Введение к работе
Актуальность темы
Современная противовирусная терапия ХГС по данным различных авторов в 4-19% случаев приводит к развитию тромбоцитопении. В среднем, в 2% случаев тяжелая форма тромбоцитопении вообще вынуждает отказаться от продолжения противовирусной терапии (Беляева Н.М., Турьянов М.Х., 2004; Stasi R., Chia L.W., Kalkur P. B. и др., 2009).
С другой стороны, ХГС часто сам сопровождается тромбоцитопенией, являющейся одним из внепеченочных проявлений этого заболевания (Бакулин И.Г., Шарабанов А.С., 2010; Bashour F.N., Teran J.C., Mullen K.D., 2000; Fried M.V.,2006; Wang C.S., Yao W.J., Wang T.S. и др., 2004). Наряду с гиперспленизмом к тромбоцитопении может приводить образование антител к тромбоцитам, непосредственно связанное с ХГС, а также сопутствующие заболевания (Воронина Е.Н., М.Л. Филипенко, 2006; Liebman H. A., 2008; Rajan S.K., Espina B.M., Liebman H.A., 2005; Umemura T., Muto H. и др., 2007).
Многие аспекты патогенеза тромбоцитопении при ХГС остаются до конца не изученными. Уменьшение выработки тромбопоэтина и снижение его активности вследствие снижения функциональной активности гепатоцитов при ХГС является доказанным ( ,2004; Fujii H., Kitada T., Yamada T. и др., 2003), однако роль рецепторов к тромбоцитов тромбопоэтину в патогенезе развития тромбоцитопении при ХГС до настоящего времени еще не изучалась. Данные об изменении активности ферментов тромбоцитов при хронических гепатитах и, в частности, при ХГС вообще отсутствуют.
Очень немногочисленные исследования посвящены изучению роли антител к мембранным рецепторам тромбоцитов в развитии тромбоцитопении у больных ХГС (., ., др., 2009; ., ., ., 2010). Между тем, остается неясной роль антител к отдельным рецепторам в развитии этого процесса, их взаимосвязь с уровнем вирусной нагрузки, а также другими показателями гемостаза.
Нет конкретных данных о взаимосвязи иммунного статуса и тромбоцитопении у больных ХГС. При этом, по данным ряда авторов разрушение тромбоцитов может происходить вследствие их неспецифического связывания с циркулирующими иммунными комплексами (Ивашкин В.Т., Мамаев С.Н.,2001; Kaski, S., Kekomaki, R., Partanen, J., 1996). Другие изменения гуморального и клеточного иммунитета тоже теоретически могут влиять на развитие тромбоцитопении у больных ХГС или быть ею обусловленными.
Ряд исследований свидетельствует о развитии аутоиммунной тромбоцитопении при Heliobacter pylori - ассоциированных заболеваниях (Emilia G., Luppi M., Morselli M. и др., 2001; Franchini M., Veneri, 2004). В исследовании Umemura, T. и др., 2007 высказывается предположение о том, что эрадикация Heliobacter pylori может снизить риск возникновения тромбоцитопении или ее выраженность.
Следует отметить, что комплексной оценки влияния различных трмбоцитарных, внетромбоцитарных и HCV-ассоциированных факторов на развитие тромбоцитопении при ХГС не проводилось. Между тем, исследования подобного рода представляются целесообразным в отношении, как прогноза развития тромбоцитопении, так и проведения превентивной терапии перед началом КПТ, направленной на предотвращение ее возникновения или прогрессирования.
Цель работы: комплексное изучение причин, влияющих на формирование тромбоцитопении у больных ХГС, и их прогностической значимости, а также разработка рекомендации по ее коррекции у лиц, не получающих противовирусную терапию.
Задачи исследования:
-
установить взаимосвязь тромбоцитопении у больных ХГС с лабораторными и инструментальными критериями активности патологического процесса (генотипом, вирусной нагрузкой, активностью АлАТ, выраженностью фиброза печени (по данным биопсии, непрямой эластометрии печени);
-
определить корреляцию тромбоцитопении с показателями клеточного и гуморального иммунитета при этом заболевании (СD4, CD8, CD16, CD20, ЦИК, IgM, IgG, IgA и др.);
-
оценить вклад сопутствующих заболеваний ЖКТ (Helicobacter pylori ассоциированные заболевания) в развитие тромбоцитопении;
-
определить роль антител к отдельным мембранным рецепторам тромбоцитов (GP Ia/IIa, GP Ib/IX, GP IIb/IIIa) в формировании тромбоцитопении при ХГС;
-
оценить влияние вируса HCV на развитие мутаций в с- Mpl гене, кодирующего рецепторы тромбоцитов к тромбопоэтину, и их взаимосвязь с уровнем тромбоцитов;
-
изучить ферментативную способность тромбоцитов, оценив вклад их функционального состояния в патогенез тромбоцитопении при этой патологии;
-
на основе ассоциации уровня тромбоцитопении с тромбоцитарными и внетромбоцитарными факторами, влияющими на ее развитие, а также лабораторных и инструментальных показателей функционального состояния печени, разработать критерии прогнозирования ее развития у больных ХГС;
-
оценить эффективность эрадикационной терапии Hp-ассоциированных заболеваний перед началом КПТ как превентивной в отношении развития тромбоцитопении.
