Введение к работе
Актуальность темы
Врожденная гиперплазия надпочечников - группа наследуемых -аутосомно-рецессивных нарушений стероидогенеза, наиболее частой причиной которых является дефицит фермента 21-гидроксилазы, обусловленный мутацией гена CYP21А2.
Врожденная гиперплазия надпочечников относится к наиболее распространенным наследственным заболеваниям (Pang S.Y., 2003, New МЛ., 1989-2006). В 90% случаев она обусловлена дефицитом фермента 21-гидроксилазы (M.New et al., 1989, Y.Morel et al., 1991). Частота врожденной гиперплазии надпочечников - как классической, так и неклассической ее форм - в значительной мере обусловлена этнической принадлежностью. Наибольшая распространенность этой патологии зарегистрирована в популяциях иберийцев, выходцев с Кавказа и у евреев-ашкенази (Speiser P.W., 2003, New МЛ., 2006). Распространенность классической формы дефицита 21-гидроксилазы (сольтеряющая и вирили-зирующая совместно), по данным неонатального скрининга, в Китае составляет 1:28000 (Hsien-HsiungLee, 2000), в США-1:15000 (Guy Van Vliet, 2004, New МЛ, 2006). В Москве ее распространенность составляет 1:100000 (Кураєва Т.А., 2005), в Тюмени -1:10000 (Суплотова Л.А., 2006).
Распространенность неклассической формы врожденной дисфункции коры надпочечников, составляющая в среднем по всей популяции 1:100, в популяции евреев ашкенази составляет 1:27 (Zerah М, 1990, New МЛ., 2006), у испанцев — 1:40 (Speiser, P. W., 1985), у итальянцев - 1:333 (Speiser, P. W., 1985), у жителей Нью-Йорка - 1:100 (Pang S.Y., 1985, New МЛ., 2006). Гетерозигота по дефициту 21-гидроксилазы встречаются с частотой 1:60 в популяции не евреев-ашкенази и с частотой до 1:3 в популяции евреев-ашкенази (Speiser et al, 1985;Balsamoetal., 1996;Cartigny-Maciejewski, 1999).
В то время как классическую форму патологии у гомозигот, как правило, распознают достаточно рано, у гетерозигот достаточно часто диагноз ставят позже, поскольку гормональные нарушения слабо выражены, а недиф-ференцируемые гениталии если и встречаются, то в форме гипоспадии.
Неклассическая форма врожденной гиперплазии надпочечников в большинстве случаев в детстве остается нераспознанной. Как правило, неклассическая форма дефицита 21-гидроксилазы в период детства и в пубертатный период ошибочно идентифицируется как идиопатическое преждевременное половое созревание, кисты яичников, опухоли яичек, опухолевые образования коры надпочечников, яичниковая гиперандрогения. Достаточно характерное для детей с этим видом патологии опережение сверстников в физическом и половом развитии редко является причиной
жалоб, а последующий более низкий конечный рост, обусловленный ранним эпифизарным окостенением, приходится на возраст, чаще входящий в компетенцию терапевтов, а не педиатров.
Распространенность врожденной дисфункции коры надпочечников в детской популяции Республики Саха (Якутия) до настоящего времени не изучена. Вместе с тем, некоторые известные географические, антропологические и этногенети-ческие предпосылки свидетельствуют, предположительно, о высокой вероятности выявления дефицита 21-гидроксилазы в популяции детей, проживающих в регионах Крайнего Севера, в частности, на территории Ямало-Ненецкого автономного округа и на территории Республики Саха (Якутия). К факторам, способствующим распространению этого вида патологии, относятся, в первую очередь, географические условия, способствующие изоляции населения. В Ямало-Ненецком автономном округе 523,4 тысячи человек проживают на территории 750,3 тысяч квадратных километров (плотность населения составляет 0,70 человек на 1 кв. км), 16% популяции живут в 102 маленьких поселках. Отсутствие дорог, большие расстояния между населенными пунктами, большое количество этнических групп, проживающих часто компактно в «национальных» поселках или в семейных чумах в тундре, некоторые черты образа жизни, отмена считавшихся традиционными до 20-х годов прошлого века ограничений на вступление в близкородственный брак способствуют широкому распространению наследственной патологии в популяции.
В Республике Саха (Якутия), по данным статистической отчетности, в настоящее время на территории 3105.6 кв. км проживает 949 тысяч человек (0,31 человека на 1 кв. км.), 36% населения проживает в 551 поселке с численностью 200-1000 человек, расстояние между населенными пунктами составляет от 30 до 650 км.
