Введение к работе
Актуальность проблемы.
Внутриутробная инфекция (ВУИ) занимает одно из ведущих мест в структуре неонатальной смертности, являясь основной причиной смерти или осложняя течение основного заболевания у 37,5% умерших новорожденных (Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002). Достоверных данных об истинной распространенности ВУИ нет, однако согласно данным ряда исследований, инфекционные заболевания выявляют у 50-60% госпитализированных доношенных и 70% недоношенных новорожденных (Фризе К, Кахель В., 2003; Володин Н.Н., 2004; Сидорова И.С., Макаров И.О., Матвиенко Н.А., 2006).
Количество детей с выраженными последствиями ВУИ в виде хронических манифестных форм инфекционно-воспалительных заболеваний, остаточных патологических явлений и стойких структурных врожденных дефектов систем и органов значительно превосходит число диагностированных инфекций в периоде новорожденное, а выхаживание значительной части этих детей и последующая реабилитация выходят за рамки медицины и становятся социальной проблемой (Володин Н.Н. и соавт., 1998; Зелинская Д.И., Кобринский Б.А., 2000; Цинзерлинг В.А., Мельникова В.Ф., 2002; Фризе К., Кахель В., 2003; Шабалов Н.П., 2006).
Основной причиной ВУИ являются инфекционные урогенитальные заболевания матери, высокая частота которых в структуре заболеваемости беременных остается высокой в течение последних 10 лет и составляет 100,8-88,8 на 1000 беременных (Справочно-информационные материалы службы охраны здоровья матери и ребенка в 2006 г.). С 90-х годов прошлого столетия как за рубежом, так и в России наблюдается значительный рост инфекций, передаваемых половым путем (ИЛИИ) (Веденеева Г.Н. и соавт., 1997; Бурцев Е.М. и соавт., 1998; Kaur R., et al., 1999; Newton E.R., 1999; Imura S., 2000; Khan N.A., Kazzi S.N., 2000). 3a
последние пять лет заболеваемость ИППП в России увеличилась на 37,5% (Буданов П.В., Асланов А.Г., 2006). К сожалению, в наши дни мы не имеем достоверных представлений о вероятности заражения и заболевания плода и новорожденного от инфицированной матери (Шабалов Н.П., 2006). Риск инфицирования плода различными микроорганизмами, выделенными у матери, колеблется от 5 до 70%, а данные о частоте реализации инфекции у новорожденного недостаточны и крайне противоречивы.
Реализация ВУИ у новорожденного во многом зависит от состояния его иммунитета. Исследованиями многих авторов (Таболин В.А. и соавт., 1997; Володин Н.Н. и соавт., 1999; Bot A., et al., 1997) показано, что фенотип иммунокомпетентных клеток крови новорожденного отличается от такового у взрослых выраженными супрессорными характеристиками, признаками незрелости лимфоцитов и сниженной активностью цитотоксических реакций, что обусловливает повышенную восприимчивость новорожденных детей к вирусным и бактериальным инфекциям в результате сниженной функции клеток-эффекторов и отсутствия адекватного регуляторного сигнала на антигенный стимул (Дегтярева М.В., 2000).
Иммунный гомеостаз плода во многом определяется состоянием здоровья беременной женщины (Сухих Г.Т. и соавт., 1997; Вабищевич Н.К., и соавт., 1998; Grazio Revello М., et al., 1-999). Наличие инфекционно-воспалительных заболеваний урогенитального тракта у матери во время беременности способствует длительной внутриутробной антигенной стимуляции иммунной системы плода, что приводит к нарушению формирования адекватного иммунного ответа новорожденного (Абаева З.Р., 2001) и является одной из причин манифестации ВУИ. Несмотря на то, что данные по изучению иммунитета у новорожденных достаточно многочисленны, они посвящены, в основном, исследованию иммунитета в норме и при различных патологических состояниях. Работы по уточнению влияния заболеваний матерей на состояние иммунитета новорожденных
немногочисленны и носят, в основном, фрагментарный характер. До сих пор остаются актуальными вопросы выделения конкретного дефекта иммунитета, определяющего переход инфицирования в инфекционный процесс, определения критериев различия носительства и инфекционного процесса у клинически здоровых новорожденных, уточнения роли инфекции в качестве этиологического фактора неонатальной патологии или маркера иммунодефицита.
