Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы . 12
1.1. Метаболический синдром у детей и подростков 12
1.2. Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома
1.3. Характеристика цитокинов, молекул межклеточной адгезии и их роль в развитии метаболического синдрома
Глава 2. Материал и методы исследования 43
2.1. Клиническая характеристика больных 43
2.2. Методы исследования 47
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 53
Глава 3. Результаты исследования и их обсуждение 54
3.1. Суточный профиль артериального давления и показатели гемо-динамики у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями
3.2. Состояние липидного и углеводного обмена у подростков с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями
3.3. Особенности эндотелиальной функции у больных с артериальной гипертензией
3.4. Характеристика показателей воспаления у детей с метаболическими нарушениями
Заключение 101
Выводы 108
Практические рекомендации 109
Список литературы
- Метаболический синдром у детей и подростков
- Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома
- Клиническая характеристика больных
- Суточный профиль артериального давления и показатели гемо-динамики у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Артериальная гипертензия (АГ) - ведущий фактор риска развития основных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемического и геморрагического инсультов, инфаркта миокарда и др.), доля которых в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности среди взрослого населения неуклонно возрастает (Оганов Р.Г., Александров А.А., 2003). Совершенно очевидно, что истоки формирования АГ необходимо искать в детском и подростковом периодах жизни (Кельцев В.А., 2005).
Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска. В случае эндотелиальной дисфункции возникает дисбаланс между факторами, обеспечивающими сосудистый тонус, местные процессы гемостаза, пролиферацию и миграцию клеток в сосудистую стенку (Медведев И.Н., Громнацкий Н.И., 2005).
В последние годы существенно возрос интерес к изучению сочетания нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - ожирение, дислипидемия, гиперурикемия, гиперандрогения, АГ, а также сниженная толерантность к глюкозе, обусловленная гиперинсулинемией. Сочетание перечисленных состояний в литературе получило название «метаболический синдром».
Метаболический синдром (МС) в последние годы привлекает пристальное внимание врачей различных специальностей, что обусловлено в первую очередь расширением распространения данного симптомокомплекса в популяции - до 20% (Чазова И. Е., Мычка В. Б., 2002). Ранее считалось, что МС - это удел людей среднего возраста и, преимущественно, женщин. Однако исследования, проведенные под эгидой Американской Ассоциации Диабета, свидетельствуют о том, что за прошедшие два десятилетия МС демонстрирует устойчивый рост среди подростков и молодежи. Так, по данным ученых из University of Washington (Seattle) в период с 1994 по 2000 год частота встречаемости МС среди подростков возросла с 4,2% до 6,4%. В общенациональных масштабах количество подростков и молодых людей, страдающих МС, оценивается в более чем 2 миллиона и в последние годы во многих странах мира наблюдается неуклонный рост ожирения у детей и подростков (Козлова Л.В., 2008).
На фоне ожирения, прежде всего, висцерального, часто уже в детском возрасте развиваются инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, которые длительное время могут быть начальными и нередко единственными проявлениями метаболического синдрома. Новое осмысление патогенеза АГ вносит изучение взаимосвязи состояния эндотелия сосудов и метаболических факторов риска.
К настоящему времени установлено, что иммунное воспаление является одним из основных механизмов развития сердечно-сосудистой патологии. Такие показатели воспаления, как интерлейкины (ИЛ)-1,6, фактор некроза опухоли- (ФНО-) – ассоциируются с высоким риском возникновения осложнений при кардиальной патологии и рассматриваются в качестве иммунологических маркеров кардиоваскулярного риска (Останин А.А. и соавт., 2002, Deanfield et al., 2005). При этом характеристика показателей цитокинового статуса и их взаимосвязь с параметрами, определяющими функциональное состояние эндотелия сосудистой стенки у больных АГ на фоне метаболического синдрома у детей, является практически неизученной проблемой, что затрудняет разработку дифференцированных подходов к лечению данной патологии.
В связи с этим целью исследования явилось выявление особенностей эндотелиальной функции и цитокинового статуса при артериальной гипертензии с компонентами метаболического синдрома у детей.
Задачи исследования:
-
Оценить состояние эндотелиальной функции путем определения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, уровня эндотелина-1, фактора Виллебранда в крови у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома.
-
Определить концентрацию провоспалительных (ФНО-, ИЛ–1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10), молекул межклеточной адгезии в сыворотке крови детей с АГ и метаболическими нарушениями в зависимости от функционального состояния эндотелия сосудистого русла, длительности и течения заболевания.
