Введение к работе
Актуальность проблемы
Многочисленными работами установлено, что при иерсиниозах (иерсиниоз, псевдотуберкулез), урогенитальных хламидиозах (УГХ) и Лайм-боррелиозе (ЛБ) в патологический процесс вовлекается ряд органов и систем, в том числе, суставы (Ющук Н.Д., 2003; Богомолов Б.П., 2000). Общим для этих инфекционных заболеваний является их повсеместное распространение, в том числе на территории Российской Федерации, и частое развитие поражений опорно-двигательного аппарата в виде артритов.
По данным Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека псевдотуберкулезом в РФ за 2010 год заболели 2298 человек, иерсиниозом – 2572. При этом наиболее высокие показатели заболеваемости иерсиниозами остаются в Сибирском регионе (24,5 %000), на Дальнем Востоке (8,32 %000) и Северо-Западном регионе (7,59 %000), включая С.-Петербург (Ценева Г.Я, 2011). Частота развития поражений суставов в различные периоды заболевания иерсиниозами варьирует. Так, в остром периоде частота поражений суставов иерсиниозной этиологии составляет 14 – 97 % (Шурыгина И.А., 2003); при затяжном и хроническом течении заболеваний они встречаются реже - в 2,7 – 8 % случаев (Малов И.В., 1999); по данным отдельных авторов, суставы воявлекаются в патологический процесс в 5- 35 % (Taccetti G., 1994). При затяжном течении иерсиниозов артриты могут сочетаться с уретритом, конъюнктивитом, нодозной эритемой, реже миокардитом. Поражение опорно-двигательного аппарата при иерсиниозах зачастую носит длительный, стойкий характер и слабо поддается традиционной терапии (Шурыгина И.А.2003).
Известно, что УГХ с декабря 1994 г. включен в группу инфекционных заболеваний, подлежащих обязательному статистическому учету, что подчеркивает медико-социальную значимость данной патологии. Однако данные официальной статистики не отражают реальной частоты заболеваемости. Полагают, что в действительности истинная заболеваемость значительно превышает данные статистики и имеет все признаки эпидемии. В мире ежегодно регистрируется около 100 млн. больных УГХ. По некоторым оценкам (Рищук С.В, Костючек Д.Ф., 2005) ежегодно в Российской Федерации УГХ заболевает от 1,5 до 2 млн. человек, при этом в большинстве случаев этиологический диагноз болезни не устанавливается. По данным «Эпинорт» за 2009 год, в Швеции показатель заболеваемости УГХ составил 406,2 %000. Хламидии являются этиологическими значимыми микроорганизмами целого ряда заболеваний, характеризующихся полиморфизмом клинических проявлений, в том числе C. trachomatis, обусловливает хламидийные реактивные артриты и выявляется у 75-95 % больных УГХ (Лобзин Ю.В., 2003).
Ареал распространения ЛБ достаточно широк. Известно, что в Российской Федерации в 2010 г. ЛБ заболели 7063 человека, при этом показатель заболеваемости составил 4,98 %000. Наиболее часто заболевание регистрируется в Северо-Западном и Приволжском Федеральных округах, при этом показатель заболеваемости за 2010 год в отдельных областях составил 32,97 %000. По г. Санкт-Петербургу и Ленинградской области показатель заболеваемости в этот период сохранялся достаточно высоким и составил 8,82 %000 для взрослого населения. Поражение опорно-двигательного аппарата у больных развивается как при остром, так и при хроническом течении заболевания. В остром периоде ЛБ симптомы поражения опорно-двигательного аппарата (ОДА) встречаются у 2-8 % больных, тогда как в случаях развития хронического ЛБ частота суставного синдрома достигает 15-20 % (Лобзин Ю.В., 2007). При длительном течении ЛБ патологические изменения в суставах приводят к изменению связочного аппарата, развитию сгибательных контрактур и нередко инвалидизации больного. Следует отметить, что частота поражения ОДА зависит от территории, где распространен ЛБ. Так, в эндемичных районах США около 40% всех больных ЛБ имеют артрит, как основное клиническое проявление болезни.
