Введение к работе
Актуальность проблемы. Детские церебральные параличи (ДЦП) являются серьезной медицинской и социальной проблемой, составляя 24% в структуре органических заболеваний нервной системы у ' детей. По данным ряда авторов, в Европе и США от 0.06 до 0.7% детского населения страдают церебральными параличами (К. А. Семенова и Н. М. Махмудова, 1979; Л.О.-Бадалян и др., І988; В. Hagberg et al.,- 1S89; Р.Н. Lipkin, 1991; и другие), несмотря на комплекс социальных и медицинских мер по профилактике этой тяжелой инвалидизирувдей . патологии. Это обусловливает поиск эффективных методов лечения, оснозанных на знании патогенетических механизмов развития заболевания, проявляющегося двигательными, речевыми, сенсорными и психическими расстройствами. В результате многочисленных исследований о ДЦП сложилось представление как о дизонтогенетическом заболевании нервной системи с комплексом структурно-морфологических, функциональных, биохимических, гормональных и иммунных нарушений. Биохимические данные свидетельствуют о выраненных нарушениях в различных трансшгггерных системах и регуляции всех видов обмена веществ у больных с церебральными параличами (К. А. Семенова и Е.Д. Жуковская, 1978; П.В. Мельничук и др., 1979; Р.Н. Гера-май. 1981; Л.М. Бабина, 1986; С. К. Евтушенко и др.,- 1989; А. А. Соловьева. 1992; В.А. Клименко. 1993; и другие), а изменение общего метаболизма катехоламинов (КА) по дефицнтарному типу продемонстрированы большинством, исследователей. В клинической практике лечения ДЦП в течение почти двух десятилетий используется L-D0PA, предшественник КА (П. В. Мельничук и др., 1975: К:А. Семенова к Н.М. Махмудова, 1979; Р.Н. Гершман.-. 1981: Е.С. Бондаренко и ю/И-^Малышев, 1985; A. Grauel. 1986; и другие), в основном при гиперкинетических формах и экстрапирамидных проявлениях. Дозы препаратов 1-ДОФА, рекомендуемые разными авто-
- г -
рами, определены эмпирически и колеблются в широких пределах.
Однако, медааторные механизмы двигательных дисфункций при. ДЦП остаются мало изученными, что особенно актуально в отношении катехоламинергических HefipoMejmaTopoBv - дофамина (ДА) и норадреналина (НА), являющихся "медиаторами движения". Нейрохимические аспекты характерных проявлений ДЦП - патологических тонических рефлексов (ПТР) и синергических тонических реакций (СТР), до сих пор не исследованы. Нет также работ, посвященных взаимосвязи трансмиттерных нарушений с биомеханическими и ин-нервационными компонентами обеспечения статико-локомоторной функций, не освещена медиаторная сторона патогенеза патологических двигательных, стереотипов и деформаций конечностей у больных ДЦП.- Учитывая проблемы методологической корректности соотнесения общего и церебрального метаболизма КА (В.П. Бархатова и Э.Г. -Ларский. 1979; T.N. Chase. 1970; U.K. Rime, 1972; Т. Halbrugge et al.. 1988; и другие), состояние ДА-ергических систем мозга более адекватно определять, например, по содержанию пролактина в плазме крови (обратно пропорциональная зависимость) (К. Fuxe et al.. 1969; R. McLeod et J. Lehmeyer, 1974; J. Merrlt et al.. 1983; G. Bellomo et al:. 1991; и другие), а НА-ергическую нейромедиацию оценивать по ' активности, дофамин-бета-гидроксилазы (ДБГ) плазмы крови, высоко .коррелирующей с активностью мозгового фермента (Т. Nagatsu et al., 1977; P. Lerner et al.". 1980; A. Perenyl et M.".Arato, 1992). < Широко известна взаимосвязь КА с адренокортикотрошшм гормоном (АКТГ) и кортизолоы - гормонами гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы, регулирующей адаптивно-трофические реакции организма, но гормональный статус у больных ДЦП с явлениями
катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности (КАНН) не изучался. Клинический симптомокомплекс КАНН у больных ЛЦП не очерчен, что приводит к диагностическим ошибкам, недоучету современных терапевтических фармакологических возможностей, а в ряде случаев к усугублению тяжести состояния больных при не-которых видах лечебных мероприятий, особенно ортопедо-хирурги-ческих. Не исследована необходимая продолжительность фармакологической коррекции КАНН и ее эффективность у больных ДЦП.
