Введение к работе
Актуальность
Несмотря на достигнутый в последние годы значительный прогресс в изучении этиологии, патогенеза, клиники, терапии и профилактики хронических вирусных гепатитов В и С, данные заболевания продолжают оставаться одной из наиболее важных медико-социальных проблем. Это обусловлено широким распространением вирусного гепатита среди взрослого и детского населения, неблагоприятным течением, развитием тяжелых осложнений в виде цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы у 20-60% больных (Никитин И.Г., 2006; Бурневич Э.З., 2006; Павлов Ч.С. и соавт., 2007; Perz J.F. et al., 2006; Wright T L., 2007), что приводит к ранней инвалидпзации и смерти лиц молодого возраста.
В настоящее время в Российской Федерации сложилась крайне неблагополучная эпидемическая ситуация с гепатитами В и С (Гунякова В.К., 2005). Около 5 млн. человек больны хроническим гепатитом В или являются носителями HBV, оставаясь основными источниками данной инфекции (Шахгильдян И.В., 2003). Наблюдается существенный подъем заболеваемости гепатитом С, общее число зараженных HCV достигло 2 миллиона (Ивашкин В.Т., 2006; Ершова О.Н., 2006).
В педиатрии в структуре хронических поражений печени у соматических больных на долю гепатита В приходится около 50% (Учайкин В.Ф. и соавт., 2007). Среди инфицированных вирусом гепатита С 70-85% составляют подростки до 19 лет (Шахгильдян И.В. и соавт., 2005; Рейзис А.Р., 2006). Высок риск перинатальной передачи HBV и HCV от матери к ребенку (Ершова О.Н. и соавт., 2005; Narkewicsz M.R., 2007).
В последние годы широко признана вирусно-иммунно-генетическая концепция развития хронических вирусных гепатитов (Соринсон С.Н., 1998; Учайкин В.Ф., Нисевич Н.Н., Чередниченко Т.В., 2003; Серов В.В. и соавт., 2006). В основе этих заболеваний лежат нарушения противовирусного иммунитета, во многом зависящие от доминирующего участия клонов Т-лимфоцитов-хелперов (Th) 1-го и 2-го типов, различающихся по спектру продуцируемых цитокинов. Первый из них активирует клеточное звено, которое играет решающую роль в защите от гепатотропных вирусов, тогда как ТЪ2 стимулирует преимущественно гуморальный иммунитет (Мамаев С.Н., 2001; Александрова Ю.Н., 2007). Именно нарушение их баланса имеет важное значение в нммунопатогенезе хронизащш и прогрессирования вирусных гепатитов (Ивашкин В.Т. и соавт., 2003; Falasca К. et al., 2006). Вместе с тем характер и интенсивность воспалительного процесса, формирование некротических и фибротических изменений в печени, а следовательно, и течение заболеваний, зависят от взаимодействия многочисленных про- и противовоспалительных компонентов, в том числе цитокинов (Мицура В.М. и соавт., 2003; Барбакадзе Г.Г. и соавт., 2005; Скляр Л.Ф., 2006). Доказано, что воспалительный потенциал в организме представляет собой
лейкоцитмодулирующая активность сыворотки крови (Маянский Д.Н. и соавт., 1999).
В литературе широко представлены результаты изучения иммунного статуса и цитокинов у взрослых больных хроническим вирусным гепатитом В и С, вместе с тем эта проблема недостаточно освещена у детей. Кроме того, информация об изменении медиаторов иммунного ответа носит противоречивый характер. До сих пор не определены факторы, являющиеся решающими в персистенции гепатотропных вирусов. Имеются лишь единичные работы по исследованию особенностей развития и течения хронических вирусных гепатитов В и С (Соринсон С.Н., 1998; Учайкин В.Ф., Нисевич Н.Н., Чередниченко Т.В., 2003).
