Введение к работе
Актуальность темы.
Достижения в области неонатологии в последние годы обусловили снижение младенческой смертности в нашей стране (Шарапова О В, 2002) Однако в структуре неонатальной смертности остается высоким удельный вес бактериальной инфекции, несмотря на внедрение высокоэффективных технологий для диагностики и выхаживания недоношенных новорожденных детей (Самсыгина ГА, 2000, Володин НН, 2003, Шабалов Н П, 2004, Chicsa С , 2000)
Среди тяжелых бактериальных инфекций у недоношенных новорожденных детей наиболее часто наблюдается пневмония В последние годы отмечается увеличение частоты бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом, находящихся на искусственной вентиляции легких, которая во многом определяет показатели больничной заболеваемости и летальности (Кешишян Е С, 1996, Мархулия X М , 2005, Stoll В J, 2002) Однако даже при развитии тяжелых форм бактериальной пневмонии у недоношенных детей на фоне респираторного дистресс-синдрома клинические и лабораторные симптомы могут быть минимальны и неспецифичны, что ведет к запаздыванию своевременной диагностики и терапии (Шабалов НН, 2001, Beratz WE, 1998, Ng Р et al, 2002) С другой стороны, гипердиагностика бактериальной инфекция у таких детей является причиной необоснованного назначения антибактериальной терапии и полипрагмазии
Поэтому постоянно идет поиск «новых» маркеров или оптимального их сочетания, подтверждающих развитие бактериальной инфекции легких у недоношенных детей с респираторными расстройствами
В настоящее время большое внимание ученых и клиницистов обращено на изучение прокальцитонина как маркера бактериальной инфекции (Gendrel D , 1996, Chiesa С, 1998, Meisner М, 2000) Было обнаружено повышение его уровня в сыворотке и плазме крови при тяжелых бактериальных инфекциях у взрослых больных и детей старшего возраста, а также при наличии системного ответа организма на воспалительный процесс, что позволило диагностировать генерализацию бактериальной инфекции (Gramm Н et al, 1995, Gendrel D, 1996, Meisner M, 2000) Что касается изменения уровня прокальцитонина у новорожденных, то в литературе к настоящему времени работ немного и данные их неоднозначны Так, в некоторых исследованиях отмечено, что у доношенных новорожденных при тяжелой генерализованной инфекции и сепсисе его уровень повышается, тогда как другие авторы наблюдали его повышение и при других состояниях (Dandona P, 1994, Monneret G et al, 1997, Panero A et al, 1998, Chiesa С , 2003) Работ, посвященных изучению уровня, динамики и значения прокалыштонина у недоношенных новорожденных детей недостаточно и ясности в данном вопросе нет, что определяет необходимость дальнейших исследований (Monneret G et al, 1997, Lapillonne A et al, 1998, Turner D et al, 2006)
Среди маркеров воспаления, исследуемых в последнее время, обращается внимание на цитокины В некоторых исследованиях получены данные о высокой диагностической и прогностической значимости уровней интерлейкинов-6 и -8 при тяжелых бактериальных инфекциях и сепсисе у недоношенных детей (Солдатова И Г, 2003, Franz A et al, 1999, Ng Р et al, 2007) Однако в других исследованиях доказывается также влияние перенесенной гипоксии на повышение уровня данных показателей (Okazaki К et al, 2006) По мнению некоторых авторов, диагностическая значимость цитокинов невелика, учитывая короткий период их «жизни» {Buck С et al, 1994, Ng Р et al, 1997)
Среди малоизученных маркеров воспаления привлекает внимание исследование активности лейкоцитарной эластазы и системы ее ингибиторов В немногочисленных исследованиях указывается на возможную роль увеличения уровня лейкоцитарной эластазы и нарушения равновесия в системе протеазы/ингибиторы при развитии бактериального воспаления у недоношенных новорожденных детей, в частности пневмонии (Ваганова Л.Б, 1989, Кушнарева М В , 2000, Кравцова А Г , 2007, Stiskai J А, 1998) Имеющиеся данные заслуживают внимания и дальнейшей оценки
Учитывая неоднозначность результатов по диагностическому значению прокальцитонина и других маркеров воспаления у недоношенных детей, необходимо продолжение исследований Можно полагать, что поиск комплекса маркеров, состоящего из нескольких показателей для диагностики, оценки тяжести бактериальной инфекции у недоношенных новорожденных детей будет более значимым (Volante Е, 2004)
Цель исследования:
Определить клинико-диагностическое и прогностическое значение уровня прокальцитонина, белков острой фазы воспаления и интерлейкинов-6 и -8 в сыворотке крови для ранней диагностики, оценки тяжести и исходов бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей
Задачи исследования; 1 Исследовать динамику уровня прокальцитонина в сыворотке крови у «условно здоровых» недоношенных новорожденных детей в неонатальном периоде 2 Изучить динамику содержания прокальцитонина, а также активность лейкоцитарной эластазы и aj-протеиназного ингибитора, уровня интерлейкинов-6 и -8 в сыворотке крови у недоношенных новорожденных с не осложненным и осложненным пневмонией респираторным дистресс-синдромом
3 Определить взаимосвязь изменений уровня прокальцитонина, интерлейкинов-6 и -8, активности лейкоцитарной эластазы и cti-протеиназного ингибитора в сыворотке крови с тяжестью, периодом и исходом бактериальной пневмонии, развившейся на фоне респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных детей