Несмотря на внедрение в последние годы новых информативных методов - использование биологических микрочипов, исследование уровней иммуноцитокинов, белков острой фазы воспаления, прокальцитонина, определение экспрессии Toll-рецепторов (Дегтярева М.В., 2000; Макаров О.В., и соавт., 2006; Мызникова А.И. и соавт., 2006; Ганковская Л.В. и соавт., 2006; Солдатова И.Г. и соавт., 2006; Чурсина Е.С., 2008; Beghetti М., et all., 2003), ВУИ трудно диагностируется в раннем неонатальном периоде, что приводит к позднему началу терапии и серьезно осложняет прогноз. Поэтому требуют дальнейшей разработки критерии ее ранней диагностики с использованием специальных иммунологических методов, позволяющих уточнить взаимоотношения инфекции и систем защиты новорожденного, оптимизировать тактику ведения новорожденных, в том числе использование иммунокоррекции в раннем неонатальном периоде с учетом роли иммунной системы в формировании неонатальной патологии и механизмов влияния иммунокорригирующих препаратов на становление иммунитета новорожденного. Все вышеизложенное явилось обоснованием для проведения данного исследования. Цель исследования:
Совершенствование тактики ведения новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией (УТИ), на основе выявления вариантов реагирования иммунной системы в раннем неонатальном периоде и разработки дифференцированной иммунокоррекции с использованием рекомбинантного интерферона.
Задачи исследования:
1. Уточнить значение особенностей течения УГИ, беременности и родов у матерей в формировании патологических состояний в раннем неонатальном периоде у их новорожденных.
2. Исследовать особенности микробной контаминации у новорожденных в
зависимости от состояния их здоровья для установления этиологической значимости возбудителей УГИ матери в развитии патологии раннего неонатального периода.
3. Установить особенности иммунного реагирования у новорожденных,
родившихся у матерей с УГИ, по сравнению со здоровыми новорожденными неинфицированных матерей.
4. Выявить клинико-иммунологические варианты патологии в раннем
неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ,
на основании комплексного исследования показателей Т- и В-
клеточного иммунитета, фагоцитоза, функционирования системы
интерферона и продукции цитокинов для обоснования
дифференцированной тактики ведения новорожденных с
использованием рациональных схем иммунокорригирующей терапии
препаратом виферон.
Оценить влияние препарата виферон, применяемого в комплексной терапии УГИ у беременных, на становление иммунитета их новорожденных.
Провести клинико-иммунологическую оценку эффективности виферона в комплексе профилактики и лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных в раннем неонатальном периоде.
7. Разработать критерии прогноза реализации и тяжести ВУИ на
основании выявления факторов анте- и интранатального риска,
характерных клинико-иммунологических симптомов патологии раннего
неонатального периода.
Научная новизна.
Впервые на основании комплексного изучения иммунитета установлены особенности иммунного реагирования у новорожденных, родившихся у матерей с урогенитальной инфекцией, проявляющиеся активацией врожденного и адаптивного иммунитета с выбросом незрелых и дефицитом зрелых иммунокомпетентных клеток и недостаточностью их эффекторных функций, снижением ТЫ иммунного ответа, противовоспалительной направленностью иммунологических реакций, степень выраженности которых зависит от клинических проявлений и тяжести заболевания и определяет клинико-иммунологический вариант патологии.
Впервые научно обоснованы критерии прогноза реализации и тяжести ВУИ в раннем неонатальном периоде у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, с использованием количественных и функциональных показателей врожденного и адаптивного иммунитета, позволяющие оптимизировать технологии ведения новорожденных.
Впервые доказаны прогностическое значение и клинико-иммунологическая эффективность антенатальной иммунокоррекции препаратом виферон в комплексе терапии УГИ у матерей во время беременности в виде уменьшения антигенной нагрузки и повышения стимулированной продукции провоспалительных иммуноцитокинов, способствующая снижению частоты патологии у новорожденных.
Впервые научно обоснован дифференцированный подход к проведению иммунокорригирующей терапии препаратом виферон у новорожденных, родившихся у инфицированных матерей, и доказана его клинико-иммунологическая эффективность в зависимости от клинических проявлений заболевания, дозы препарата и длительности применения.
Практическая значимость. Предложены новые дополнительные критерии прогноза реализации и ранней диагностики ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ.
Обоснована необходимость проведения антенатальной иммунокоррекции у беременных с инфекционно-воспалительными заболеваниями урогенитального тракта в комплексе профилактики ВУИ у их новорожденных.
В зависимости от клинико-иммунологического варианта патологии
предложены дифференцированные схемы иммунокоррекции
рекомбинантным интерфероном в раннем неонатальном периоде, которые позволяют улучшить качество лечения и состояние здоровья новорожденных, на что указывают сокращение длительности заболевания и уменьшение продолжительности антибактериальной терапии в среднем на 1/3, уменьшение в 2-3 раза необходимости переливания препаратов крови и проведения ИВЛ, а также снижение более чем в 2,5 раза частоты постнатальных инфекций.