На современном этапе в лечении данных заболеваний широко применяются противовирусные и иммунокоррегирующие препараты (Страчунский Л.С. и соавт., 2002; Сологуб Т.В., Горячева Л.Г., 2004; Мухина Н.В., Петров В.А., 2006). Считается, что рекомбинантный интерферон подавляет репликацию гепатотропных вирусов, снижает активность патологического процесса в печени и обладает антифибротическим действием (Лопаткина Т.Н и соавт., 2002; Рейзис А.Р., 2006; Семененко Т.А., 2007).
В педиатрической гепатологии лечение хронических вирусных гепатитов В и С остается наиболее трудной и до конца не решенной проблемой (Котович М.М., 2003). Это связано с недостаточной эффективностью интерферонотерапии (Богословская Е.В. и соавт., 2007; Jacobson K.R. et al, 2002), частым возникновением рецидивов, большим спектром побочных явлений (Бондаренко А.Л., 2005) и наличием ограничений и противопоказаний к применению ряда противовирусных препаратов. Немногочисленны данные о влиянии интерферона, его индукторов на отдельные звенья иммунологической защиты, а также цитокины (Строкова Т.В., 2006; Погодина О.В., 2007; Собчак Д.М., 2007), что немаловажно для уточнения механизмов их действия. В этой ситуации вполне оправданным является поиск новых рациональных схем лечения у детей с тенденцией к использованию комбинированной терапии хронических вирусных гепатитов.
В педиатрии не разработаны прогностические критерии характера вирусологического ответа и выздоровления при применении противовирусных препаратов, что имеет большое значение при выборе тактики ведения данного контингента больных.
Вышеизложенное определяет актуальность и необходимость дальнейшего исследования иммунных механизмов развития, прогрессирования хронического вирусного гепатита В и С и определения различных лечебных подходов у детей.
Цель:
Совершенствование терапии хронических вирусных гепатитов В и С у детей на основе выявленных иммунных нарушений.
Задачи:
-
Изучить состояние клеточного, гуморального иммунитета и нейтрофильного фагоцитоза у больных хроническим вирусным гепатитом в зависимости от его этиологии, фазы и активности патологического процесса в печени.
-
Выявить особенности изменений цитокинового статуса (IL-lp\ TNF-ct, 1L-6, IL-10, IFN-a, IFN-y) и леикоцитмодулирующеи активности сыворотки крови при различном течении заболеваний.
-
Обосновать и оценить эффективность схем комбинированной противовирусной терапии при хронических гепатитах В и С у детей.
Научная новизна работы
Получены новые данные о выраженных нарушениях в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, в системе цитокинов, нейтрофильного фагоцитоза при хроническом вирусном гепатите В и С у детей со стойким сохранением их и при отсутствии репликации вирусов в крови и активности патологического процесса в печени.
Впервые выявлены различия иммунных изменений в зависимости от этиологии гепатита с более выраженным и длительным подавлением клеточного иммунитета и ослаблением синтеза IFN-y при ХГС. При хроническом вирусном гепатите В снижение содержания Т-клеток было нестабильным, имели место усиление гуморального ответа, фагоцитарной активности нейтрофилов и нарушения интерфероногенеза IFN-a и IFN-y.
Впервые у больных хроническим вирусным гепатитом В и С установлено увеличение леикоцитмодулирующеи активности сыворотки крови; определена взаимосвязь её изменений с фазой и активностью заболеваний.
Впервые при хронических вирусных гепатитах В и С у детей доказана клинико-биохимическая и иммунологическая эффективность применения новых схем комбинированной противовирусной терапии с использованием циклоферона в комбинации с интроном А или реафероном-ЕС-липинтом, обоснован дифференцированный подход к их назначению.
Получены приоритетные данные для определения прогноза наступления первичной вирусологической ремиссии на фоне лечения детей с ХГВ и ХГС, сопряженные с низким исходным значением леикоцитмодулирующеи активности крови (приоритетная справка № 2008124539 от 16.06.2008).
