Введение к работе
Актуальность проблемы. Болезни органов дыхания среди детей раннего возраста представляют собой серьезную проблему.
До настоящего времени в структуре младенческой смертности одно из первых мест занимает острая пневмония [Fernando Chavarria J., 1994; Hudelson P., 1995; Ozumba U.C., 1995]. Она нередко является причиной критических состояний у детей. Показатели летальности при этой патологии у детей до 1 года в развитых странах составляют от 1% до 6,9% [Зелинская Д.И., 1992; Таточенко В.К., 1994; Lim N.L., 1995]. При этом до 50 - 65% летальных исходов при пневмониях у детей раннего возраста приходится на долю внутрибольничных пневмоний [Шилко В.И., 1988; Венцел Р.П., 1990; Таточенко В.К., 1994; Jensen С, 1993; Guartite А., 1995]. Крайней тяжестью течения отличаются пневмонии грамотрицательной и смешанной этиологии [Манеров Ф.К., 1990; Коршунов С.Ф., 1991; Покровский В.И., 1993; Иванова В.В., 1994; Левин А.Б., 1994; Grelaud G., 1993; Stein F., 1994; Billeter M., 1995; Shann F., 1995]. Как правило, эта флора является резистентной к большинству применяемых антибиотиков, поскольку продуцирует бета-лактамазы, способные разрушать бета-лактамное кольцо в структуре антибиотиков пенициллиновой и цефалоспориновой групп [Shibl A.M., 1992; Barriere S.L., 1992; Pichichero M.E., 1995; Fish D.N., 1995]. В этих случаях аминогликозиды являются препаратами выбора, так как они устойчивы к действию бета-лактамаз [Bonetti А., 1986; Kikuchi N.. 1992; Dagan R., 1992; Foster Malcolm Т., 1993; Andresen J.,1994].
В комплексной терапии острых пневмоний большое значение имеет рациональное применение антибиотиков, что подразумевает не только правильный выбор препарата в соответствии с известной или предполагаемой этиологией воспалительного процесса, но и индивидуализацию режима введения антибиотика [Соловьев В.Н., Фнрсов А.А., 1980; Холодов Л.Е., Яковлев В.П., 198.5; Гусель В.А., Маркова И.В., 1989; Страчунский Л.С, Козлов С.Н., 1994; Папкова Г.Ф.. 1995; Белоусов Ю.Б. и соавт., 1993, 1996]. Выбор дозировок аминогликозидов. характеризующихся весьма узким терапевти-
ческим индексом, по-прежнему предсіавляет собой серьезную проблему вследствие резко выраженной индивидуальной вариабельности фармакокинетики этих препаратов, которая у детей выражена сильнее, чем у взрослых [Butler D.R., 1994; Perez R., 1995; Davey P.G., 1995; Schaad U.B., 1996]. Выявление причин индивидуальной вариабельности фармакокинетики аминогликозидов у детей может явиться основой для прогнозирования концентрации препаратов, а, следовательно, соответствующей коррекции стандартных режимов дозирования [Rodman J., 1992; Moller D., 1992; Levy G.. 1994]. В связи с этим изучение факторов, оказывающих влияние на фармако-кинетику сизомицина и амикацина при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста, предпринятое в настоящей работе, является актуальным.
Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования состояла в обосновании режимов использования аминогликозидов при тяжелых и критических формах острой пневмонии у детей раннего возраста на основе клинических и фармакокинетических данных.
Для достижения указанной цели предполагалось решить следующие задачи:
исследовать влияние тяжести состояния детей раннего возраста, больных острой пневмонией, на фармакокинетику антибиотиков-аминогликозидов (сизомицина и амикацина);
выявить причины индивидуальной вариабельности фармакокинетики этих антибиотиков у детей раннего возраста при тяжелых формах острой пневмонии;
определить клинико-функциональные показатели, объективно характеризующие тяжесть состояния детей раннего возраста, больных острой пневмонией;
выявить взаимосвязи между фармакокинетическими параметрами и клинико-функциональными показателями, характеризующими состояние больных, при тяжелой и крайне тяжелой пневмонии у детей раннего возраста;
установить возможности прогнозирования индивидуальных значений фармакокинетических параметров на основе комплексной оценки "факторов больного";
оценить клиническую эффективность сизомицина и амикацина при тяжелых формах острой пневмонии у детей раннего возраста.
Работа выполнена в отделе пульмонологии (руководитель - заслуженный деятель науки РФ, профессор СЮ.Каганов) Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии (директор - заслуженный деятель науки РФ, академик РАМН, профессор Ю.Е.Вельтищев) Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Фармакокинетические исследования проведены в сотрудничестве с сектором фармакокинетики научно-исследовательского института антибиотиков (ныне Государственный научный центр по антибиотикам) (директор - академик РАМН, профессор СМ. Навашин) и лабораторией фармакокинетики (руководитель - профессор А.А.Фирсов) Научно-технического центра "Лекбиотех" (директор - профессор Р.Г.Василов).
Научная новизна. Выявлены особенности фармакокинетики аминогликозидов у детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии. Установлено, что фармакокинетика сизомицина и амикацина у детей раннего возраста, больных острой пневмонией, меняется в зависимости от тяжести патологического процесса. У больных с крайне тяжелыми формами пневмонии концентрация аминогликозидов в сыворотке крови при общепринятых дозах препаратов была наиболее высокой и иногда достигала потенциально токсических значений.
Установлена выраженная индивидуальная вариабельность фармакокинетики сизомицина и амикацина у больных раннего возраста с тяжелыми и крайне тяжелыми формами острой пневмонии, свидетельствующая о необходимости индивидуализации режимов дозирования. Вариабельность параметров фармакокинетики обусловлена состоянием гемодинамики, гомеостаза, функции почек ("факторами больного")-
Множественный корреляционный анализ выявил количественные взаимосвязи фармакокинетических параметров с такими "факторами больного", как масса тела, возраст, количество лейкоцитов и крови, скорость оседания эритроцитов, содержание в сыворотке крови креатинина, мочевины, показатели гематокрита, центрального венозного давления.
парциальное давление кислорода и углекислого газа в капиллярной крови. Комплексная оценка "факторов больного" позволяет прогнозировать индивидуальные значения фармако-кинетических параметров, что может служить основой индивидуализации режимов дозирования антибиотиков.
Установлена высокая эффективность сизомицина и амикацина при лечении детей раннего возраста с тяжелыми формами острой пневмонии, в том числе имеющими катастрофическое течение.
Научно-практическая значимость. Выявлены клинико-функциональные показатели, позволяющие объективно оценивать тяжесть состояния детей раннего возраста, больных острой пневмонией.
У детей раннего возраста, находящихся в критическом состоянии, доза аминогликозидов должна быть ниже стандартной.
Прогнозирование индивидуальных значений фармакоки-нетических параметров, прежде всего общего клиренса, по "факторам больного" может быть основой индивидуализации режимов дозирования без определения концентрации препарата в крови больных на начальном этапе антибиотикотерапии (до получения данных фармакокинетического мониторинга).
Практические рекомендации, изложенные в диссертации, используются в детской инфекционной больнице №12 г. Москвы, освещаются на семинарах и конференциях для врачей.
Основные сведения об апробации работы. Результаты работы доложены и обсуждены на совещании педиатров (Ярославль, 1988), на XV Международном симпозиуме пульмонологов (Киев, 1989), 1-м Всесоюзном конгрессе по болезням органов дыхания (Киев, 1990), заседании пульмонологической секции Московского общества детских врачей (1991;. 1993), на 4-м Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1994).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.
ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ
