 2001).
Особенности артериального и венозного мозгового кровотока у детей с перинатальным поражением центральной нервной системы
Корреляционный анализ между величинами скорости оттока (Vs) по вене Галена и базальным венам головного мозга и IR изучаемых артерий (прилож. 5) свидетельствует об умеренных прямых корреляционных связях между показателями венозного и артериального кровотока у наблюдаемых детей в возрасте 1-го месяца и на протяжении второго полугодия жизни.
Результаты совокупного изучения на первом году жизни показателей артериального и венозного мозгового кровотока свидетельствуют о стабильном повышении тонуса артериоло-капиллярных сосудов каротидного бассейна и стойких проявлениях венозной дисциркуляции в глубоких интракра-ниальных коллекторах у детей, рождённых женщинами с различными типами СД. При этом у пациентов, матери которых больны СД 1 типа, указанные нарушения становятся более выраженными к концу первого года жизни.
Изучение исследуемых показателей у детей, рождённых женщинами с сахарным диабетом 1 типа и с гестационным сахарным диабетом, с учетом срока гестации (37-38 недель и 39-40 недель), представленный в приложениях 6 - 8, свидетельствует о том, что на всех этапах динамического исследования значения индекса резистентности в бассейне СМА и ПМА не имели статистически значимых различий у детей, рождённых женщинами в 37-38 и 39-40 недель, за исключением величины этого показателя на 6 сутки жизни у новорождённых I группы (р=0,036 и р=0,024 соответственно в СМА и ПМА).
При сравнении параметров церебрального венозного кровотока у наблюдаемых детей также не выявлено достоверных различий между исследуемыми показателями в вене Галена и базальных венах Розенталя у младенцев с различными сроками гестации (37-38 и 39-40 недель), за исключением 3-месячного возраста, когда определялись более высокие величины Vs в венах Розенталя у детей, родившихся в 39-40 недель по сравнению с таковыми у пациентов со сроком гестации 37-38- недель (рЮ,008526; прилож. 8).
Полученные данные позволили дальнейший анализ результатов настоящего исследования проводить без учета гестационного возраста у наблюдаемых нами детей. Анализ показателей мозгового кровотока с учётом наличия признаков диабетической фетопатии (ДФ) проводился только во II группе, то есть у детей, рождённых женщинами с гестационным сахарным диабетом. Это связано с тем, что в этой группе 54,0% детей имели проявления ДФ, а у 46% новорождённых данная патология отсутствовала, тогда, как в I группе фенотипи-ческие признаки диабетической фетопатии определялись практически у всех детей. Установлено, что у младенцев, как с наличием, так и отсутствием сим-птомокомплекса диабетической фетопатии в неонатальном периоде жизни, значения IR в средней и передней мозговых артериях достоверно превышали контрольные данные во все сроки исследования (прилож. 9 и 10). При этом величина индекса резистентности в исследуемых артериях у пациентов с признаками ДФ не отличалась от таковой у детей, не имеющих данной патологии, в течение всего периода наблюдения, за исключением 2-х суток жизни в бассейне ПМА и 9-й месяцев - в СМА.
При динамическом изучении параметров церебрального венозного кровотока с учётом выявления признаков ДФ при рождении (прилож. 11 и 12) установлено, что интенсивность венозного оттока в глубоких коллекторах головного мозга была выше у пациентов с наличием данной патологии только в первые часы жизни (р=0,035533). При этом у детей, как с наличием, так и отсутствием симптомокомплекса диабетической фетопатии в неонатальном периоде жизни, показатели венозного оттока во все сроки исследования достоверно превышали контрольные значения (р 0,015).
Полученные результаты свидетельствуют о развитии идентичных нарушений церебральной гемодинамики у потомства матерей с гестационным СД независимо от выявления фенотипических признаков ДФ в периоде но-ворождённости.
Большой интерес представляет изучение динамики показателей мозгового кровотока у детей в зависимости от сроков клинической манифестации перинатального поражения ЦНС и степени тяжести церебральной патологии. Как указывалось ранее, с этих позиций дети в обеих группах были разделены по на три подгруппы: подгруппу 1 (1/1 и 1/П) — с отсроченной клинической манифестацией церебральной патологии; подгруппу 2 (2/1 и 2/П) - с лёгкой степенью тяжести перинатального поражения ЦНС, клинически выявляемого с рождения; подгруппу 3 (ЗЛ и 3/П) — со средней степенью тяжести перинатального поражения ЦНС, диагностируемого с рождения. Результаты анализа показателей периферической сосудистой резистентности в мозговых артериях каротидного бассейна у наблюдаемых детей представлены в таблицах 21, 22 и на рисунках 11, 12.