Практическая значимость работы
Обоснованы и разработаны дифференцированные патогенетические подходы к комбинированной противовирусной терапии хронического вирусного гепатита В и С у детей. Проведение данного лечения необходимо в фазу вирусемии как при наличии, так и при отсутствии биохимической активности патологического процесса в печени. Предложены новые схемы терапии с одновременным использованием циклоферона и парентерального или перорального а-интерферона с длительностью курса при хронических вирусных гепатитах В и С соответственно 6 и 12 месяцев, позволяющие получить клинико-биохимическое улучшение у 77% и 46% больных, достичь элиминации вирусов в 44% и 21% наблюдений.
Применение лечебного комплекса с включением интрона А и циклоферона рекомендовано пациентам с хроническим гепатитом независимо от его этиологии. Назначение в комбинации реаферона-ЕС-липинта показано длительным курсом, больше больным хроническим гепатитом В, с низкой нагрузкой ДНК HBV, а также при обоих заболеваниях у детей, имеющих противопоказания и несогласие родителей к назначению парентеральных препаратов интерферона.
Впервые в практику здравоохранения предложено использование показателя лейкоцитмодулирующей активности крови для определения выраженности патологического процесса в печени и в качестве прогностического критерия эффективности противовирусной терапии, что позволяет оптимизировать её в ранние сроки.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
-
При хроническом гепатите В и С у детей отмечаются изменения клеточного, гуморального иммунитета, его фагоцитарного звена, цитокинового профиля, в том числе лейкоцитмодулирующей активности крови, в зависимости от течения заболеваний.
-
Комбинированная противовирусная терапия с применением на фоне циклоферона парентерального или перорального интерферона у детей с хроническим вирусным гепатитом В и С способствует наступлению биохимической ремиссии у 77% и 46% больных, первичной вирусологической ремиссии у 44% и 21% пациентов.
Апробация работы
Материалы исследований были доложены на XIV Конгрессе детских гастроэнтерологов России (Москва, 2007 г.); Педиатрическом форуме Приволжского федерального округа «Здоровье детей - шаг в будущее» (Н.Новгород, 2007 г.); 9-ом международном медицинском форуме «Семья и здоровье» (Н.Новгород, 2008 г.); Четырнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2008 г.).
Внедрение результатов работы
Результаты работы внедрены в клинике патологии верхних отделов пищеварительного тракта ФГУ «ННИИ ДГ Росмедтехнологии», МЛПУ ЦГБ г. Арзамаса, МЛПУ детской городской поликлинике № 39 г. Н.Новгорода.
По материалам исследования опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 медицинские технологии - «Алгоритм диагностики хронических гепатитов у детей» (г. Н.Новгород, 2007) и «Способ оценки воспалительного процесса у детей с заболеваниями органов пищеварения по показателям флогогенной активности сыворотки крови» (г. Н.Новгород, 2007), утвержденные Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития; 1 статья в журнале, включенном ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций» - «Особенности биохимических и иммунологических нарушений при хроническігх вирусных гепатитах В и С у детей» (Сибирский медицинский журнал, г. Томск, 2008).
По результатам работы имеется приоритетная справка на изобретение «Способ прогнозирования эффективности интерферонотерапии вирусных гепатитов у детей» (приоритетная справка № 2008124539 от 16.06.2008).
Объем и структура диссертации
![Клинико-диагностическое значение изменений показателей фибринолитического потенциала крови у детей с гнойно-септическими заболеваниями [Электронный ресурс]](/i/i/4276/201263.png "Клинико-диагностическое значение изменений показателей фибринолитического потенциала крови у детей с гнойно-септическими заболеваниями [Электронный ресурс] Уханов Борис Юрьевич")
![Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С у детей Ставропольского края [Электронный ресурс]](/i/i/4473/205136.png "Клинико-иммунологические особенности хронического гепатита С у детей Ставропольского края [Электронный ресурс] Идрисова Айшат Султановна")