Инфекции, обусловленные указанными возбудителями, характеризуются широким спектром клинических проявлений болезни (от стертого течения до ярко выраженных клинических форм инфекции с развитием осложнений). Перечисленные возбудители являются грамотрицательными бактериями. Особенностью их паразитирования является способность проникать и длительно сохраняться в клетках или фагоцитах хозяина. Внутриклеточное расположение бактерий защищает их от различных факторов, включая антитела и антибиотики, а также затрудняет их обнаружение в ходе лабораторного исследования, равно как и лечение вызываемой ими патологии. Кроме того, росту рецидивирующих и хронических форм вызываемых ими заболеваний способствует, в первую очередь, неунифицированный подход к диагностике, и поздние сроки обследования и лечения больных (Ценева Г.Я., 2006). В этой связи, разработка дифференциально-диагностических критериев поражений суставов при этих широко распространенных инфекционных заболеваниях, равно как и алгоритма обследования больных с использованием современных методов и средств, имеет важное социально-экономическое значение и может способствовать улучшению диагностики в практическом здравоохранении.
Известно, что важное значение в развитии клинических проявлений болезни, тяжести течения заболевания и осложнений имеют факторы патогенности возбудителя. Наиболее активно эти вопросы изучаются в отношении Y. pseudotuberculosis (E.Carniel et al., 1996; Чеснокова М.А., Климов В.Т., 2006; Кокорина Г.И., 2011). Однако связь конкретных генетических структур Y. pseudotuberculosis и других видов бактерий поражением опорно-двигательного аппарата исследовано фрагментарно. Недостаточно изучены патогенетические механизмы формирования поражений суставов при данных заболеваниях.
Оценке роли цитокинов в развитии иммунного ответа при бактериальных инфекциях посвящено множество работ отечественных и зарубежных исследователей (Авдеев М.Г., 2003; Glickstein L., 2001). С целью определения критериев прогнозирования течения болезни важно учитывать некоторые показатели цитокинового звена иммунитета у больных псевдотуберкулезом, УГХ и ЛБ с поражениями суставов.
На данном этапе изучения иерсиниозов, УГХ и ЛБ нельзя признать эффективными существующие схемы лечения. Многие из них нуждаются в коррекции, так как они используются без учета особенностей взаимодействия возбудителя с клетками и тканями макроорганизма. В последние годы ведется поиск новых средств и методов терапии. Применение антибиотиков длительными курсами нередко обуславливает нежелательные побочные эффекты: развитие дисбактериозов, снижение устойчивости организма к инфекции, что в свою очередь усугубляет течение болезни и способствует персистенции возбудителя в организме больного. В этой связи важным направлением исследований является коррекция тактики лечения, в том числе установлению возможности включения в схемы иммунопрепаратов.
Таким образом, для решения вышеперечисленных задач требуется комплексный подход, разработка которого имеет важное теоретическое и прикладное значение для различных областей медицины, в том числе инфектологии, микробиологии, терапии, иммунологии, ревматологии, эпидемиологии.
Цель исследования
Установить клинико-патогенетические особенности поражений суставов при псевдотуберкулезе, урогенитальном хламидиозе и Лайм-боррелиозе, обосновать дифференцированный подход к обследованию и лечению больных.
Задачи исследования
1) Установить клинические особенности поражений суставов при псевдотуберкулезе, урогенитальном хламидиозе и Лайм-боррелиозе, обосновать дифференцированный подход к обследованию
2) Выявить влияние биологических свойств Y. pseudotuberculosis на течение псевдотуберкулезной инфекции с поражениями суставов на основе изучения генотипической характеристики штаммов иерсиний, выделенных от больных.
3) Оценить эффективность современных методов этиологической диагностики и разработать алгоритм обследования больных псевдотуберкулезом, урогенитальным хламидиозом и Лайм-боррелиозом с поражениями суставов.
4) Определить значение иммунных нарушений в патогенезе поражений суставов при псевдотуберкулезе, урогенитальном хламидиозе и Лайм-боррелиозе на основе изучения цитокинового звена иммунного ответа.
5) Оценить эффективность влияния препарата «Бестим» на течение экспериментальной псевдотуберкулезной инфекции и возможность его применения у больных псевдотуберкулезной инфекции.
Научная новизна работы
1. Впервые на основе большого клинического материала с применением комплекса методов (микробиологических, молекулярно-генетических, иммунологических) определены механизмы поражения суставов некоторыми возбудителями бактериальной природы.
2. На основании сравнительного изучения клинических особенностей поражений суставов установлены различия и определены дифференциально-диагностические критерии поражений суставов в зависимости от вида возбудителя и его биологических (генетических) факторов.
3.. Впервые дана комплексная оценка эффективности современных методов диагностики, включая молекулярно-генетические, у больных с поражениями суставов бактериальной природы и предложена новая тактика обследования больных псевдотуберкулезом, урогенитальным и Лайм-боррелиозом с поражениями суставов.