-
Изучить взаимосвязь между показателями цитокинового статуса и эндотелиальной функции у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома в зависимости от течения заболевания, степени повышения и суточного профиля АД.
Научная новизна. В работе впервые представлена характеристика показателей цитокинового статуса у детей с АГ и метаболическими нарушениями различной тяжести и длительности течения. Установлено, что у детей с АГ и компонентами метаболического синдрома имеет место эндотелиальная дисфункция, характеризующаяся снижением вазорегулирующей активности эндотелия, гиперпродукцией эндотелина-1, фактора Виллебранда, коррелирующие с метаболическими нарушениями. Показано, что у детей формирование эндотелиальной дисфункции при АГ с метаболическими нарушениями сопряжено с повышением сывороточной концентрации цитокинов провоспалительного (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) действия, гиперпродукцией молекул адгезии sVCAM-1, sICAM-2, Р-селектина.
Впервые выявлено повышение содержания в сыворотке крови цитокинов противовоспалительного (ИЛ-4, ИЛ-10) действия. Установлено, что нарастание цитокиновых нарушений сопровождается прогрессированием эндотелиальной дисфункции у детей с метаболическими нарушениями, наиболее выраженные нарушения цитокинового статуса имеют место у детей с признаками функциональных расстройств эндотелия сосудистой стенки на фоне прогрессирования метаболических нарушений.
Практическая значимость. Проведенные исследования установили наличие эндотелиальной дисфункции и выявили значимость цитокиновых механизмов в ее формировании у детей с артериальной гипертензией и компонентами метаболического синдрома. Полученные данные способствуют расширению знаний о роли молекул адгезии в нарастании эндотелиальной дисфункции у больных артериальной гипертензией с метаболическими факторами риска, а также участие цитокинов в поддержании иммунологического гомеостаза.
Проведенное исследование свидетельствует о значимости оценки молекул адгезии и экспрессии клеточно-цитокинового комплекса при артериальной гипертензии и целесообразности использования этих показателей в комплексной оценке дисфункции эндотелия у больных с метаболическими нарушениями. Выявленные изменения обосновывают целесообразность использования в лечении таких больных препаратов, обладающих наряду с антигипертензивной активностью корригирующим влиянием на цитокиновые нарушения и эндотелиальную дисфункцию.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Формирование артериальной гипертензии при метаболических нарушениях сопряжено с наличием эндотелиальной дисфункции, одним из основных механизмов развития которой является синдром иммунного воспаления.
-
Иммунные нарушения и эндотелиальной дисфункции у детей артериальной гипертензией напрямую связано с выраженностью метаболических нарушений.
-
Нарушения цитокинового статуса у больных артериальной гипертензией с метаболическими нарушениями характеризуются повышением концентрации в сыворотке крови провоспалительных (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ИНФ-) цитокинов, молекул адгезии и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов.
-
Факторами, определяющими развитие иммунного воспаления у больных артериальной гипертензией на фоне метаболических нарушений, наряду с эндотелиальной дисфункцией, являются инсулинорезистентность и дислипидемия.
Внедрение результатов исследования в практику. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии Института последипломного образования и на кафедре госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава», в практической работе Республиканской детской клинической больницы.
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на межрегиональных научно-практических конференциях «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Уфа, 2007, 2008), на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей (г. Орел, 2008 г.) и на заседании кафедр госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, факультетской педиатрии с пропедевтикой, детских болезней, педиатрии ИПО, педиатрии и детской хирургии ИПО, подготовки интернов-педиатров и детской кардиологии ИПО совместно с Проблемной комиссией «Новые технологии в диагностике, лечении и профилактике заболеваний у детей и подростков» ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава».
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, в том числе 1 статья в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографии, состоящей из 302 источников (128 отечественных, 174 иностранных). Работа иллюстрирована 24 таблицами, 16 рисунками.
Метаболический синдром у детей и подростков
Артериальная гипертензия (АГ) - ведущий фактор риска развития основных сердечно-сосудистых заболеваний (ишемического и геморрагического инсультов, инфаркта миокарда и др.), доля которых в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности среди взрослого населения неуклонно возрастает [45]. Совершенно очевидно, что истоки формирования АГ необходимо искать в детском и подростковом периодах жизни [1, 9, 14]. По результатам различных исследований, АГ у детей и подростков выявляется с частотой 2,4-18% [14]. В последние годы существенно возрос интерес к изучению сочетания нескольких факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний - ожирение, дислипидемия, гиперурикемия, гиперандрогения, АГ, а также сниженная толерантность к глюкозе, обусловленная гиперинсулине-мией [1,6, 9].
