Введение к работе
Актуальность темы
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных проблем современной детской кардиологии. Это обусловлено неуклонным увеличением числа детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца, сопровождающимися хронической сердечной недостаточностью. [Бокерия Л.А., 2007; Школьникова М.А., 2008; Минайчева Л.И., 2008; Mesle F., 2002, 2004;]. Несмотря на успехи в диагностике и лечении поиск новых маркеров прогнозирования и течения ХСН остается актуальным. В настоящее время участие программированной клеточной гибели к патогенезу хронической сердечной недостаточности активно исследуется. Апоптоз кардиомиоцитов установлен при заболеваниях сердца, сопровождающихся ремоделированием левого желудочка [Foo R.S 2005, Diwan А.2007; Remme W.J., 2009]. Морфологические признаки апоптоза обнаружены в миокарде в условиях гипоксии, окислительного стресса и постинфарктных изменений [Терещенко С.Н., 2003; Капелько В.И., 2005; Москалева Е.Ю., 2006; Lavie C.J., 2002; Donohuel А., 2007; Aharinejad S., 2008].
Выявлено, что внешний путь индукции апоптоза начинается со взаимодействия белков клеточной поверхности, относящихся к семейству Fas-рецепторов (Fas-R) со специальными лигандами (Fas-L) [Adamopoulos S., 2002; Parissis Т., 2002]. Поэтому в системе Fas-R/Fas-L крайне важным представляется исследование уровней экспрессии маркеров на клеточной мембране, а также определение способности клеток синтезировать и накапливать их в цитоплазме, что может запускать процесс программированной клеточной гибели [Залесский В.Н., 2003; Fallavollita I., 2001].
Образование в процессе апоптоза митохондриальной поры, выделение цитохрома-С и активация апоптоз-индуцируемого фактора APF-1, способствующие перестройке цитоплазматической мембраны и связыванию с клеточной поверхностью аішексина-V, являются важными внутриклеточными событиями программированной гибели клетки [Орлова Щ.В., 2006; Assomull G., 2006; Andrews R., 2008]. Сигнальные пути инициации апоптоза и некроза часто оказываются общими. При этом
важную роль в переключении процессов апоптоза - некроза играют активные метаболиты кислорода и азота. Механизмы апоптоза, последовательность биохимических изменений и их регуляция при сердечной недостаточности до настоящего времени изучены еще не достаточно, а данные литературы весьма противоречивы [Браниште Т.А., 2004; Шляхто Е.В., 2005; Москалева Е.Ю., 2006; Duchen М. 2004; Das А., 2005].
Выявление маркеров апоптоза (sFas-R, sFas-L, цитохром-С, аннексии-V) и его регуляторов - супероксиддисмутазы (СОД) и оксида азота (NO) в процессе формирования хронической сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца является актуальным. При прогрессировании ХСН важное значение принадлежит определенным молекулярным компонентам, регулирующим апоптоз кардиомиоцитов. Однако, механизмы непосредственной активации апотоза у детей с сердечной недостаточностью еще недостаточно исследованы, что определило цель нашей работы.
Цель исследования: установить закономерности изменений содержания маркеров апоптоза и его регуляторов при хронической сердечной недостаточности у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца для оптимизации их диагностики и лечения.
Задачи исследования:
1. Оценить диагностическую и прогностическую значимость концентрации маркеров апоптоза (sFas-R, sFas-L, цитохрома-С, аннексина-V) в сыворотке крови у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца.
Установить изменения содержания супероксиддисмутазы и оксида азота в сыворотке крови детей в зависимости от стадии недостаточности кровообращения.
Определить динамику содержания маркеров и регуляторов апоптоза на фоне проводимой комплексной терапии хронической сердечной недостаточности у детей.
Научная новизна
Впервые в детской кардиологии на основании системного подхода установлены закономерности изменений апоптоза у детей с хронической сердечной недостаточностью при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца. Доказано, что хроническая сердечная недостаточность у детей сопровождается активацией всех звеньев программированной клеточной гибели, при этом выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения.
Впервые у детей с хронической сердечной недостаточностью при дилатационной и рестриктивной кардиомиопатиях, а также при врожденных пороках сердца установлены значимые изменения маркеров апоптоза, которые проявлялись существенным увеличением содержания аннексина-V, цитохрома-С, sFas-R и sFas-L и были непосредственно связаны с ремоделированием миокарда.
Выявлены взаимосвязи между параметрами структурного и функционального состояния сердца и содержанием маркеров апоптоза при недостаточности кровообращения (аннексии-V, цитохром-С, sFas-R, sFas-L, СОД и NO), что указывает на их участие в процессах ремоделирования миокарда у детей.
Впервые установлено, что улучшение клинического состояния детей с начальными и умеренными проявлениями недостаточности кровообращения при кардиомиопатиях и врожденных пороках сердца на фоне комплексной терапии сопровождается уменьшением изменений маркеров и регуляторов апоптоза, что имеет позитивное прогностическое значение.
Практическая значимость
Определение маркеров апоптоза (аннексина-V, цитохрома-С, sFas-R, sFas-L) в сыворотке крови детей с хронической сердечной недостаточностью способствует объективной оценке тяжести нарушений кровообращения.
Нарастание концентраций аннексина-V, цитохрома-С в сыворотке крови и изменение в системе sFas-R/sFas-L при хронической сердечной недостаточности при динамическом наблюдении, является прогностически
6 неблагоприятным фактором, свидетельствующим о прогрессировании заболевания.
Обоснована необходимость применения ингибиторов ангиотензии-превращающего фермента и Р-адреноблокаторов с целью нейрогенной регуляции сердца, коррекции нарушений энергетического обеспечения клетки и процессов апоптоза у детей с кардиомиопатиями и врожденными пороками сердца, осложненными хронической сердечной недостаточностью.
Внедрение результатов работы в практику
Основные положения диссертации доложены на научно-практических конференциях, симпозиумах, XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007г), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008г), XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008г), XVI Съезде педиатров России (Москва, 2009г), IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009). Определение содержания маркеров и регуляторов апоптоза в сыворотке крови детей с хронической сердечной недостаточностью внедрено в практику НЦЗД РАМН и рекомендуется для использования в специализированных кардиологических отделениях клинических и научно-исследовательских учреждений.
Апробация работы
Материалы диссертации обсуждены на XI конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». (Москва, 5-8 февраля 2007г), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». (Москва, 19-22 февраля 2008г), XIV Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 9-12 ноября 2008г), XVI Съезде педиатров России (Москва, 16-19 февраля 2009г), IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 3-6 июля 2009).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 14 работ.