Изучение клинических, патофизиологических и нейрохимических соотношений в формировании патологии движения и других проявлений у больных ДЦП позволит проводить патогенетическую коррекцию нарушений с адекватным использованием препаратов ме-диаторного действия, что в настоящее время чрезвычайно актуально.
Цель работа: изучить ро;ш"катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности в патогенезе детских церебральных параличей и обосновать ее фармакологическую коррёкцив.
Задачи исследования.
1. Изучить клинические особенности и течение болезни у больных с различными формами детского церебрального паралича с проявлениями катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности.
2. Обосновать показания к применению Наком, разработать его дозировку, схемы лечения и оценить эффективность терапии малыми, (физиологическими) дозами L-DOPA-содержащего препарата селективного центрального действия у ;большх детским цереб-
ральным параличом.
-
Исследовать нейрофизиологическими, методами динамику показателей тонусно-рефлекторнойсферы и статико-локомоторных функций под влиянием Наком у наблюдаемых больных.
-
Изучить содержание пролактина и активность дофамин-бе-та-гидроксилазы плазыы крови для оценки состояния дофаминерги-ческих систем мозга и норадренергической нейромедиации у больных детским церебральным параличом и их изменение под влиянием Наком..
-
Определить содержание адренокортикотропногр гормона, .кортизола, соматотропного гормона, диоксифенилаланина и кате-холаминов в плазме крови у больных с проявлениями-катехоламин-ергической н'ейромедиаторной недостаточности для оценки состояния гипоталамо-гипофнзарно-надпочечниковой системы и динамику этих показателей на фоне лечения Наком.
-
Изучить механизм терапевтического действия, малых доз Наком у больных детским церебральным параличом и обосновать дифференцированный подход к выбору лечебных мероприятий с учетом возраста, клинических проявлений и стадии заболевания.
Научная новизна. Впервые среди больных различными формами ' ДЦП выделены пациенты с признаками катехоламинергической ней-ромедиаторной недостаточности. К ним относятся выраженная ги-по-олиго-брадикинезия, тонический тип моторных дискинезий при длительно неугасающих врожденных тонических рефлексах, течение -болезни с ухудаением двигательных возможностей с 3-6-летнего' возраста с формированием множественных контрактур и деформаций суставов, явления гипоталамической дисфункции, повышенная ис-
тощаемость и снижение психической активности. Клиническим осо
бенностям сопутствуют высокое содержание пролактина и низкая
активность дофамин-бета-гидроксилазы плазмы крови, а изменение
функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы прояв
ляется высоким содержанием адренокортакотрошого гормона, кор-
тизола и низкой концентрацией соматотропного гормона при близ
ком к нормальному содержании диоксифенилаланина и катехолами-
нов в крови. . : ...
Установлена роль катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности в патогенетических механизмах двигательной патологии у больных ДЦП: при инструментальном исследовании патологических тонических рефлексов и синергических тонических реакций обнаружены различия обеспечения КА-ергической трансмиссией автоматических постуральных движений, обусловленные уровнем их регуляции, а такне независимость максимальной амплитуда произвольной ЭМГ-активности и скорости проведения импульса по эфферентам от состояния .КА неаромедиаши.
Показано, что ограничение проприоцептивной кинестетической афферентации играет важную роль в развитии катехоламинергической нейромедиаторной недостаточности при ДЦП, обусловливая нарушение функционирования ферментов синтеза катехоламинов и задержку становления их свойств к возрастным нормативным срокам, что способствует усугублении нейрохимических расстройств, а- при их декомпенсации проявляется двигательными, вегетативными и нейродинамическими нарушениями.
Выявлена зтиопатогенетическая неоднородность катехоламин-ергической нейромедиаторной недостаточности, показано, что 4,4 всех больных ДЦП имеют первичный дефект синтеза медиато-
ров. а большинство пациентов нуждается во временной стимуляции КА-ергических систем мозга.
Впервые определены показания к терапии препаратами 1-ДОФА больных ЛЦП на основании совокуішости клинических проявлений, функциональных и биохимических показателей. Рассмотрен механизм саногєнеза малых (физиологических) доз Наком и показан патогенетический системный характер его действия, проявляющийся улучшением клинического состояния больных, уменьшением выраженности моторных дискинезий и приближением к норме биохимических показателей, что подтверждено 7-летним катамнестическим наблюдением.