4 Определить диагностическую чувствительность, специфичность, прогностическую значимость положительного и отрицательного результатов, а также диагностическую эффективность исследованных тестов и сопоставить их с традиционными клиническими лабораторными показателями у недоношенных новорожденных при бактериальной пневмонии, развившейся на фоне респираторного дистресс-синдрома
Научная новизна исследования:
Установлено, что уровень прокальцитонина в сыворотке крови у «условно здоровых» недоношенных детей не зависит от гестационного возраста и массы тела при рождении и составляет от 4 дня жизни до конца неонатальцого периода менее 0,5 нг/мл
Выявлено повышение активности лейкоцитарной эластазы и aj-протеиназного ингибитора при неизмененных показателях прокальцитонина, интерлейкинов-6 и-8 в сыворотке крови у недоношенных детей с не осложненным инфекцией респираторным дистресс-синдромом
Установлено, что при развитии бактериальной пневмонии на фоне респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных детей наряду с дальнейшим повышением активности лейкоцитарной эластазы и тенденцией к повышению активности аі-дротеиназного ингибитора, наблюдается достоверное увеличение уровня прокальцитонина в сыворотке крови
На основании сравнительной оценки диагностической чувствительности и специфичности исследованных тестов установлена наибольшая значимость, с высокими показателями чувствительности и специфичности, теста на прохальцитонин и активность лейкоцитарной эластазы для раннего выявления бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом
Выявлена прямая зависимость увеличения уровня прокальцитонина и интерлейкина-8 в сыворотке крови от тяжести заболевания, наличия синдрома системной воспалительной реакции, осложненного течения и неблагоприятного исхода бактериальной пневмонии, развивающейся на фоне респираторного дистресс-синдрома
Установлено, что Диагностическая эффективность предлагаемых тестов, теста на прокальцитонин и активность лейкоцитарной эластазы, в 1,5 раза превышает таковую традиционных лабораторных тестов периферической крови при бактериальной пневмонии у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом
Практическая значимость.
Определены значения прокальцитонин-теста у «условно здоровых» недоношенных новорожденных, а также у недоношенных новорожденных с нсосложпенным респираторным дистресс-синдромом, которые не превышают 0,5 нг/мл в течение неонататыюго периода
Установлено диагностическое значение (сочетание высокой чувствительности и специфичности) прок&тьцитоиин-теста при уровне 2 нг/мл и активности лейкоцитарной эластазы в сыворотке крови 200 Ед/мл мин для раннего выявления бактериальной пневмонии, развивающейся на фоне респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных детей
Установлено прогностическое значение прокалыштонин-теста 10 нг/мл, активности лейкоцитарной эластазы 250 Ед/мл мин и интерлейкина-8 70 нг/мл в отношении неблагоприятного течения и исхода бактериальной пневмонии
Выявлено, что использование предлагаемых тестов (прокальци гонин-теста и активности лейкоцитарной эластазы) позволяет повысить диагностическую эффективность бактериальной пневмонии, развившейся на фоне респираторного дистресс-синдрома, в 1,5 раза и более по сравнению с традиционными лабораторными параметрами (общим количеством лейкоцитов периферической крови, индексом ядерного сдвига, лейкоцитарным индексом интоксикации)
Апробация и внедрение результатов исследования
Работа выполнена в отделении физиологии и патологии новорожденных (руководитель, профессор Г М Дементьева) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор института - дми, профессор ЛД Царегородцев) на базе отделений реанимации и интенсивной терапии, отделений выхаживания недоношенных детей Городской клинической больницы № 13 Департамента Здравоохранения г Москвы (главный врач - заслуженный врач РФ, Л С Аронов, зам глав врача по детству -МИ Фролова)
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения реанимация и интенсивной терапии новорожденных и отделений выхаживания недоношенных детей Городской клинической больницы № 13 Департамента Здравоохранения г Москвы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), а также представлены в виде стендового доклада на 18°1 European Congress of Clinical Microbiology and Infections Diseases (18th ECCMID) (Барселона, 2008) Диссертация апробирована и рекомендована к защите на совместной конференции отделения физиологии и патологии новорожденных и научно-исследовательской лаборатории общей патологии, отделения коррекции развитая детей раннего возраста ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий»
Публикации по теме диссертации
По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 2 работы - в центральной печати
Объем и структура диссертации:
Диссертация изложена на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, представляющей характеристику обследованных новорожденных и методы исследования, 2 глав с изложением результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 236 работ, из них 59 отечественных и 177 зарубежных авторов Текст диссертации проиллюстрирован 81 таблицами и 7 рисунками
