Введение к работе
Актуальность проблемы.
В связи с выдвинутой ВОЗ и принятой в нашей стране программой ликвидации кори к 2010 году сегодня остро стоит вопрос максимального охвата населения прививками [Бектемиров ТА., 2000; Апешкин В.А с соавт., 2002; Зверев В.В. с соавт., 2004]. Особую группу составляют дети, имеющие в анамнезе злокачественные заболевания, число которых увеличивается. В России ежегодно выявляется до 2600-2900 новых случаев. Благодаря высокой эффективности противоопухолевой терапии 5-летняя ремиссия пациентов достигает 60-70% [Коллегия МЗ РФ, 2002]. Основное место в протоколах лечения онкологических заболеваний занимают химио- и лучевые методы, супрессивно влияющие на все звенья иммунитета, что предрасполагает к развитию инфекционных заболеваний и летальных исходов [Нисевич Л.Н. с соавт, 1990]. У 5,0% детей с лейкозами отмечались летальные исходы в период первой ремиссии, из них 29,4% были обусловлены коревой инфекцией [Gray М.М., 1987]. Это определяет необходимость проведения профилактических прививок детям со злокачественными заболеваниями по окончании их терапии.
Оценка безопасности и эффективности иммунизации пациентов с онкологическими заболеваниями неживыми вакцинами нашла свое отражение в ряде исследований [Карпочева СВ., 1998; Костинов М.П. с соавт., 2000; Желудкова О.Г. с соавт., 2004]. Проблема использования живых вакцин, в частности противокоревой, у детей с онкологическими заболеваниями, лейкозами не решена. Имеющиеся публикации единичны и разноречивы. Есть данные о клинической безопасности и эффективности ревакцинации против кори 8 детей в период полихимиотерапии [Torigoe S. et al, 1981; Zignol M. et al, 2004]. Другие авторы констатируют отсутствие выработки специфических антител практически у половины (6 из 14) вакцинированных против кори детей с острым лимфобластным лейкозом в анамнезе [Nilsson A et al, 2002].
Следует отметить, что показатели клеточного и гуморального звеньев
иммунитета, в том числе цитокинов, для оценки безопасности и эффективности
иммунизации против кори детей с онкологическими заболеваниями не
исследовали. Необходимость этого обусловлена возможностью
иммуносупрессивного действия аттенуированного вакцинного вируса кори [Покровский В.И., 1994; Ляшенко ВА, 1999; Зверев В.В. с соавт., 2004; Ward B.J.et al, 1993; Schonorl.I. etal., 2001].
Отсутствие обоснованного унифицированного подхода к иммунизации живыми вакцинами детей с онкологическими заболеваниями определило цели и задачи настоящего исследования.
Цель исследования: разработка тактики вакцинации против кори детей, прошедших курс терапии злокачественных заболеваний, на основании клинико-иммунологической оценки эффективности и безопасности вакцинального процесса.
Задачи исследования:
1.Изучить сохранность специфических противокоревых, противопаротитных, противодифтерийных антител у детей с острым лимфобластным лейкозом и солидными опухолями, прошедших курс химиотерапии и ранее привитых против указанных инфекций.
2. Выявить особенности исходного иммунного статуса в зависимости от
злокачественного заболевания, перенесенного ребенком (солидные опухоли,
острый лимфобластный лейкоз) и проведенной терапии.
3. Оценить клинико-иммунологическую безопасность и эффективность
противокоревой вакцинации у детей с онкологическими заболеваниями в
анамнезе.
4. Предложить тактику вакцинации против кори детей, прошедших курс
терапии злокачественных заболеваний.
Научная новизна исследования: В работе установлено, что дети со злокачественными заболеваниями в анамнезе утрачивают антитела против кори в 63,4% при ОЛЛ, в 50,0% - при СО, против паротита (в 60,0 и 25,0% соответственно), уровень противодифтерийных антител не отличается от популяции. Это определяет первоочередную важность их иммунизации против кори. Степень утраты антител связана с проведением рентгенотерапии в комплексе лечения. Через 1 год и более после окончания терапии дети с ОЛЛ и СО находятся в стойкой иммунологической ремиссии, которую отражает низкий уровень лимфоцитов CD25+ (4,27+1,3% и 4,43+1,24% при ОЛЛ и СО соответственно) и CD95+ (5,5+1,05% при ОЛЛ). Введение живой коревой вакцины детям с ОЛЛ и СО в периоде ремиссии клинически и иммунологически безопасно. Однако уровень сероконверсии при коревой ревакцинации у детей с СО и ОЛЛ составляет 50,0-66,7% к 45 дню после введения вакцины, что существенно отличается от группы здоровых. Отсутствие сероконверсии коррелириует со снижением функциональной активности лимфоцитов в группе СО, а в группе с ОЛЛ со снижением числа активированных лимфоцитов, продукции IL-6 in vivo и in vitro.