Установлено, что показатели Ш. в СМА среди детей I группы (табл. 21, рис. 11) с перинатальным поражением ЦНС лёгкой и средней степени тяжести, клинически проявляющимся с рождения, достоверно превышали контрольные значения во все сроки обследования (р 0,002 во всех случаях).
У детей этой группы с отсроченной манифестацией перинатального поражения ЦНС (ОМППЦНС) определялись аналогичные изменения в течение всего периода исследования (р 0,04), за исключением 3-х суток жизни, когда уровень IR в этой подгруппе не отличался от контрольных величин (р=0,4127). При сравнении показателей кровотока в бассейнах СМА между подгруппами у детей, рожденных женщинами с сахарным диабетом 1 типа, обращает на себя внимание отсутствие достоверных различий уровня IR в сравниваемых подгруппах на протяжении первых 9-ти месяцев жизни, однако к концу первого года жизни величина этого показателя в СМА у детей с церебральной ишемией (ЦИ) II степени, диагностируемой с рождения (подгруппа 3/1) была наименьшей и достоверно отличалась от значений IR в подгруппе 2/1 (р=0,031537).
Показатели нейросонографии у наблюдаемых детей в динамике на протяжении первого года жизни
Исследования последних лет, посвященные изучению гемодинамиче-ских особенностей в системе мать-плацента-плод у беременных с различными типами СД, убедительно свидетельствуют о наличии нарушений мозговой гемодинамики плода и реактивности церебральных артерий на проведение функциональных проб (С.С. Бадалян, 1990; В.Ф. Ордынский и соавт., 2002, 2003; О.Е. Талантова, 2003; Л.В. Кох, 2007). По мнению авторов, эти изменения обусловлены не только гипоксемией, но и метаболическими нарушениями, связанными с гипергликемией матери и гиперинсулинемией плода, вызывающими поражение стенок сосудов (В.Ф. Ордынский и соавт., 2003; J. Verhaeghe et al., 1993). Также, принимая во внимание и тот факт, что дети от матерей с СД отнесены в группу риска по раннему развитию сосудистой патологии (В.В. Северцева и соавт., 2003), возрастает научно-практический интерес к изучению особенностей мозгового кровотока у детей, рождённых, женщинами с различными типами СД, и использовании их в решении вопросов ранней диагностики, а, следовательно, и своевременной терапии, а также прогноза исходов перинатального поражения мозга.
В детской ангионеврологии в настоящее время широкое распространение получил метод допплерографии сосудов головного мозга вследствие своей доступности и низкой стоимости исследования, неинвазивности, отсутствия радиационной нагрузки, возможности динамического исследования и получения быстрой и относительно достоверной информации непосредственно у постели больного (Е.А. Зубарева, Л.В. Лобанова, 2002; А.Б. Сугак и соавт., 2002; Ю.А. Росин, 2004, 2006; A.M. Ожегов и соавт., 2006; R. Aaslid et al., 1986).
Допплерография, особенно при проведении динамического исследования, несколько расширяет рамки обычного УЗ исследования мозга, позволяя выявить отклонения при «структурно» нормальном мозге (А.Б. Сугак и соавт., 2002). Многие исследователи указывали на необходимость активного изучения у детей мозгового кровотока, начиная с ранних периодов детства. В работах А.Ю. Ратнера (1983), Л.О. Бадаляна (1991), Е.М. Бурцева (2001) была доказана связь между негрубыми церебральными сосудистыми расстройствами у детей и мозговыми катастрофами в последующие периоды жизни. В настоящее время известно, что патогенез нарушений церебральной гемодинамики у детей в значительной мере отличается от такового у взрослых и связан с нарушением как артериального, так и венозного кровотока (Т.П. Жукова и соавт., 1983; В.В. Власюк и соавт., 1988; Ю.К. Быкова и соавт., 2003; J.M. Perlman, J.J. Volpe, 1987; P. lives et al., 1998).
Научные труды, посвященные артериальной сосудистой патологии го- ловного мозга у взрослого населения многочисленны и обширны. Однако венозные церебральные нарушения освящены недостаточно, а в детском возрасте, особенно в перинатальном периоде представлены единичными исследованиями (Ю.К. Быкова и соавт., 2003; А.Г. Румянцев и соавт., 2003; Г.Б. Долгих, 2005, 2006; Ю.А. Росин, 2006; Е.А.Зубарева, 2003, 2006; J. Pfann-schmindt et al., 1989; R. Aaslid et al., 1991; .A.C.Fenton et al., 1991; L.M. Dean et al., 1995; C.D Orey et al., 1999).
Применение допплерографии с целью изучения мозгового кровотока новорождённых детей было предложено H.S.Bada и др. в 1979 году.