Следствием этого является высокий уровень близкородственных браков. В Республике Саха (Якутия) уровень гомолокалъных браков (супруги проживали до брака в одном районе) составляет, в среднем, 50%, эндолокальных (супруги проживали до брака в соседних районах) -15%. В некоторых поселках уровень гомолокалъных браков доходит до 100% (Максимова Н.Р., 2002; Сухомясова А.Л., 2008). Возможное широкое распространение этого вида патологии подтверждает высокая частота обнаружения в популяции коренных малочисленных народностей Крайнего Севера прочих- значительно менее распространенных в популяции европейцев — наследственных заболеваний, а также высокая частота низкорослости в популяции взрослых. Известно, что врожденная гиперплазия надпочечников встречается весьма часто (1:280) в популяции юпик-эскимосов (Speiser Р et al., 1992), проживающих на Аляске, составлявшей до известных географических изменений, сопровождавшихся возникновением Берингова пролива, единую территорию - Берингию (Wang S. et al, 2007).
Цель настоящего исследования
Определить распространенность генетических маркеров дефицита 21-гидроксилазы надпочечников у детей коренных малочисленных народностей Крайнего Севера и предложить организационную схему активного выявления детей с классической и неклассической формами врожденной гиперплазии надпочечников, проживающих в Республике Саха (Якутия).
Задачи исследования
Оценить распространенность мутаций, лежащих в основе классической и неклассической форм патологии в субпопуляциях разных этнических групп, и сопоставить ее с численностью этих групп.
Оценить наличие связи выявленных мутаций с местом проживания.
Выявить фенотипические признаки неклассической формы патологии у детей Республики Саха (Якутия).
Построить прогностическую модель накопления мутации, лежащей в основе неклассической формы патологии в популяции.
Разработать схему поэтапной диагностики и диспансерного обслуживания детей с неклассической формой патологии.
Научная новизна
Впервые оценена распространенность мутаций, лежащих в основе врожденной гиперплазии надпочечников в этнических группах, проживающих на территориях Республики Саха (Якутия) и Ямало-Ненецкого автономного округа.
Впервые разработаны подходы к построению прогностической модели скорости накопления в популяции мутации, лежащей в основе неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников.
Впервые разработана организационная схема активного выявления детей с неклассической формой патологии и гетерозигот в условиях Республики Саха (Якутия).
Практическая значимость работы
Материалы исследования являются основой для планирования мероприятий по снижению количества близкородственных браков во включенных в исследование регионах и в отдельных поселках.
Полученные результаты использованы:
при разработке аналитической модели накопления в популяции мутации, лежащей в основе неклассичесмэй формы врожденной гиперплазии надпочечников,
при построении организационной схемы активного выявления детей с неклассической формой врожденной гиперплазии надпочечников в Республике Саха (Якутия).
Основные положения, выносимые на защиту
Распространенность мутации V281L, лежащей в основе неклассической формы врожденной гиперплазии надпочечников, обусловленной дефицитом 21-гидроксилазы, у гетерозигот колеблется в пределах 1,9:100 до 5,1:100 для разных этнических групп.
Между распространенностью мутации и численностью этнической группы есть корреляционная связь.
Дети-гетерозиготы, принадлежащие к этническим группам коренных малочисленных народностей Крайнего Севера, не имеют маркерных фенотипических признаков наличия мутации, лежащей в основе врожденной гиперплазии надпочечников.
Для выявления неклассической формы патологии может быть рекомендована 3-этапная схема, включающая в себя учет этнической группы, места проживания, АКТГ-тест, генетическое исследование.
Апробация работы и реализация результатов
Материалы исследования были представлены:
на конференции сотрудников лаборатории педиатрической генетики и эндокринологии Mount Sinai School of Medicine (Нью-Йорк, 2006),
на конференции сотрудников лаборатории педиатрической генетики и эндокринологии Mount Sinai School of Medicine (Нью-Йорк, 2007),
на конференции посвященной памяти И.М. Воронцова (Санкт-Петербург, 2007),
на республиканской научно-практической конференции «Современные методы диагностики и лечения в поликлинической педиатрии» (Якутск, 2007г),
на заседании общества педиатров, эндокринологов Республики Саха (Якутия) (Якутск, 2008),
на межрегиональной научно-практической конференции «Здоровье детей Севера» (Якутск, 2008).
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 5 - в изданиях, рекомендованных ВАК.
Результаты исследования внедрены в работу Якутского научного центра СО РАМН, Медицинского института Якутского государственного университета, в работу ФЦ «Научно-исследовательский институт Арктики и Антарктики», а также в учебный процесс ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная педиатрическая медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Объем и структура работы