Научная новизна:
В работе впервые был:
1) проведен комплексный анализ, направленный на выявление клинических, биохимических, иммунных, иммуногенетических и морфологических факторов, а также сопутствующих заболеваний ЖКТ, влияющих на развитие тромбоцитопении у больных ХГС,
2) разработан перечень клинико-лабораторных критериев ее прогнозирования,
3) предложен алгоритм обследования и лечения сопутствующих заболеваний ЖКТ, влияющих на формирование тромбоцитопении у пациентов с ХГС, в том числе, приступающих к проведению противовирусной терапии.
Практическая значимость
Полученные результаты позволили:
1) рекомендовать дополнения к существующим протоколам обследования больных ХГС, направленные на выявление группы высокого риска по развитию тромбоцитопении,
2) разработать рекомендации по лечению сопутствующих заболеваний у больных ХГС, в том числе, и перед началом противовирусной терапии, направленные на снижение риска развития или выраженности тромбоцитопении.
Основные положения, выносимые на защиту
НСV-ассоциированные факторы, связанные с развитием тромбоцитопении при ХГС, обусловлены 1-м генотипом вируса, вирусной нагрузкой свыше 200 000 MEмлн. /мл и повышением активности АлАт. Морфологические изменения печени при ХГС напрямую не влияют на уровень тромбоцитов периферической крови
Тромбоцитарные факторы риска по развитию тромбоцитопении связаны c гиперпродукцией антител к мембранным рецепторам тромбоцитов GP Ia/IIa и GP Ib/IX и ассоциированы с нарушением их цитохимической активности (повышением -НАЭ, снижением АТФ-азы и уровня гликогена). Сильные точковые мутации W515L в гене рецепторов тромбоцитов к тромбопоэтину (Mpl) индуцируются под воздействием вируса HCV, но непосредственно не ведут к формированию тромбоцитопении при ХГС.
Helicobacter pylori ассоциированные заболевания (НрАЗ) чаще встречаются у лиц с репликативной фазой ХГС по сравнению с лицами, не страдающими этим заболеванием. Наличие НрАЗ повышает риск развития тромбоцитопении при проведении КПТ в 2,2 раза. Эрадикационная терапия перед началом КПТ позволяет снизить риск развития Нр-ассоциированной тромбоцитопении в 2,1 раза.
Внедрение в практику
Материалы диссертационной работы внедрены:
-
в работу 4-го инфекционного отделения МЛПУЗ ГБ-1 им. Н.А. Семашко г. Ростова-на-Дону;
-
в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней с курсами детских инфекционных болезней и эпидемиологии ФПК и ППС РостГМУ.
Подготовлены и опубликованы методические указания «Критерии прогнозирования тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С и методы ее коррекции» (Ростов-на-Дону, 2013 г.).
Оформлена заявка на патент на изобретение №2013140896 «Способ профилактики развития тромбоцитопении у больных ХГС в сочетании с инфекцией Helicobacter pylori, получающих КПТ» от 05.09.2013.
Апробация работы
Основные результаты работы доложены и обсуждены на: 64-й итоговой конференции молодых ученых (Ростов-на-Дону, 2010 г.); VI, VII и IX научно-практической конференциях Южного федерального округа «Актуальные вопросы инфекционной патологии Юга России» ( Сочи, 2010 г.; Краснодар, 2011г., 2013 г.); II, IV и V Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2011 – 2013 гг.); International Meetings on Emerging Diseases and Surveillance – 2011 и 2013 (Вена, 2011, 2013); VI и VII научно - практических конференциях Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2011 и 2013).
Публикации. По материалам диссертации опубликована 21 научная работа, из них – 6 в журналах, рецензируемых ВАК.
Диссертация изложена на 143 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, приложения и библиографического указателя, содержащего 80 отечественных и 133 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 19 рисунками, 1 схемой.
Личный вклад автора
Автор принимала личное участие в сборе, обработке, анализе представленного научного материала. Вела и обследовала пациентов с ХГС, анализировала результаты лабораторных и инструментальных исследований, выполняла статистический анализ данных, готовила материалы к публикации.
Похожие диссертации на Клинико-патогенетическое значение тромбоцитопении у больных хроническим гепатитом С