Сочетание перечисленных состояний в литературе получило название «метаболический синдром» (МС). Современные подходы к изучению МС в основном сформировались в 1988 г., когда G. Reaven впервые описал комплекс нарушений углеводного и липидного обмена и высказал предположение об участии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии в патогенезе АГ, сахарного диабета 2-го типа и ишемической болезни сердца [257].
N. Kaplan ввел термин «смертельный квартет» в 1989 г., имея в виду «артериальную гипертензию+гипергликемию+гиперурикемию+ожирение», удачно отразив тем самым в названии высокий риск смертности от ишемической болезни сердца пациентов с перечисленной тетрадой признаков МС [209]. В дальнейшем был описан еще ряд нарушений, которые, как выяснилось, ассоциируются с синдромом инсулинорезистентности, - гипертрофия левого желудочка с нарушением его диастолической функции; нарушения системы гемостаза, общей направленностью которых является повышение внутрисосудистой свертываемости крови (повышение уровня фибриногена, снижение фибринолитической активности крови) [69]. С тех пор интерес исследователей к МС непрерывно растет. Среди взрослых пациентов распространенность МС составляет от 5 до 20% [18, 26, 136]. По данным педиатров, у 25%) подростков с АГ регистрируется нарушение толерантности к глюкозе и у 11%о гиперинсулинемия сочетается с инсулинорезистентностью, а дисли-пидемия обнаруживается у каждого третьего с АГ [9, 52]. В одной из последних работ, посвященной изучению диагностических аспектов МС у детей и подростков, предложен дополнительный критерий МС - уровень тестостерона в сыворотке крови выше 2,0 нмоль/л [56].
Таким образом, МС - это комплекс нарушений обмена веществ в сочетании с дисрегуляцией артериального давления и функции эндотелия. Сдвиги гормонально-метаболического статуса при МС обусловливают раннее развитие атеросклеротических изменений сосудов, что создает предпосылки для возникновения и быстрого прогрессирования ряда тяжелых заболеваний, приводящих к ранней инвалидизации и преждевременной смерти. В связи с этим особенно важны эпидемиологические, генетические и клинические исследования, направленные на выявление основных факторов риска развития МС.
Распространенность МС в развитых странах среди лиц старше 30 лет составляет 10-30%), причем число людей из группы риска МС непрерывно растет. Хотя большинство эпидемиологических исследований МС касаются взрослых, установлено, что при наличии этого синдрома у родителей резко возрастает его риск у потомства. На сегодняшний день проведены лишь единичные исследования МС в детской и подростковой популяциях. Между тем, растущая распространенность ожирения у детей и подростков, а также высокая частота нарушений углеводного и жирового обмена на фоне ожирения обусловливают актуальность изучения МС именно в этой возрастной группе [76]. В ходе эпидемиологических исследований было доказано, что абдоминальное ожирение сопровождается наиболее ярко выраженными метаболическими и клиническими нарушениями. Жировая ткань висцеральной области имеет наибольшую плотность рецепторов глюкокортикоидов, андрогенов и бета-адренорецепторов, обильную иннервацию и кровоснабжение, что и определяет ее высокую метаболическую активность. Вследствие указанных особенностей липоцитов висцеральной жировой ткани при абдоминальном ожирении возникают и доминируют следующие характерные особенности углеводного и жирового обмена: усиление утилизации глюкозы, активизация липолиза и липогенеза (что приводит к нарастанию уровня свободных жирных кислот) и повышение инсулинрезистентности, компенсируемой гипе-ринсулинемией.
Основным патогенетическим звеном МС принято считать PIP. Это - нарушение действия инсулина на ткани-мишени, приводящее к снижению ин-сулинозависимой утилизации глюкозы, в первую очередь, в мышцах и печени. До настоящего времени единые критерии оценки ИР, особенно у детей и подростков, отсутствуют. В 70-е гг. прошлого столетия для выявления ИР был предложен эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, основанный на определении скорости утилизации внутривенно вводимой глюкозы после струйной инфузии инсулина. Этот метод считается «золотым стандартом» выявления ИР, однако является дорогостоящим и трудоемким, поэтому доступен только специализированным центрам.
