Введение к работе
Актуальность проблемы. Грипп и гриппоподобные заболевания (ОРЗ) являются самой распространенной патологией населения. Даже в неэпидемические годы их учтенное число во много раз превышает заболеваемость всеми остальными инфекционными болезнями (Шаханина И.Л.,1996,1998).
Восприимчивость к гриппу людей, не встречавшихся с возбудителем равна 100 % и не зависит от возраста, как показывают, например, эпидемические вспышки болезни в длительно изолированных островных группах населения (Карпухин Г.И. и др., 1986, Рахманова А.Г. и др.,1995;Исаков В.А.,1996). В современных условиях при интенсивной циркуляции вирусов гриппа с многократным инфицированием людей в течение их жизнедеятельности, популяци-онный иммунитет населения определяет возрастную структуру заболеваемости: вероятность заболевания ребенка в 5 раз выше, чем взрослого (Иванников Ю. Г., 1993; Маринич И.Г., 1996,1998). Грипп все больше становится педиатрической проблемой, поэтому понятно стремление использовать все, что имеется для борьбы с гриппом, прежде всего, для зашиты и лечения детей. В стратегическом плане наиболее перспективным способом предупреждения гриппа, как и других инфекционных болезней является специфическая профилактика (Беляков В.Д.,1934,1995),а в лечении инфекционных больных приоритет принадлежит этиотропным препаратам ( Шувалова Е.П., 1988; Покровский В.И.,1995).
Несмотря на то, что этиотропные препараты предназначены для больных детей, а средства специфической профилактики - для здоровых, оба эти направления объединяет общая цель - борьба с возбудителем заболевания. Этиотропные лекарственные средства обеспечивают обеззараживание источника инфекции, эпидемиологическую безопасность больного, выполняют не только лечебную, но и профилактическую функцию. В свою очередь, иммунизация, смягчая патологические проявления инфекционного процесса, способствует успеху лечения. Этиотропные препараты, как правило, могут быть использованы для превентивного лечения, т.е. для экстренной профилактики заболеваний при высокой вероятности инфицирования в окружении больного в семье, детском коллективе, больничной палате (Шадрин А.С.,1986,1995). На рубеже 1970-80х годов, когда начались наши исследования, в Советском Союзе еще не было ни специфической профилактики, ни этиотропной химиотерапии гриппа у детей. Живая тканевая гриппозная вакцина Алексеевой А.К. (1969 г.) для пероральной иммунизации детей оказалась неэффективной, ее производство было прекращено (Приймяти Л.С. и др.,1986). Аллантоисные вакцины, как живые, так и инактивированные, применялись исключительно для иммунизации взрослого населения.
До начала 1980-х годов в нашей стране признавались и разрабатывались только живые вакцины (Смородинцев А.А. и др., 1984), а за рубежом - только инактивированные. Технологические различия отечественных препаратов от зарубежных затрудняли использование нами большого опыта разработок ИГВ в других странах. Наши исследования в разработке живых гриппозных вакцин для детей относятся к периоду, когда происходил переход от пассированных к реассортаїгшьім (рекомбииантным) вакцинным штаммам.
Следует отметить, что разработка и применение ЖГВ относится к приоритетам отечественной науки зарубежного опыта применения ЖГВ практически не существует. Однако, научные исследования в этой области ведутся в ряде
лабораторий мира с использованием холодоадаптированных доноров аттенуа-ции и принципа реассортации генов (Maassab H.F.et al., 1986; Couch А.В. et al.,1986,1995; Beiche R.B. et al.,1997).
Цель работы. Оценить безвредность и эффективность специфической профилактики и этиотропного лечения гриппа у детей препаратами, применяемыми для взрослых. Разработать и предложить схемы и методы введения испытуемых препаратов.
Основные задачи исследования:
1. Представить клинику гриппа у детей на современном этапе.
-
Оценить безвредность испытываемых препаратов путем клинического наблюдения за детьми с необходимыми лабораторными и инструментальными исследованиями в динамике.
-
Оценить терапевтическую эффективность этиотропных препаратов (ремантадина, арбидола, реаферона, иммуноглобулинов).
-
Определить иммунологическую и профилактическую эффективность гриппозных вакцин и усовершенствовать способы оценки перспективности их применения.