4. Установлен характер иммунных нарушений у больных псевдотуберкулезом, урогенитальным хламидиозом и Лайм-боррелиозом с поражениями суставов на основе комплексного изучения цитокинового звена иммунитета, имеющий значение в прогнозе заболевания.
5. Выдвинуты и аргументированы подходы к терапии псевдотуберкулеза на примере экспериментальной псевдотуберкулезной инфекции, дана оценка эффективности препарата «Бестим» и возможности его применения у больных псевдотуберкулезной инфекцией.
6. Предложенный алгоритм обследования больных псевдотуберкулезом, урогенитальным хламидиозом и Лайм-боррелиозом с поражениями суставов включает современные диагностические методы и дает возможность установить этиологию этих поражений на ранних сроках заболевания и назначить этиотропную терапию.
7. Впервые дана оценка эффективности применения препарата «Бестим» в комплексной терапии экспериментальной псевдотуберкулезной инфекции и продемонстрирована возможность его применения у больных в клинике.
Практическая значимость.
-
На основании сравнительного изучения клинических проявлений разработаны клинико-диагностические критерии поражений суставов у больных псевдотуберкулезом, урогенитальном хламидиозом и Лайм-боррелиозом.
-
Разработан алгоритм обследования больных псевдотуберкулезом, урогенитальным хламидиозом и Лайм-боррелиозом с поражениями суставов с применением современных методов диагностики (ПЦР и ИФА, иммунный блоттинг).
-
Предложено генетипическое исследование изолированных культур от больных с поражениями суставов, необходимое для прогнозирования течения болезни.
-
Предложена усовершенствованная тактика этиопатогенетического лечения с включением в комплексную терапию больных псевдотуберкулезом препарата «Бестим» с целью профилактики развития осложнений в виде реактивных артритов. Полученные положительные результаты применения препарата у экспериментальных животных открывают перспективу использования препаратов данного типа у больных для лечения других бактериальных инфекций с поражениями суставов.
Положения, выносимые на защиту
-
Предложенная тактика клинико-лабораторного обследования больных псевдотуберкулезом, урогенитальным хламидиозом и Лайм-боррелиозом с поражениями суставов, и разработанные дифференциально-диагностические критерии позволяют повысить эффективность этиологической диагностики артритов при инфекционных заболеваниях.
-
Изучение влияния биологических свойств Y. pseudotuberculosis как одного из наиболее распространенных возбудителей, вызывающих поражения суставов, свидетельствует о существенной роли микроорганизмов в патогенезе этих поражений и открывает перспективы исследования факторов патогенности других бактерий, вызывающих артриты.
-
Установленные клинико-диагностические критерии поражений суставов, обусловленные различными возбудителями, являются важным методологическим приемом при дифференциальной диагностике артритов.
-
Выявленный характер изменений некоторых показателей цитокинового звена иммунитета свидетельствует о персистенции возбудителя, активности инфекционного процесса и обуславливает необходимость совершенствования терапии.
Внедрение результатов работы в клиническую практику и учебный процесс
Полученные результаты диссертационной работы и новые данные об иммуннопатогенезе, тактике диагностики поражений суставов бактериальной природы используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ, кафедре инфекционных болезней ВМА им. С.М. Кирова, на лабораторных базах клинических больниц им. С.П. Боткина г. Москвы и г. Санкт-Петербурга, инфекционном центре ФГУ (442 Окружной военный госпиталь Лен. ВО) МО РФ, ФГУП «Гос. НИИ ОЧБ» ФМБА России С.-Петербурга, детского консультативно-диагностического центра ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова МЗ РФ».
Тактика обследования больных псевдотуберкулезом, ХУГХ и ЛБ используется в научно-практических лабораториях: лаборатории бактериальных инфекций и лаборатории иммунологии НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Пастера, г. Санкт-Петербург, бактериологическом отделении КДЛ ГКБ им. С.П. Боткина г. Москвы, клинической инфекционной больницы г. Красноярска.