В этой связи разработаны более простые методы выявления ИР. О ее наличии можно косвенно судить по соотношению уровней глюкозы и инсулина натощак. Это соотношение учитывается в модели гомеостаза глюкозы (Homeostatic Model Assessment), и выражается индексом ИР (HOMAR), который рассчитывают по формуле: HOMAR = G0xINS0/22,5; где G0 - концентрация глюкозы в плазме натощак (ммоль/л), INS0 - концентрация инсулина в сыворотке натощак (мкЕД/мл). Индекс HOMAR считается достаточно информативным показателем в диагностике ИР. Особенно сложны и не стандартизованы исследования ИР у детей и подростков. Между тем, разработка для них простых методов выявления ИР становится все более актуальной, поскольку именно в этой возрастной группе быстро растет распространенность ожирения, нарушений углеводного обмена и других патологических изменений, связанных с ИР. ИР сопровождается повышением концентрации триглицеридов, холестерина, ЛПНП и ЛПОНП, снижением ЛПВП. Обнаружение гипертриглицеридемии в ходе ПТТГ также может служить дополнительным маркером ИР.
Поскольку МС является комплексом взаимосвязанных метаболических и клинических нарушений, выявление его основных метаболических и клинических компонентов простыми методами представляется особенно важным в прогностическом плане. С этих позиций начальные проявления МС в виде нарушений отдельных клинических и лабораторных показателей могут служить объективными характеристиками предиабетического и преатерогенного статуса.
В настоящее время целесообразность применения медикаментозной терапии в лечении ожирения у взрослых пациентов не вызывает сомнения. В то же время, лекарственная терапия для детей и подростков с ожирением не разработана, и в настоящее время в этой области имеется больше вопросов, чем ответов. Детским врачам-эндокринологам известно, что бороться с повышенным аппетитом ребенка очень сложно, тем более, что аноректики в педиатрической практике не применяются из-за серьезных побочных эффектов. При этом хорошо известен печальный факт, что прогрессирование избытка массы тела в подростковом возрасте сопровождается значимыми метаболическими нарушениями, которые могут стать «пусковым» звеном в развитии МС.
Взаимосвязь эндотелиальной дисфункции и метаболического синдрома
Функциональная целостность эндотелия - необходимое условие для обеспечения кровотока и поддержания противосвертывающей активности [165, 178]. Эндотелий - основной регулятор сосудистого гомеостаза - однослойный пласт клеток, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, которые непрерывно вырабатывают огромное количество важнейших биологически активных веществ. Эти медиаторы регулируют сосудистый тонус, адгезию моноцитов и тромбоцитарно-нейтрофильную агрегацию на гладкомышечном слое стенки сосудов. Баланс активности различных биологически активных веществ является критическим условием нормального функционирования организма человека. Среди изобилия медиаторов, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (N0), вырабатываемый из L-аргинина в присутствии NO-синтазы [249]. Оксид азота - мощный вазодилататор, ингибирующий адгезию и агрегацию циркулирующих тромбоцитов и оказывающий антифибротическое действие.
В настоящее время дисфункцию эндотелия определяют как нарушение равновесия вазодилатирующих и вазоконстрикторных медиаторов, вырабатываемых клетками эндотелия или реализующих свое действие на их поверхности [165]. В частности, эндотелиальная дисфункция характеризуется нарушением синтеза NO или увеличением его разрушения. Возможными негативными последствиями этого процесса являются вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов, адгезия лейкоцитов и пролиферация гладкомышечных клеток [152, 216]. В результате уменьшается кровоснабжение как отдельных органов, так и всего организма, как следствие, возникают поражения органов-мишеней и ишемические события [198, 270, 253]. Таким образом, эндотелиальная дисфункция - ранний маркер сосудистой патологии, который неизменно приводит к возникновению заболеваний сосудов [153, 236, 250, 256]. Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на проведении биохимических, молекулярно-генетических тестов, а также использовании инвазивных и неинвазивных методик. Однако оптимальная методика все еще не разработана [178, 221J. На сегодня биохимическими маркерами дисфункции эндотелия являются молекулы межклеточной адгезии 2 типа (intercellular adhesion molecule-2, ICAM-2), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), Е-селектин (E-selectin), Р-селектин (P-selectin) и sCD40L (soluble CD40 ligand), а также цитокины - интерлейкин-6 и 18, высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) и эндотелии-1 (ЕТ-1) [178]. Генетические маркеры включают фактор фон Виллебранда (vWF), ангиотензин I-превращающий фермент (angiotensin I converting enzyme, АСЕ), препроэндо-телин (ЕТ)-1, эндотелии 1-превращающий фермент (endothelin I converting enzyme, ЕСЕ-1), В-рецепторы эндотелина, эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), фактор транскрипции NF-kB, ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектин.