-
Выработать рекомендации по оптимальным дозировкам, методам введения, схемам применения препаратов для лечения и профилактики гриппа у детей.
При апробации любого препарата устанавливалась строгая последовательность. Сначала препарат был использован для подростков (15-18 лет), затем для детей 11-14 лет, 7-10 лет и 3-6 лет. Лишь некоторые этиотропные препараты, безвредность которых хорошо известна, назначались детям в возрасте до 3-х лет (арбидол, реаферон, иммуноглобулины).
Основные положения, выносимые на защиту. Патогенетически обосновано назначение детям больным гриппом и другими ОРВИ в первые дни болезни химиопрепаратов этиотропного действия (ремантадина или арбидола), а при тяжелых и осложненных формах заболевания - иммунобиологических (сывороточных и секреторных иммуноглобулинов, реаферона). Применение препаратов не вызывало побочных явлений со стороны внутренних органов, не оказывало аллергизирующего действия на организм ребенка и ингибирующего на показатели клеточного и гуморального иммунитета.
Клинико-иммунологическими исследованиями доказана выраженная терапевтическая эффективность донорского противогриппозного иммуноглобулина обогащенного антителами к стафилотоксину. Комплексная терапия, включающая иммуноглобулин двойного действия (донорский обогащенный антителами к стафилотоксину) в сочетании с читанном и реафероном, обладала выраженной активностью при тяжелых и осложненных формах гриппа у детей.
Установлено, что ремантадин и другие апробированные противовирусные препараты были эффективны практически в равной мере не только при гриппе типа А, но и В, а также при ОРВИ не гриппозной этиологии, вследствие наличия микстинфекцин. Выявлены закономерности формирования пассивного и активного иммунитета к гриппу у детей на основе клинико-иммунологической
оценки результатов использования противовирусных средств, иммуномодуля-торов и различных типов противогриппозной вакцины.
На основании многокомпонентного изучения гриппозных моно-, ди- и тривакцин (инактивированных целыювирионных, расщепленных и субъединичных), а также разных вариантов живых обоснована безопасность и эффективность широкомасштабной специфической профилактики гриппа у детей. Вак-цинопрофилактика должна базироваться на применении разных вариантов живых и инактивированных гриппозных вакцин, преимущественно наиболее безопасным интраназальным способом, как для практически здоровых детей, так и относящихся к «группе высокого риска» (дети с различного рода хронической патологией сердечно-сосудистой и бронхо-легочной систем, заболеваниями печени, почек, обмена веществ и др.). Для защиты от гриппа практически здоровых детей могут быть использованы живые гриппозные вакцины специализированные для детей 3-14 лет и единая живая гриппозная вакцина для детей 7-14 лет и взрослых. Дети «группы высокого риска» могут быть иммунизированы цельновирионной инактивированной вакциной при интрана-зальном способе введения.
Разработана и реализована новая щадящая система объективной оценки безвредности и эффективности вакцинных штаммов и вакцин, исключающая взятие и исследование крови у наблюдаемых детей.
Научная новизна. Впервые выявлены закономерности формирования противогриппозного иммунитета у детей и разработаны подходы к вакцинопро-филактике, обосновано значение превентивной химио- и иммунопрофилактики гриппа у детей по результатам комплекса клинико-иммунологических исследований. Установлены факты, характеризующие клиническую эффективность арбидола, ремантадина, реаферона и иммуноглобулинов при гриппе Л и В у детей с предшествующим и сопутствующим синдромом острой респира-торно-вирусной микст-инфекции. Охарактеризованы особенности клинического течения современного гриппа у детей с учетом этиологии, возраста, преморбидного фона детей и экологии.
Показана выраженная терапевтическая эффективность сывороточного иммуноглобулина двойного направленного действия (донорского противогриппозного, обогащенного антителами к альфастафнлотоксину), секреторного ИГА (чигаина) и реаферона при лечении детей с тяжелыми и осложненными формами гриппа и других заболеваний. Изучено формирование противогриппозных антител у детей на фоне лечения этиотропными препаратами и их влияние на показатели клеточного и гуморального иммунитета.