Научно-практическая значимость исследования: Показано, что детям, окончившим терапию по поводу ОЛЛ и СО, необходимо проводить ревакцинацию или вводить дополнительные дозы вакцины против кори в периоде ремиссии, т.к. они утрачивают иммунитет в 63,4-50,0% при наличии в анамнезе вакцинации и в 12,5-45,5% после ревакцинации. Коревая иммунизация может проводиться уже через 1 год после окончания терапии с предварительной оценкой титров антител. Иммунизация против кори у детей со злокачественными заболеваниями клинически безопасна, однако иммунологическая эффективность ревакцинации не достигает уровня здоровых детей даже на поздних сроках (более 2-х мес. после введения вакцины), что определяет необходимость контроля антителообразования.
При отборе детей с СО и ОЛЛ на иммунизацию в качестве дополнительного критерия иммунологической ремиссии может использоваться определение CD25+ и CD95+ субпопуляции лимфоцитов. Изучение динамики
субпопуляций лимфоцитов CD8+, CD25+ и уровня IL6 в поствакцинальном периоде позволяет прогнозировать иммунологическую эффективность проводимой иммунизации против кори.
Внедрение в практику: Результаты исследования внедрены в практику работы отделения вакцинопрофилактики НИИ детских инфекций г. Санкт-Петербурга, инфекционных больниц г. Анапы, Калининграда, используются в учебном процессе на постоянно действующем городском семинаре для врачей кабинетов иммунопрофилактики г. Санкт-Петербурга, на циклах кафедры инфекционных болезней у детей ФПК и ПП СПб ГПМА
Апробация работы и внедрение ее результатов:
Основные результаты работы доложены на Всероссийских научно-практических конференциях «Современные научные и практические проблемы инфекционной патологии у детей» (Санкт-Петербург, 2003), «Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004), «Актуальные вопросы инфекционных заболеваний у детей», СПб., (2004); на научно-практической конференции с международным участием, посвященной 80-летию НИИВиС им. С.Мечникова (Санкт-Петербург, 2003); Российском Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004); на заседании общества педиатров Санкт-Петербурга (2004).
По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 4 статьи в центральных журналах, разделы в 2 книгах, 1 пособие для врачей (2004), 1 методические указания МЗ РФ (2004), 7- в материалах конференций.
В ходе выполнения работы получена приоритетная справка № 2004122734 на изобретение «Способ вакцинации против кори детей с онкологическими заболеваниями в анамнезе» от 16 июля 2004 года.
Личный вклад автора:
Автор принимал непосредственное участие в процессе отбора на вакцинацию, иммунизации, наблюдении в катамнезе на протяжении 3 лет и обследовании 93 детей основной группы и группы сравнения. Проведен анализ первичной документации и амбулаторных карт пациентов. Результаты исследования заносились в компьютерную базу данных и анализировались с использованием прикладных программ Microsoft Excel 2000. Доля участия автора в накоплении, обобщении и анализе материала составляет более 90%.
Положения, выносимые на защиту:
-
Дети с ОЛЛ и СО по окончании курса терапии утрачивают специфические противокоревые антитела чаще, чем противопаротитные и сохраняют защитные титры противодифтерийных антител. Это определяет необходимость ревакцинации против кори.
-
Введение живой коревой вакцины детям со злокачественными заболеваниями через 1 год и более после окончания терапии клинически и иммунологически безопасно и достаточно эффективно. Определение количества CD25+ и CD95+ лимфоцитов может быть использовано в качестве дополнительного лабораторного иммунологического критерия стабильности ремиссии онкологического процесса
3. У детей со злокачественными заболеваниями в анамнезе динамика
антителообразования после коревой ревакцинации замедленна и не достигает
иммунологической эффективности здоровых детей. Через 45 дней после
прививки защитные титры антител имеют только 50,0% детей с ОЛЛ и 66,7%
с СО; через 1 год серонегативными остаются 25,0%, но среднегеометрическая
величина титров антител существенно не отличается от здоровых.
4. Недостаточная интенсивность специфического антителообразования у детей с
ОЛЛ и СО в анамнезе связана со снижением функциональной активности
лимфоцитов, числа клеток экспрессирующих рецептор CD25+ и HLA II,
снижением индуцированной и спонтанной продукции IL-6 в
поствакцинальном периоде.
Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 116 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, иллюстрированных 34 таблицами, 4 рисунками, обсуждения, выводов, указателя литературы, содержащего 52 отечественных и 77 зарубежных источников.