Неинвазивные техники представлены оценкой поток-опосредованного расширения (flow-mediated vasodilation, FMD) плечевой или лучевой артерии при ультразвуковом дуплексном сканировании [169, 170]. Среди инвазивных методик используется определение кровотока в предплечье (forearm blood flow, FBF) при канюлизации плечевой артерии, а для оценки коронарного кровообращения - внутрисердечная инфузия ацетилхолина [57].
Долгое время эндотелий рассматривался как барьер, через который происходит обмен различными веществами между средами организма, позволяющий поддерживать гомеостаз клеток. Сегодня известно, что эндотелий выполняет не только барьерную функцию, но и участвует в регуляции сосудистого тонуса, определяет коагуляционные и антикоагуляционные свойства крови, осуществляет синтез большого числа медиаторов воспаления, а также участвует в процессах диффузии и трансцитоза [28]. Эндотелий по праву называют самой большой эндокринной железой организма (суммарная масса эндотелия у взрослого человека составляет два килограмма). Эндотелий вы рабатывает большое количество биологически активных веществ, в том числе вазодилататоры (оксид азота [NO], простациклин), вазоконстриктори (эндотелии-1, ангиотензин II, серотонин, простагландин Нд и тромбоксан Ад), гепарин, активаторы плазминогена, брадикинин, факторы роста. Они определяют тонус гладкомышечных клеток сосудов, регулируют местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови [42]. В ответ на различные патологические изменения наблюдается «адаптивная реакция» эндотелия, которая выражается в выработке эндотелийзависимого релаксирующего фактора (ЭРФ), простациклина и N0, оказывающих местное или системное воздействие.
Однако может возникать «патологическая реакция», которая сопровождается нарушением эндотелийзависимой вазодилатации [30]. Факторы, вызывающие и поддерживающие эндотелиальную дисфункцию (ЭД), многообразны. Определенное значение имеют генетические факторы и возраст. Таким образом, эндотелиальная дисфункция - это дисбаланс между сосудорасширяющими и сосудосуживающими медиаторами, который, как правило, характеризуется уменьшением выработки вазодилататоров и увеличением синтеза вазопрессоров [28]. ЭД способствует прогрессированию ишемической болезни сердца (ИБС), артериальная гипертензия, дислипидемии, сахарного диабета (СД) и др. [79].
Нарушение функции эндотелия в плечевой артерии тесно связано с атеросклерозом коронарных артерий [141], что позволяет использовать этот сосуд для неинвазивного изучения атеросклероза, особенно на ранних стадиях развития заболевания. В ряде исследований установлена связь возникновения и прогрессирования ЭД с возрастом. Так, при введении ацетилхолина в плечевую артерию у пациентов разных возрастных групп выявлено, что с возрастом степень расширения сосудов снижается [142]. При проведении пробы с реактивной гиперемией увеличение диаметра плечевой артерии у пациентов старше 65 лет без клинических признаков и факторов риска атеросклеро ?? за отсутствовало, тогда как у более молодых людей диаметр сосуда достоверно возрастал [139].
D.Celermajer и соавт. [169] показали, что у людей без факторов риска атеросклероза дилатация плечевой артерии в ответ на увеличение кровотока остается относительно стабильной у мужчин в возрасте до 40 лет, а затем снижается приблизительно на 0,21 % в год; у женщин после 50 лет - на 0,49 % в год. У молодых мужчин и женщин без факторов риска атеросклероза реакция сосудистого тонуса на увеличение кровотока достоверно различается: увеличение диаметра сосуда значимо выше у женщин (р 0,004) [170]. Ухудшение функции эндотелия у женщин происходит после менопаузы [190], что, вероятно, связано с защитным действием эстрогенных гормонов на артериальную стенку.
Инициирующая роль в нарушении тонуса и развитии последующих ате-росклеротических изменений в кондуитных и резистивных артериях при АГ принадлежит дисфункции эндотелия, а именно - нарушению его вазодилати-рующей способности. Эндотелиальные клетки синтезируют эндотелий-зависимый вазорелаксирующий фактор (NO) из L-аргинина в концентрациях, достаточно высоких для того, чтобы вызывать вазодилатацию. Базальная продукция эндотелием NO может быть стимулирована брадикинином, аце-тилхолином или физическим стимулом - напряжением сдвига на эндотелий. Фармакологическая блокада эндотелиального синтеза приводит к увеличению периферического сопротивления.