В педиатрической практике при оценке кровотока в артериальных сосудах наиболее употребим индекс резистентности. С некоторыми ограничениями он отражает степень сопротивления току крови части сосуда, лежащей дистальнее места исследования. Высокий индекс коррелирует с повышенной резистентностью сосудов мозга и снижением скоростей кровотока, низкий — со снижением резистентности и повышением скоростей: кровотока (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; А.Б. Єугак;и соавт., 2002; Ю-А. Росин, 2004; F. Van Bel et all, 1986): Поток крови в.артериях мозга пульсирует в соответствии с фазамш сердечного цикла - с подъёмом во- время систолы и падением во время диастолы, сохраняя постоянный-поступательный характер:
Спектрограмма венозного мозгового кровотока-имеет линейный? вид; однако во многих центральных; венозных каналах в норме отмечается низкоамплитудная пульсация; (А-.Б: Єугак и соавт.,.2002). Одним,из основных параметров оценки интенсивности венозного оттока по интракраниальным коллекторам является максимальная систолическая (Vs, см/с) линейная скорость кровотока;
Известно что артериальное кровоснабжение головного мозга осуществляется; двумяшарами магистральных сосудов: внутренними, сонными (a.carotis interna) и позвоночными артериями (a.vertebralis). Внутренняя сонная артерия; в субарахноидальном пространстве головного мозга отдаёт заднюю соединительную артерию и делится насреднюю и переднюю мозговые артерии;(ЄМА и ПМА). Парные переднемозговые артерии; соединяются между собой передней соединительной-артерией: На границе продолговатого мозга и варолиева-моста позвоночные артерии сливаются в общий ствол, образуя? базилярную артерию, которая у переднего края моста делится на. левую и правую задне-мозговые артерии: (ЗМА): Мозговые артерии ((SMA; ПМА и ЗМА) с помощью передних и задних соединительных артерий образуют на основании мозга один из важнейших анастомозов между системами каротидных w вертебро-базилярных артерий — Виллизиев круг (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; В:Г.Лелюк, С.Э:Лелюк, 1999; Ю:А.Росин, 2006). Основной функцией этого-сосудистого образования являетсяічеткое обеспечение мозговой циркуляции.
Высокая значимость системы кровообращения мозга у человека в процессе филогенетического развития способствовала структурно-функциональному преобладанию прямого и быстрого каротидного пути доставки крови над вертебральным. Так, доля объёмного кровотока, по внутренним сонным артериям составляет 70%. Это предопределило преимущественное развитие и высокую плотность нервного аппарата в стенке внутренних сонных артерий по сравнению с позвоночными и основной артерией (Д.В.Груздев и соавт., 2004). СМА — самые крупные ветви внутренней сонной артерии, кровоснабжающие около 80% больших полушарий головного мозга (Ю.А.Росин, 2006). Ветви ПМА кровоснабжают преимущественно белое вещество, в то время как серое вещество головного мозга (кора) кровоснабжает-ся в основном ветвями СМА. Известно, что у новорождённых локализация патологических процессов чаще встречается в бассейне среднемозговых артерий (Н.И.Кудашев, Н.В.Иванова, 1992).
Нарушения кровотока в вертебробазилярных артериях у детей раннего возраста, по мнению А.И.Кайсаровой (1994), Ю.А.Росина (2006), Е.Мегсип et al. (1997), преимущественно связаны с натальной травмой шейного отдела позвоночника, которая приводит к повреждению ветвей позвоночных артерий. В то время как признаки дисциркуляции в артериях каротидного бассейна чаще отмечают у детей, перенесших антенатальную и перинатальную гипоксию тяжёлой степени (Е.А.Зубарева и соавт., 1999; К.В.Ватолин, 2000; Ю.А.Росин, 2006; GJ.Mires et al., 1994; F.Blankenberg et al., 1997).
Содержание инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у наблюдаемых детей
Начиная с 6 месяцев жизни, имелась тенденция к снижению частоты выявления данного синдрома в подгруппах 3/1, 1/И и 2/И, а с 9-ти месячного возраста - в подгруппе 1/1 и 2/1. При этом число детей с гипертензионно-гидроцефальным синдромом в подгруппе 3/П, по-прежнему, оставалось наименьшим. К концу первого года жизни этот синдром чаще всего сохранялся среди детей с ЦИII степени в I группе (33,3%) и с ЦИ I степени во II группе (22,7%). Самый низкий процент пациентов с данным синдромом выявлялся в этом возрасте среди детей с легкой степенью тяжести церебральных расстройств во II группе (4,5%). Также заметно уменьшилась частота выявления признаков гипертензионно-гидроцефального синдрома в подгруппах 1/1, 2Я и 3/П (16,7%, 13,6% и 16,7% соответственно). Статистически обоснованные отличия частоты встречаемости данных клинических проявлений к концу года определялись только между подгруппами 2/1 и ЗЯ (р=0,0414) и подгруппами 1/П и 2ЯІ (р=0,0264). В остальных случаях сравнения показателей между подгруппами достоверных различий не выявлено (р 0,1 во всех случаях).