Доказана эффективность малых доз Наком у больных с пора
жениями спинного мозга и травмами конечностей, осложненными
нарушением репаративвдх процессов. . ._
Практическая ценность работы. Разработаны диагностические
критерии катехоламинергической нейромедиаторной недостаточнос
ти у больных детским церебральным параличом. '
Разработаны новые методы нейрофизиологического обследова
ния больных с целью определения мышечного тонуса с оценкой
рефлекторных влияний в свободном движении, характеристик ахил
лова рефлекса и клонуса стопы, изучения синергических тоничес
ких реакций. . ' . . ; -
Определены показания. к терапии Наком у больных ДЦП и варианты лечения. Обоснован расчет дозы препарата, обеспечивающей физиологическую возрастную' концентрацию промедиаторного вещества в структурах мозга, ' определена его доза для длительной заместительной, терапии катехоламинергической нейромедиа-
торной недостаточности у больных ЛЦП с 8-летнего возраста. Доказана целесообразность использования малых (физиологических) доз (30-60 мг/сутки) до закрепления новых двигательных навыков с постепенным удлинением интервалов между приемом препарата вплоть до полной его отмены.
Для больных ЛЦП с явлениями катехоламинергической нейро-медиаторной недостаточности предложено сочетание фармакологического- и ортопедо-хирургического лечения деформаций и' патологических двигательных : стереотипов, определены ограничения к хирургической коррекции деформаций стоп, широко проводимой при
дцп.
Предложена оценка эффективности лечения по состоянию опорно-двигательной функции.
Внедрение результатов исследования. Разработанные рекомендации по диагностике и коррекции КАНН у больных ДЦП внедрены в отделе восстановительного лечения детей с церебральными параличами и в психоневрологическом отделении НЖ педиатрии РАМН; в отделениях консервативного и ортопедо-хирургического лечения, в поликлиническом отделении и отделении спинальной травмы 18 детской клинической психоневрологической больницы г. Москвы; в санатории "Калуга-Бор" для больных ДЦП; в отделении реабилитации психоневрологических больных и больных с поражениями опорно-двигательного аппарата Республиканской детской клинической больницы (г. Москва); в отделении гинекологии детского и юношеского возраста НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН; в травматологических отделениях 15 и 36 городских клинических больниц г. Москвы.
Разработанные рекомендации по диагностике и коррекции трансниттерных расстройств у детей и взрослых включены в учебные курсы для студентов дефектологического факультета Московского государственного открытого педагогического университета, для врачей-курсантов кафедры травматологии Российской медицинской академик последипломного образования.
По материалам диссертации получены шесть авторских свидетельств, из них два Патента Российской Федерации.
Основные положения диссертации обсуждены на совместной конференции 18 детской клинической психоневрологической больницы и отдела восстановительного лечения детей с церебральными параличами ВНИЦ ОЗМнР (1989); на заседании Общества детских хирургов-ортопедов г.' Москвы (1989); Всесоюзной научно-практической конференции "Лечение нейромоторных нарушений у детей" (Хабаровск, 1990); на.заеедании лаборатории .процессов управления движением института проблем передачи информации АН СССР (1990); на заседании"отдела восстановительного лечения детей с церебральными параличами ВНИЦ ОЗМиР (1990, 1992); на Всесоюзном семинаре "Диагностика и медико-социальная реабилитация перинатальных поражений' ЦНС и дётскогр церебрального паралича" (Москва, 1991); на совместном заседании психоневрологической клиники и'отдела восстановительного лечения детей с церебральными параличами НИИ педиатрии РАМН (1993, 1995); на учебном семинаре по лечению детских церебральных параличей (Калуга. 1995).
Рекомендации по диагностике и лечению катехоламинергичес-кой нейромедиаторной недостаточности у больных ДЦП могут быть внедрены в психоневрологических диспансерах, санаториях, pea-
билитационных центрах и поликлиниках.
Структура диссертации: Работа изложена на 232 страницах машинописи, иллюстрирована 20 таблицами. 46 рисунками и состоит из введения. 7 глав.' выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (цитировано 284 работы, 103 на русском языке и 181 зарубежных авторов).