Впервые проведено сравнительное изучение отечественных ИГВ цельно-вирионного, расщепленного и субъединичного типов по показателям безвредности, реактогенности, переносимости, антигенной активности, иммунологической и эпидемиологической эффективности, на основе чего определены условия их применения для детей. Установлена безвредность, хорошая клиническая переносимость, высокая иммунологическая и эпидемиологическая эффективность как «детского варианта» ЖГВ, так и единого препарата для взрослых и детей с 7 лет и старше.
Впервые обоснованы преимущества интраназального способа иммунизации детей отечественными инактивированными гриппозными вакцинами, как более безопасного и безболезненного, по сравнению с традиционными парентеральными инъекциями.
і i.WH
Практическая значимость работы. Многолетние клинико-лабораторные наблюдения за детьми, больными гриппом и другими ОРВИ позволили представить клинические особенности заболевания на современном этапе в зависимости от этиологии, возраста и экологических факторов. Установленные закономерности позволяют проводить целенаправленный поиск лечебных и профилактических препаратов для детей.
Доказана безвредность испытываемых этиотропных препаратов (ремантадина, арбидола, иммуноглобулинов, реаферона и ряда вакцин) путем клинического наблюдения за детьми с использованием необходимых лабораторных и инструментальных исследований в динамике и оценена их терапевтическая и профилактическая эффективность. Даны конкретные рекомендации по ис-пользванию химиопрепаратов не только при гриппе типа А, но и В, при мик-стинфекциях и ОРВИ негриппозной этиологии, а также иммуноглобулинов и реаферона- при тяжелых и осложненных формах заболевания.
В практике здравоохранения впервые стали проводиться широкомасштабные прививки детей против гриппа современными отечественными живыми (с 3-х лет) и инактивированными (с 7 лет) вакцинами, которые обеспечивают существенное снижение вероятности заболевания у привитых.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическое здравоохранение путем издания следующих инструктивно-методических документов, подготовленных на основании материалов и при непосредственном участии соискателя:
-
Приказы Минздрава СССР №517 от 8.05.84г.; № 810 от 18.06.87г.; № 327 от 7.08.90г. и Минздрава РФ №101/46 от 19.04.95 и №25 от 27.01.98 - всего 7 документов.
-
Указания Минздрава СССР №00-14/28-1 от 24.07.89 г. и Минздрава РСФСР № 24-04-14/479 от 31.07.89г. - всего 2 документа.
-
Директивные письма Минздрава СССР от12.08.88г., Минздрава РФ -09.1991 г., 03.1992г., 07.1993 г.-всего 4 документа.
-
Инструкции по применени вакцин, химио- и биопрепаратов от 12.09.84г. наЗ препарата; от 18.01.85г. и 19.04.85г.; от 3.09.91г. нот 11.02.93г. - всего 7 документов.
-
Изменения к ТУ на вакцины и другие документы - всего 5 документов.
-
Методические рекомендации по использованию лечебных и профилактических препаратов - 5.
Итого - 30 директивных документов.
Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на:
-
Международных конгрессах и симпозиумах - Париж, 1982 г., Сингапур, 1988г,Куршсвиль 1992г., С-Петербург 1992,1997,1998 г.г. - всего 6 докладов;
-
Всесоюзных и республиканских научных конференциях, симпозиумах, съездах, конгрессах -Таллин, 1983 и 1987 гг., Ростов 1985г., С-Петербург 1983-1998 г.г. (11 докладов), Москва 1990-1997 г.г. (6 докладов), другие города (5 докладов) - всего 25 докладов;
-
Заседаниях научных обществ, научно-практических конференциях -
С- Петербург., Ростов, Алма-Ата, Нижний Новгород, Вологда и др., (1983-1998 г.г.) - всего 23 доклада;
4. Заседаниях проблемной комиссии РАМН "Грипп, гриппоподобные заболевания, их профилактика и лечение» (6 докладов) и проблемной комиссии СПб МАПО по инфекционным заболеваниям (2 доклада в 1998 г.).
Всего - 62 доклада.
По теме диссертации издано 5 методических рекомендации, получено 5
авторских свидетельств и 4 патента на изобрение, опубликована коллективная
монография и 70 печатных работ.
Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа изложена наЯЗЭ страницах машинописи, из них основного текста, содержит 4? таблиц, снабжена указателем литературы ззо источника, из них 16І отечественных и /ДОнностранпых.