Таким образом, эндотелий-зависимая вазодилатация (ЭЗВД), осуществляемая в основном NO, определяет тонус коронарных и периферических артерий. Альтернативный механизм может вовлекать продукцию эндотелий-зависимых сосудосуживающих факторов (эндотелии-1, тромбоксан А2, ан-гиотензин II, супероксидные анионы).
Клиническая характеристика больных
В настоящей работе представлены результаты комплексного обследования подростков в поликлинике № 2 г. Уфы. Всего под наблюдением находилось ПО подростков в возрасте от 13 до 18 лет (средний возраст 15,6±1,6 лет), в том числе 76 лиц мужского пола и 34 - женского.
Пациенты были разбиты на 3 группы в зависимости от компонентов МС. В Т группу включены 44 подростка с АГ без избыточной массы тела (ИМ), без нарушений углеводного обмена. Длительность АГ до момента обследования колебалась от 11 мес. до 3,5 лет, средний ИМТ в этой группе составил -21,9±1,5кг/м2.
Во ІІ группу включены 38 пациентов с АГ и ИМ и ожирением. Средний ИМТ - 31,4±0,9 кг/м2, длительность АГ - от 1 до 3 лет.
В III группу включены 28 больных с АГ, избыточной массой тела/ожирением (ИМ/О) и нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Средний ИМТ - 31,4±0,9 кг/м2, длительность АГ составила от 10 мес. до 4 лет.
Контрольную группу составили 30 практически здоровых детей и подростков того же возраста (средний возраст 14,8±1,5 лет), у которых при многократных исследованиях регистрировали нормальные показатели артериального давления (АД). При этом систолическое АД (САД) составляло 104,8±3,2 мм рт, ст., а диастолическое АД (ДАД) - 71,9±3,2 мм рт. ст. Обязательным условием для включения пациентов в контрольную группу было отсутствие АГ у родственников первой линии родства.
Критерии исключения: вторичное ожирение, острые воспалительные заболевания в течение последнего месяца, пациенты с симптоматической АГ, больные с хроническими заболеваниями, врожденные пороки развития органов и систем, артериальная гипертензия «белого халата».
Исследование проводилось путем общеклинического обследования, инструментальных методов (электрокардиографии, эхокардиографии, суточного мониторирования АД). С целью исключения вторичного генеза АГ, в том числе почечного, проводилось дополнительное обследование (анализы мочи по Зимницкому, ультразвуковое обследование почек, ренография, доплеро-графия сосудов почек), осмотр узких специалистов - невролога, нефролога, эндокринолога и окулиста по необходимости. Среди больных и их родителей были проведены анкетирование и индивидуальная беседа с целью выяснения анамнеза, наследственности и выявления факторов риска.
Выявление маркеров МС проводили на основании критериев МС у детей и подростков, предложенных Международной диабетической федерацией (IDF) в 2007 году, с учетом рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению МС (2008).
Диагноз АГ верифицировался в соответствии с методическими рекомендациями для врачей «Диагностика, лечение и профилактика артериальной гипертензии у детей и подростков» (Москва, 2003г.). Показатели АД соответствовали уровням САД и/или ДАД, которые превышали значения 95-го пер-центиля для соответствующего пола, возраста и роста (САД 152,4±5,4 мм рт. ст. и ДАД 89,7±2,3 мм рт. ст.). Наследственность у этой группы пациентов была отягощена в 100%.
К лицам с дислипопротеинемией относили пациентов со значениями общего холестерина 5,0 ммоль/л ( 200 мг/дл), триглицеридов 1,7 ммоль/л ( 155 мг/дл), холестерина липопротеинов высокой плотности 1,0 ммоль/л ( 40мг/дл), холестерина липопротеинов низкой плотности 3 ммоль/л ( 115мг/дл) (European Heart Journal, 2003). Для оценки влияния дислипиде-мии больные были разделены на две группы в зависимости от наличия дис-липидемии.
Инсулинорезистентность оценивалась как снижение отношения концентрации глюкозы крови (мг/дл) к уровню иммунореактивного инсулина (мкЕд/мл). Это соотношение учитывается в модели гомеостаза глюкозы (Homeostasis Model Assessment), и выражается индексом инсулинорезистент-ности (НИР). Значение индекса выше 2,77 свидетельствует о инсулинорези-стентности.