Полученные аналитические данные применяются при составлении лекционного материала для слушателей факультета постдипломного образования МГМСУ, слушателей факультета повышения квалификации врачей-бактериологов ГОУ ДПО СПб МАПО, слушателей цикла усовершенствования врачей на кафедре социальной педиатрии ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова МЗ РФ. Методические рекомендации «Псевдотуберкулез и иерсиниоз (эпидемиология, клиника, диагностика, терапия)» (СПб, 2005), «Иксодовые клещевые боррелиозы (этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика)» (Москва, 2007), Санитарно-эпидемиологические правила СП 3.1.7.2615-10 «Профилактика иерсиниозов» (Москва, 2010), Методическое пособие для врачей «Бестим» в клинической практике» (СПб, 2010), утвержденные на федеральном уровне, предназначены для практических врачей различных специальностей и научных работников, занимающихся проблемами иерсиниозов;), методы диагностики иерсиниозов, опубликованные в монографии «Иерсиниозы» (СПб, 2006), применяются в работе врачей практического здравоохранения.
Материалы диссертации представлены в «Руководстве по клинической лабораторной диагностике» (Раздел: Иерсиниозы) М. 2011.
Апробация работы
Материалы и основные положения работы апробированы на заседании кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБУ ВПО «МГМСУ Минздравсоцразвития России» 25 ноября 2011 года; протокол апробации N 113; на заседаниях секции «Инфекционные болезни» Московского городского научного общества терапевтов (сентябрь 2007 г.), на заседании отделения Всероссийского научно-практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов им. И.И. Мечникова в Санкт-Петербурге (11 апреля 2006 года), представлены в виде лекционного материала для врачей практического здравоохранения на кафедре инфекционных болезней ФПДО МГМСУ г. Москвы, в районной поликлинике г. Москвы С.-Западного АО, на цикле усовершенствования врачей на кафедре социальной педиатрии ФГУ «Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова МЗ РФ»; на конференциях: Российской научно-практической конференции, посвященной 110-летию кафедры инфекционных болезней ВМА им. С.М. Кирова (22-24 марта 2006 г.), II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием в г. Санкт-Петербург (12-13 октября 2006 г.), Российской научно-практической конференции «Инфекционные болезни: современные проблемы диагностики и лечения» (3-4 декабря 2008), на I Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (30 марта-1 апреля 2009 г.), на IV международной конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» посвященной 85-летию СПб НИИЭМ им. Пастера и 120-летию Парижского института Пастера (г. Санкт-Петрбург, 2008 г.), на конференции «Идеи Пастера в борьбе с инфекциями» (г. Санкт-Петребург, 2007 г.), на II Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 29-31 марта 2010 г.), на VII Российском съезде инфекционистов «Новые технологии в диагностике и лечении инфекционных болезней» (Нижний Новгород, 25-27 октября 2006 г.), на научно-практической конференции «Современные аспекты эпидемиологического надзора и профилактики особо опасных и природно-очаговых болезней», посвященной 75-летнему юбилею ФГУЗ «Иркутский научно-исследовательский противочумный институт Сибири и Дальнего Востока» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (Иркутск, 22-24 сентября 2009 г.), на международной конференции «Развитие научных исследований и надзор за инфекционными заболеваниями», Санкт-Петербург (18-20 мая 2010г), на III Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (28-30 марта 2011г.), на III всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инфекции, обусловленные иерсиниями» (12-14 октября 2011 г., г. Санкт-Петербург).
По материалам диссертационной работы опубликовано 47 работ, из них: 1 монография, 4 работы в зарубежной печати, 17 работ в центральной печати (рекомендуемые ВАК издания), 4 учебно-методических издания.
Личное участие автора в полученных результатах.
Основные результаты исследования получены лично автором. Собраны, изучены и проанализированы данные по первичной медицинской документации, литературные данные. Проведены клинические обследования и обследования в катамнезе пациентов псевдотуберкулезом, урогенитальным хламидиозом и Лайм-боррелиозом, в том числе с поражениями суставов на базах больницы им. С.П.Боткина г. Москвы и Санкт-Петербурга, выездных обследованиях на вспышках в Новом-Уренгое, ревматологических клиниках, инфекционном отделении Суворовского госпиталя г. Санкт-Петербурга.
Комплексные лабораторные, экспериментальные и молекулярно-генетические исследования выполнены в лаборатории бактериальных инфекций НИИЭМ им. Пастера под руководством д.м.н., профессора Г. Я. Ценевой (г. Санкт-Петербург). Составлены программы статистической обработки данных для их интерпретация, результаты исследований опубликованы и доложены на конференциях различного уровня, разработаны практические рекомендации. Материалы диссертационной работы внедрены в практику и входят в состав лекционных материалов для слушателей факультета повышения квалификации МГМСУ, ВМА им. Кирова г. Санкт-Петербург.
Структура и объем диссертации