Основные положения, выносимые на защиту.
УГИ у матерей во время беременности определяют высокую частоту патологии у новорожденных, в том числе манифестных форм ВУИ.
В развитии клинически явных форм ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, статистически значимым является наличие острой или обострения хронической инфекции у матери в 3 триместре беременности, отсутствие этиотропной или иммунокорригирующей терапии во время беременности, длительность безводного промежутка более 10,5 часов, развитие хориоамнионита.
2. УГИ матери приводит к микробной контаминации новорожденного с
высокой частотой сочетанного выделения микроорганизмов, которая
вызывает антигенную стимуляцию его иммунной системы, приводя к
активации врожденного и адаптивного иммунитета с выбросом незрелых и
дефицитом зрелых иммунокомпетентных клеток и недостаточностью их
эффекторных функций, дисбалансу иммунорегуляции и
противовоспалительной направленности иммунологических реакций.
Особенности иммунитета тесно связаны с патологией новорожденного, что позволило выделить клинико-иммунологические варианты патологических состояний в раннем неонатальном периоде, на основании которых установлены новые критерии прогноза реализации и ранней диагностики ВУИ, обоснованы дифференцированные подходы к проведению направленной иммунокоррекции рекомбинантным интерфероном (вифероном).
Использование в комплексе терапии урогенитальных инфекций во время беременности рекомбинантного интерферона (виферона) способствует антенатальной иммунокоррекциии у плода и приводит к снижению в 1,5-2 раза частоты патологических состояний у новорожденных в раннем неонатальном периоде.
5. Применение виферона в комплексной терапии и профилактике
инфекционно-воспалительных заболеваний у новорожденных способствует
увеличению числа зрелых иммунокомпетентных клеток, нормализации
эффекторных механизмов ТЫ иммунного ответа, усилению продукции
провоспалительных иммуноцитокинов с восстановлением их баланса с
противовоспалительными, что приводит к сокращению длительности
инфекционно-воспалительного заболевания и продолжительности
антибактериальной терапии, уменьшению необходимости проведения ИВЛ
и переливания препаратов крови, к снижению частоты постнатальных
инфекций.
Внедрение результатов исследования в практическое здравоохранение.
Способы диагностики, прогнозирования и иммунотерапии ВУИ у новорожденных, родившихся у матерей с УГИ, внедрены в практику отделения неонатологии ГУЗ Московский областной НИИ акушерства и гинекологии, отделений новорожденных родильных стационаров Московской области в г.г. Коломна, Раменское, отделения патологии новорожденных детской больницы г. Подольска Московской области.
Результаты исследования и основные практические рекомендации используются при обучении клинических ординаторов и практических врачей на ФУВ МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского.
Результаты работы включены: в медицинскую технологию, 2006; в методические рекомендации, 1997, 2000; в методические указания, 1998; в пособие для врачей «Иммунокоррекция в педиатрии» М., 2001; в справочник «Клинико-иммунологические эффекты иммунобиологических препаратов» М., 2004.
Апробация диссертации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI, VII, IX, X, XIII Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 1999; 2000; 2002; 2003; 2006); на I Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2002); на III Конгрессе специалистов перинатальной медицины (Москва, 2006); на II съезде иммунологов России (Сочи, 1999); на Всероссийском съезде врачей-инфекционистов (Москва, 2005); на X съезде педиатров России (Москва, 2008); на II Всероссийском съезде по детской аллергологии и иммунологии (Москва 2008); на научно-практических конференциях «Актуальные вопросы перинатологии» (Екатеринбург, 1996); «Актуальные вопросы инфекций в акушерстве и гинекологии» (Санкт-Петербург, 1998); «Молекулярные основы иммунорегуляции, иммунодиагностики и иммунотерапии» (Санкт-Петербург, 2002); «Критические состояния в акушерстве и неонатологии» (Балашиха, 2007); на I научно-практическом форуме детских врачей (Орел 2008).
Апробация диссертации состоялась на Ученом совете МОНИИАГ (27 мая 2008 года).
Структура и объем диссертации.
Диссертация написана на русском языке, изложена на 295 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания объема кинических наблюдений и методов исследования, пяти глав результатов собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 464 источника, из них 272 отечественных и 192 зарубежных. Работа иллюстрирована 72 таблицами и 34 рисунками.