Для оценки влияния инсулинорезистентности все обследованные дети были разделены на 2 группы в зависимости от его уровня. В первую группу вошли дети с сохраненной чувствительностью к инсулину, вторую группу составили дети и подростки, имеющие подтвержденную инсулинорезистентность, что свидетельствовало о формировании у данного контингента пациентов метаболического синдрома. 2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
С использованием общепринятых методов физикального обследования определяли окружность талии (ОТ), ИМТ, сагиттальный диаметр живота (СДЖ). Критерием абдоминального ожирения считали ОТ 80 см у девочек и ОТ 94 см у мальчиков (IDF, 2007).
Массу тела оценивали при помощи процентильных таблиц соотношения линейного роста к массе тела или ИМТ для определенного возраста и каждого пола (ВОЗ, 1998г). Индекс массы тела у обследованных детей оценивали по номограммам с учетом возраста и пола ребенка. Нормальным считался ИМТ между 15 и 85 процентилями. Масса тела в пределах 85-95-й проценти-ли ИМТ оценивалась как избыточная, свыше 95-й процентили - как ожирение.
Оценку распределения подкожно-жировой клетчатки проводили при помощи индекса талия/бедро (Т/Б) - индекс отношения окружности талии к бедру. Если у девочек указанный индекс превышал уровень 0,8, а у мальчиков - 0,9, то ожирение расценивали как висцеральное (верхнее). Глютеофе-моральный тип распределения подкожно-жировой клетчатки был документирован, если индекс ОТ/ТБ был менее 0,7. Равномерное распределение подкожно-жировой клетчатки имело место в случаях получения средних величин от 0,9-0,8 до 0,7.
Холестерин (ХС), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и триглицериды определяли с помощью ферментативного метода, используя реактивы «Новохол» (Россия) на автоанализаторе «FP-901» (Финляндия). Единица измерения - ммоль/л. Холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛИНИ), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) определяли по формуле Фридвальда: ХС ЛИНИ (ммоль/л)= ОХ - ТГ/2,2 - ХС ЛПВП. Индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формуле: ИА=(ОХ-ХС ЛПВП) : ХС ЛПВП. При этом принимали во внимание, что риск развития атеросклероза сосудов увеличивается, если показатели ХС ЛПНП более 4,2 ммоль/л и ХС ЛПВП - менее 0,9 ммоль/л, а ИА - более 2,5-3 [12]. О гипер-триглицеридемии судили при уровне ТГ выше 1,1 ммоль/л согласно последним рекомендациям [13].
Состояние углеводного обмена оценивали, определяя уровень глюкозы натощак биохимическим методом и проводя глюкозо-толерантный тест.
Уровень глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом с использованием наборов реактивов «Глюкоза-АГАТ» (Россия). Оральный глюкозотолерантный тест проводили по стандартной методике, с введением глюкозы per os из расчета 1,75 г глюкозы на кг массы тела (но не более 75 г) после трех дней диеты с достаточным содержанием углеводов (более 150 г) и 10-часового ночного голодания.
Содержание иммунореактивного инсулина в сыворотке венозной крови определяли натощак иммунофементным методом с использованием набора фирмы «DRG-diagnostics» (Германия). Наличие инсулинорезистентности определяли по соотношению уровней глюкозы и инсулина натощак.
Суточный профиль артериального давления и показатели гемо-динамики у пациентов с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями
В исследованиях, выполненных за последние 10-15 лет, неоднократно подтверждено, что показатели суточного профиля АД по сравнению с АД, измеренным традиционным методом, более тесно коррелируют с поражениями органов-мишеней и позволяют получать дополнительную информацию по таким показателям, как повышенная вариабельность и нарушенный суточный ритм АД, повышенная скорость утреннего подъема АД.
В исследованиях, посвященных изучению суточного ритма АД, указывается на важность такого показателя, как суточный индекс (снижение АД во время ночного сна). В настоящий момент накоплены данные о взаимосвязи недостаточной степени ночного снижения АД и поражения органов-мишеней у больных АГ [9]. Многие исследователи считают, что оптимальной является степень ночного снижения АД от 10 до 20% по сравнению с дневными показателями.