Синдром пирамидной недостаточности у детей характеризовался повышением мышечного тонуса (чаще - нижних конечностей), гиперрефлексией, расширением рефлексогенных зон, клонусом стоп, опорой с флексией пальцев стопы и перекрестом нижних конечностей на уровне голеней.
В раннем неонатальном периоде различные проявления данного синдрома диагностировались только у детей с церебральной ишемией П степени как в I, так и во II клинической группе (28,6% и 16,7% соответственно), причём достоверных различий между подгруппами ЗЯ и ЗЯІ не выявлено (р=0,2988). В возрасте 1 месяца синдром пирамидной недостаточности определялся практически с одинаковой частотой во всех подгруппах I и II группы. Однако, начиная с 3 месяцев жизни, процент детей с указанной симптоматикой равномерно возрастал среди всех пациентов с перинатальным поражением ЦНС. К концу первого полугодия жизни наибольшая частота встречаемости данной патологии регистрировалась в подгруппе 3/1 и 3/11, то есть у детей с неврологическими нарушениями средней степени тяжести (52,4% и 66,7% соответственно). Также, по сравнению с 3-х месячным возрастом, увеличился процент больных с синдромом пирамидной недостаточности среди детей с церебральной патологией лёгкой степени тяжести и отсроченной клинической манифестацией ППЦНС как в I, так и во II группе. При этом частота встречаемости данного синдрома была практически одинаковой во всех подгруппах (р 0,3 во всех случаях сравнения).
Обращает на себя внимание, что в возрасте 9-й месяцев отмечалась тенденция к снижению частоты встречаемости проявлений синдрома пирамидной недостаточности во всех подгруппах I группы и в подгруппе 1/II и 2/П. Тем не менее, к концу первого года жизни признаки изучаемого синдрома сохранялись преимущественно в подгруппе 3/1 (42,9%о), в то время как в остальных подгруппах происходило заметное снижение частоты выявления данной патологии: в подгруппе 1Я и 2/1 — практически в полтора раза, в подгруппе 1/П и 2/И - в 3 раза, а в подгруппе ЗЛІ — в 4 раза. При этом статистически обоснованные различия показателей определялись только между подгруппами 1/3 и П/3 (р=0,0295). В остальных случаях сравнения изучаемых параметров между подгруппами достоверных различий не выявлено (р 0,1 во всех случаях).
Синдром вегето-висцеральных нарушений клинически проявлялся мра-морностью кожи, усиливавшейся при беспокойстве ребёнка, повышенной потливостью, метеоризмом, упорными срыгиваниями, нарушениями моторно-эвакуаторной функции кишечника (склонность к запорам).
В раннем неонатальном периоде этот синдром выявлялся только у пациентов с церебральной ишемией II степени, причём с одинаковой частотой как в I, так и во II группе (28,6% и 16,7% соответственно, р=0,4849). В возрасте 1 месяца синдром вегето-висцеральных нарушений появляется в обеих группах у больных с ЦИI степени (18,2% и 13,6% соответственно) и почти у половины детей, имеющих отсроченное проявление ПГЩНС (50,0% и 45,5% соответственно). Обращает на себя внимание, что в I группе указанные нарушения достоверно чаще выявлялись в подгруппе 1/1 (pi/i _ 2/1=0,0111 и Рі/і-зл=0,0125). В то же время во II группе вегето-висцеральные нарушения определялись статистически обосновано реже в подгруппе 2-П по сравнению с показателями подгрупп 1/ІІ и ЗЯІ (рг/н _ і/п=0,0020 и р2/ц _ зи-0,0006). Также отмечено, что среди детей с церебральной патологией средней степени тяжести данный синдром во II группе выявлялся в 3,5 раза чаще, чем в I группе (Рз/і -з/н=0,0031). Начиная с 3-х месячного возраста, у всех детей с перинатальным поражением ЦНС отмечается тенденция к снижению частоты встречаемости вегето-висцеральных расстройств, и к концу года данная патология сохранялась преимущественно среди пациентов с церебральной патологией средней степени тяжести во II группе (33,3%) и лёгкой степени тяжести в I группе (13,6%).
Необходимо отметить, что суммарный показатель неврологических синдромов в группах обследования был выше абсолютного числа наблюдаемых детей в I и II группе. Этот факт объясняется тем, что мы наблюдали 2-3 -синдрома одновременно у одного ребёнка.