Следует отметить, что степень ночного снижения ДАД как при лабильной, так и при стабильной АГ была практически одинаковой в сторону недостаточного снижения. Последнее может свидетельствовать о том, что у об следованных нами детей с АГ наблюдались значительные нарушения цир-кадного ритма АД, преимущественно связанные с повышением периферического сосудистого сопротивления.
Мы также проанализировали виды ночного снижения АД у обследованных детей и подростков, которые приведены в табл. 3.1.3. Из приведенных данных следует, что снижение АД в ночное время отмечено у 48,33% детей с лабильной АГ и у 44% детей со стабильной АГ. Обращает на себя внимание значительная доля детей с видом ночного снижения АД типа «over-dipper» у детей с АГ.
В литературе имеются указания на то, что у больных АГ при проведении амбулаторного мониторирования АД регистрируется повышенная вариабельность АД [9, 35, 41]. В настоящее время известно, что повышенная вариабельность АД, как и степень ночного снижения АД, обладает высокой прогностической значимостью в плане возникновения сердечно-сосудистых осложнений у взрослых больных [53]. Мы проанализировали вариабельность АД за сутки, период бодрствования и ночного сна у обследованных нами детей и подростков, данные представлены в табл. 3.1.4.
Из приведенных данных следует, что вариабельность САД и ДАД у детей с лабильной и стабильной АГ достоверно больше в сравнении с вариабельностью АД в группе детей и подростков без АГ.
Анализ данных суточного мониторирования АД в зависимости от метаболических нарушений показал, что в среднесуточных показателях САД и ДАД в группах достоверных различий выявлено не было. Однако имеется тенденция к более высоким показателям систолического давления во II и III группах. Таблица 3.1.4 - Вариабельность АД в группах детей и подростков с различной степенью нагрузки давлением
В ариабельность АД Группы детей Контрольная группа (п=30) лабильная АГ (п=60) стабильная АГ (п=50) САД за сутки 10,86±1,64 16,59±3,9 19,27±3,1 ДАД за сутки 9,4±1,28 13,18±2,0 19,38±1,9 САД днем 10,54±1,32 15,64±4,9 19,72±3,6 ДАД днем 10,51± 1,43 15,86±2,4 21,81±2,2 САД ночью 9,82±1,56 14,96±3,2 18,69±4,5 ДАД ночью 7,87±1,52 11,86±2,3 18,45±2,5 Примечание. - р 0,001, - р 0,0001 - достоверность различий между группой детей без АГ и детьми с лабильной и стабильной АГ
Суточный профиль ДАД у детей подросткового возраста в зависимости от метаболических нарушений. Во II группе отмечены более выраженные изменения суточного ритма АД. Нормальные показатели суточного индекса САД выявлен у достоверно меньшего числа обследованных - 26% (р 0,05). Достоверно большее количество детей - 45% (р 0,01) характеризовались недостаточным ночным снижением САД. Небольшую долю 21%, составили подростки с избыточным снижением САД во время ночного сна - «over-dippers». Также, в отличие от I группы, выявлен небольшой процент имеющих устойчивое повышение ночного АД, «night-peakers» (8% по САД и 4% по ДАД). Суточный профиль ДАД во II группе характеризовался большим количеством детей с нормальным циркадным биоритмом - 45%. Группа «over-dippers» имела значимо больший удельный вес по ДАД: I группа - 14%, II группа - 24% (р 0,05).
В III группе было выявлено наименьшее количество пациентов с нормальным суточным индексом САД и ДАД - 21% и 32% соответственно, наибольший удельный вес больных с неадекватным ночным снижением как САД, так и ДАД (56% и 36%). Группа «over-dippers» также имела значимо больший удельный вес и по САД и по ДАД: 28% и 25%.
Были выявлены выраженные изменения циркадного ритма АД в зависимости от инсулинорезистентности: недостаточное снижение АД (систолического и диастолического) в ночное время (nondippers) и ночная гипертензия (night-peakers) (табл. 3.1.5). Это свидетельствовало о нарушениях компенсаторно-адаптационных возможностей кардиоваскулярной системы на фоне подтвержденной инсулинорезистентности.
Анализ работ, относящихся к 60-м гг. XX века, показал, что имеется прямая корреляционная зависимость между степенью повышения артериального давления и выраженностью поражения органов-мишеней у детей и подростков. В 1992 г. Deal с соавторами показали, что у 75% (82 из 110) обследованных детей, которым оказывалась неотложная помощь в связи с эпизодами повышения АД более 180/127 мм рт. ст., имелось повреждение хотя бы одного органа-мишени.
